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AMINOGLUCÓSIDOS
Paula A. Alonso
[email protected]
Introducción
Son antibióticos que inhiben la síntesis
proteica a nivel ribosomal de los
microorganismos
Relativamente tóxicos en comparación con otras
drogas pero siguen siendo útiles en el
tratamiento de bacterias Gram (-) aerobias.
Son drogas bactericidas
Químicamente se los clasifica como
aminociclitoles tienen 2 o mas amino azúcares
unidos por enlaces glucosídicos al grupo
aminociclitol o hexosa)
Un poco de historia
Waskman
1943: aísla una cepa de actinomicetos, el
Streptomyces griseus. Esta elaboraba una
sustancia antibiótica que en 1944 se le da el
nombre de Estreptomicina
1949 aislaron la cepa Streptomyces fradiae
quien producía Neomicina
1957 aislaron la cepa Streptomyces
Kanamycetus de donde sale la Kanamicina
1963 aparecen la Gentamicina y la
Netilmicina
1970 aparecieron la Tobramicina y Amikacina
Farmacodinamia
Son bactericidas rápidos pero
dependiente de concentración. A mayor
concentración mayor rapidez de
destrucción del microorganismo
Actúan fundamentalmente sobre bacterias
Gram (-) por lo tanto deben atravesar la
membrana externa y la membrana
citoplasmática para llegar a su sitio de
acción
Mecanismo de acción
1) Pasaje de la membrana externa:
Difunden a través de porinas de membrana
2) Pasaje de la membrana celular:
mecanismo dependiente de energía que es
obtenida de la cadena de electrones de la
membrana. Se la llama FASE 1 y es
concentrativa (en contra de gradiente)
3) Efectos sobre la función ribosomal:
se unen a la subunidad 30 s específicamente
en el sitio de unión al ARNt en el ribosoma.
Provocan así una alteración en la interacción
codón-anticodón y el resultado es una lectura
errónea del código genético.
Además la unión al ribosoma aumenta la
entrada del AMG a la célula. Se denomina
feedback positivo por proteínas anómalas
Las proteínas aberrantes se insertan en la
membrana bacteriana, alteran la permeabilidad
y aumentan la entrada del atb. Se denomina
FASE 2
Otros efectos
Alteración de la función de la membrana
por altas concentraciones del ATB. A dosis
mayores que las terapéuticas
El transporte concentrativo y el feedback
positivo colaboran al aumento de la
concentración
En bacterias resistentes, la mala lectura
del código genético produce una supresión
fenotípica desfavorable para la bacteria.
Esto explica la Hórmesis y Dependencia
Repasamos el mecanismo de acción
Difusión a través de la
membrana externa por
canales llamados porinas
(-) formación
del complejo
de iniciación
Transporte dependiente de
energía en la membrana
interna: FASE 1
DEPENDIENTE DE ENERGIA
Unión a la fracción ribosomal 30s
Inhiben la
síntesis de
proteínas
Efecto
bactericida
Hórmesis y
dependencia
Inserción en la memb.
Citop. Aumentando la
entrada del AMG. FASE 2
Lectura errónea
del código
genético
Proteínas
anormales
Mecanismos de resistencia
Inactivación del fármaco por enzimas
sintetizadas por el microorganismo
(Adenilación, fosforilación y acetilación)
Disminución del ingreso del antibiótico al
interior de la célula (se ve en las bacterias
anaerobias que no aportan la energía de la
cadena de electrones)
Disminución de la afinidad del sitio blanco
Efecto bactericida
¡¡¡Concentración dependiente!!!!
Una vez superada la CIM, a mayor
concentración del ATB mayor será su efecto
bactericida.
Interacciones que aumentan el efecto
bactericida:
BETA LACTÁMICOS: se utilizan para el
tratamiento de enterococos y pseudomonas
NUNCA mezclar en la misma solución
TETRACICLINAS: se potencian contra brucelas
Interacciones que lo disminuyen: BETA
LACTAMICOS + AMG EN MISMA SOLUCIÓN SE
INACTIVAN
Efecto post antibiótico
Es la actividad bactericida residual que
persiste después que disminuye la
concentración sérica por debajo de la
CIM.
Es muy marcado para bacterias Gram (-)
susceptible llegando a superar las 8 hs en
algunas.
Es uno de los fundamentos del
implemento de la monodosis diaria de
AMG
Niveles de
Gentamicina
Bacterias
viables
Tiempo en horas
Bacterias Bacterias
viables
viables
Gentamicina (control) (Gentamicina)
CIM
Espectro
Son drogas de PEQUEÑO ESPECTRO
Actúan sobre bacterias Gram (-)
aerobias
Moderada actividad frente a Gram +
potenciándose con beta lactamicos
sobre todo en entero cocos, estreptococos
y algunas cepas de S. aureus
Farmacocinética
A: IM o IV (excepto Paromomicina y Neomicina,
para uso local en tracto digestivo)
D: distribución extracelular, solo alcanzan
[ ] altas en corteza renal y endo-perilinfa del
oído interno, no pasan BHE, pasan placenta,
baja o nula unión a proteínas (excepto
Estreptomicina 20-45%)
M: vida media de 1.5-3 horas (aumenta
marcadamente en IR) secreción hepática activa
E: FG, sin metabolizar
Efectos adversos
Nefrotoxicidad:
luego de que el AMG sea filtrado, en el tcp es
endocitado y depositado en los lisosomas.
Cuanto mayor es la concentración que se
endocita, tanto mayor es la toxicidad.
Al dañar las células del tcp, se ocasiona una
menor eliminación del fármaco y esto a su vez
aumenta la potencialidad ototoxica.
Lo que provoca es una NTA que en un principio
puede ser reversible.
Neomicina es la mas fuertemente nefrotóxica
Estreptomicina no se concentra en corteza
renal y es así la menos nefrotóxica
Ototoxicidad: Afectan tanto la función auditiva
como la vestibular.
A mayor concentración plasmática mayor
concentración en la endolinfa (donde su vida
media es 6 veces mayor).
El daño que se ocasiona es la perdida de las
células ciliadas internas del oído interno.
El grado del daño de las neuronas sensitivas
destruidas guarda relación con el tiempo de
exposición
EFECTOS VESTIBULARES
Estreptomicina
Gentamicina
Amikacina
Kanamicina
Neomicina
EFECTOS COCLEARES
Tobramicina
Netilmicina
Bloqueo neuromuscular se desarrolla de
forma aguda y da una apnea pudiendo llegar a
la parálisis respiratoria. Generalmente este
efecto se ve en pacientes con miastenia gravis.
Disfunción del nervio óptico (Estreptomicina)
Síndrome de malabsorción
Embriotoxicidad
Otros efectos adversos:
Alergias: efectos dermatológicos como púrpura,
rash, urticaria, dermatitis exfoliativa.
Hematológicos: eosinofilia, anemia hemolítica,
defectos en la coagulación
Interacciones adversas
Ototoxicidad: Vancomicina, Cisplatino y
Diuréticos de asa
Nefrotoxicidad: Vancomicina, Cisplatino,
Anfotericina B, Diuréticos de asa,
Cefalosporinas.
Bloqueo neuromuscular: con
bloqueantes periféricos, succinilcolina,
Clindamicina.
Administración y dosificación
Vía oral: Neomicina, Paromomicina y
Framicetina
Vía intramuscular profunda
intermitente: Estreptomicina,
Gentamicina, Kanamicina, Amikacina, y
otros (Tobramicina, Netilmicina,
Sisomicina, Dibekamicina, Icepamicina)
Via intravenosa: todas las anteriores en
pacientes con riesgo aumentado de
hemorragia o DBT.
Efecto post
antibiótico
MONODOSIS
DIARIA
Saturación de
endocitosis del
túbulo proximal
Menor
concentración
intracelular en
tcp
Menor
nefrotoxicidad
Menor
acumulación
en endolinfa
Efecto
bactericida
concentración
dependiente
Menos tiempo
de pasaje a
endolinfa y
mas para
salida
Menor
ototoxicidad
Aplicaciones terapéuticas
Endocarditis bacteriana
TBC
Infecciones urinarias
Neumonía INTRAHOSPITALARIA
Peritonitis
Infecciones en general por Gram (-)
Sepsis
Apendicitis