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EL SISTEMA INMUNE EN LAS
HEMOPATÍAS MALIGNAS
Inhibidores de checkpoint en tumores sólidos.
Manejo clínico. Nuevos métodos de evaluación de la respuesta
Dr. Luis de la Cruz Merino
Hospital Universitario Virgen de la Macarena, Sevilla
TORDESILLAS 14 DE JUNIO DE 2016
INMUNOEDICIÓN NUEVO “HALLMARK” (2010)
Infiltración tumoral por linfocitos (variable)
Hallmarks of Cancer:
The Next Generation
Cáncer en inmucomprometidos
(especialmente linfomas no Hodgkin y
Hodgkin)
Modelos murinos:
- deficiencias en inmuno
Innata/adquirida favorece progresión
-tumores en ratones inmunodeficientes
no viables en inmunocompetentes
-Proliferación clones débilmente
inmunogénicos (“immunoediting”)
Infiltración NK y LTCD8 mejora
pronóstico ovario y colon
Tumores generan mecanismos de evasión:
MDSC, TAMs, Tregs, TGFβ…..
Inmunoedición, “emerging hallmark”
Hanahan D, Weinberg RA. 2010. Cell , Volume 144, Issue 5, Pages 646-674
EL CICLO DE LA RESPUESTA INMUNE ANTITUMORAL
Chen & Mellman. Immunity. Jul 2013
CITOKINAS, MOLÉCULAS MODULADORAS… DIANAS
Chen & Mellman. Immunity. Jul 2013
ESTRATEGIAS PARA ACTIVACIÓN INMUNITARIA
Chen & Mellman. Immunity. Jul 2013
Inmunoterapias
Abordaje
inmunoterapeutico
Mecanismo de acción
Ejemplo
Vacunas tumorales
Aumento o inducción de
respuesta inmune frente al
tumor
Vacunas de lisados
tumorales o de células
dendríticas
Anticuerpos monoclonales
frente a crecimiento tumoral
Exacerbación e la respuesta
inmunológica que afecta la
supervivencia o proliferación
Monoclonales que lisan
célula por fijación
complemento
Infusión de linfocitos T
citotóxicos (CTLs)
Células autólogas
antitumorales
Infusión de células
expandidas ex-vivo
Modulación de mecanismos
inmunes reguladores
Monoclonales que
aumentan o regulan
respuesta inmune
Monoclonales que
aumentan o regulan
inmunidad
Citoquinas
Acción directa de citoquina
sobre tumor
Interferones e
interleuquinas
Armstrong AC et al. BMJ 2001; 323(7324): 1289-1293; 2Maloney DG et al. Blood 1997; 90(6): 2188-2195; 3Finn OJ.
N EnglJ Med 2008; 358(25): 2704-2715; 4Kim-Schulze S et al. Surg Oncol Clin N Am 2007; 16(4): 793-818
1
Inmunoterapias
Abordaje
inmunoterapeutico
Mecanismo de acción
Ejemplo
Vacunas tumorales
Aumento o inducción de
respuesta inmune frente al
tumor
Vacunas de lisados
tumorales o de células
dendríticas
Anticuerpos monoclonales
frente a crecimiento tumoral
Exacerbación e la respuesta
inmunológica que afecta la
supervivencia o proliferación
Monoclonales que lisan
célula por fijación
complemento
Infusión de linfocitos T
citotóxicos (CTLs)
Células autólogas
antitumorales
Infusión de células
expandidas ex-vivo
Modulación de mecanismos
inmunes reguladores
Monoclonales que
aumentan o regulan
respuesta inmune
Monoclonales que
aumentan o regulan
inmunidad
Citoquinas
Acción directa de citoquina
sobre tumor
Interferones e
interleuquinas
Armstrong AC et al. BMJ 2001; 323(7324): 1289-1293; 2Maloney DG et al. Blood 1997; 90(6): 2188-2195; 3Finn OJ.
N EnglJ Med 2008; 358(25): 2704-2715; 4Kim-Schulze S et al. Surg Oncol Clin N Am 2007; 16(4): 793-818
1
SINAPSIS INMUNE
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MODULADORES DE LA RESPUESTA INMUNE
Melero CCR 2013
9
SUPERVIVENCIA GLOBAL TRAS 5 AÑOS DE SEGUIMIENTO
Melanoma: Checkmate 066
Long SMR 2014
Robert NEJM 2014
Nivolumab Improved Survival vs Dacarbazine in Patients with
Untreated Advanced Melanoma: Survival Yearly Update
(Checkmate 066)
???
Atkinson SMR 2015
Motzer N Engl J Med. 2015 Sep 25
87% ORR
100% CBR
AACR ABRIL 2016
Nivolumab Versus Investigator’s Choice (IC) for
Recurrent or Metastatic (R/M) Head and Neck
Squamous Cell Carcinoma (SCCHN):
CheckMate-141
Maura L. Gillison,1 George Blumenschein, Jr,2 Jerome Fayette,3 Joel Guigay,4 A. Dimitrios Colevas,5 Lisa Licitra,6
Kevin Harrington,7 Stefan Kasper,8 Everett E. Vokes,9 Caroline Even,10
Francis Worden,11 Nabil F. Saba,12 Lara Carmen Iglesias Docampo,13 Robert Haddad,14
Tamara Rordorf,15 Naomi Kiyota,16 Makoto Tahara,17 Manish Monga,18 Mark Lynch,18
William J. Geese,18 Justin Kopit,18 James W. Shaw,18 Robert L. Ferris19
1The Ohio State University, Columbus, OH, USA; 2MD Anderson Cancer Center, Houston, TX, USA; 3Centre Leon Berard, Lyon, France; 4Centre Antoine
Lacassagne, Nice, France; 5Stanford Cancer Institute, Stanford, CA, USA; 6IRCCS Istituto Nazionale Tumori, Milan, Italy; 7Institute of Cancer Research, London,
UK; 8University Hospital Essen, Essen, Germany; 9University of Chicago, Chicago, IL, USA; 10Institut Gustave Roussy, Villejuif Cedex, France; 11University of
Michigan, Ann Arbor, MI, USA; 12Winship Cancer Institute, Emory University, Atlanta, GA, USA; 13Hospital Universitario 12 de Octubre, Madrid, Spain; 14DanaFarber Cancer Institute, Boston, MA, USA; 15Universitätsspital Zurich, Zurich, Switzerland; 16Kobe University Hospital, Kobe-City, Japan; 17National Cancer Center
Hospital East, Kashiwa, Japan; 18Bristol-Myers Squibb, Princeton, NJ, USA; 19University of Pittsburgh Medical Center and Cancer Institute, Pittsburgh, PA, USA
Pembrolizumab en tumor de Merkel…
Inmunoterapias, estudios en marcha…
Smyth Nature Rev Nov 2015
Inmunoterapias en estudio por tipos tumorales
NHL, AML, CLL, lymphoma
Breast
Melanoma
•
•
•
•
•
• CTLA-4 pathway targeting agents
• LAG-3 protein targeting agents
•
•
•
•
•
•
Vaccines
PD-1 pathway targeting agents
CD40 agents
Anti-4-1BB agents
Anti-KIR agents
Vaccines
CTLA-4 pathway targeting agents
PD-1 pathway targeting agents
LAG-3 protein targeting agents
GITR targeting agents
CD40 agents
NSCLC/SCLC
RCC
• Vaccines
• PD-1 pathway targeting agents
• CTLA-4 pathway targeting agents
•
•
•
•
Vaccines
CTLA-4 pathway targeting agents
PD-1 pathway targeting agents
LAG-3 protein targeting agents
HCC
• CTLA-4 pathway targeting agents
Pancreatic
•
•
•
•
GIST
• CTLA-4 pathway targeting agents
CRC
Vaccines
CTLA-4 pathway targeting agents
PD-1 pathway targeting agents
CD40 agents
Haematologic
• CTLA-4 pathway targeting agents
• CTLA-4 pathway targeting agents
• Targeting CD27
PC/CRPC
• Vaccines
• CTLA-4 pathway targeting agents
• PD-1 pathway targeting agents
Cervical
• CTLA-4 pathway targeting agents
Ovarian
• Vaccine
• CTLA-4 pathway targeting agents
19
2004/5 international workshops Cancer Vaccine Consortium
Nuevos paradigmas en valoración de respuesta con inmunoterapia:
a) La actividad antitumoral puede constatarse tardíamente
b) Respuestas pueden ocurrir tras aparente progresión
c) Interrupción de inmunoterapia puede ser contraproducente en ocasiones
d) Interpretación cautelosa de progresión de enfermedad
e) Estabilizaciones pueden asociarse a actividad antitumoral
irRC: immune related Response Criteria
CARACTERÍSTICAS irRC
• Consideran de forma conjunta las lesiones diana basales junto con
las nuevas lesiones que puedan aparecer una vez iniciado el
tratamiento.
• Sólo se consideran las lesiones medibles (diana).
• Cada lesión debe ser medible en dos dimensiones (OMS).
• Se considera lesión diana a partir de ≥ 5 x 5 mm (TAC).
» 5 lesiones por órgano.
» Máximo de 10 lesiones viscerales y 5 lesiones
cutáneas.
• Lesiones no diana: < 5 x 5 mm.
1.- Wolchok J, et al. Guidelines for the evaluation of immune therapy activity in solid tumors: Immune-Related Response Criteria. Clin Cancer
Res. 2009.
CARACTERÍSTICAS irRC
• La suma del producto de los diámetros mayores perpendiculares
(SDP) de las lesiones diana al inicio se añade al de las nuevas
lesiones para calcular la carga tumoral total:
– Carga tumoral = SDP lesiones diana + SDP nuevas lesiones medibles.
• Cambios respecto criterios “clásicos” (OMS):
– La aparición de nuevas lesiones diana (≥ 5 x 5 mm) tras inicio de
tratamiento se incluyen en el cálculo de la carga tumoral.
– La aparición de nuevas lesiones no diana: NO definen progresión (se
excluyen de los irRC).
– Lesiones no diana presentes al inicio del tratamiento se tiene en
cuenta para definir irRC:
» Para definir la respuesta completa se requiere su desaparición.
• Importante el tiempo en el que realizar la evaluación:
» Se definen, al menos, 4 semanas para confirmar con un nuevo
control.
1.- Wolchok J, et al. Guidelines for the evaluation of immune therapy activity in solid tumors: Immune-Related Response Criteria. Clin Cancer
Res. 2009.
irRC: valoración de respuesta
Wolchok Clin Cancer Res 2009
irRC: valoración de respuesta
Wolchok Clin Cancer Res 2009
irRC: valoración de respuesta
Aumento vol
tumoral
PATRONES DE RESPUESTA CON IPILIMUMAB
487 pacientes
Nuevas
lesiones
Wolchok Clin Cancer Res 2009
irRC: valoración de respuesta
Pennock Am J Clin Oncol 2011
irRC: valoración de respuesta
Pennock Am J Clin Oncol 2011
irRC: valoración de respuesta
Aprox 10% (hasta 20%)
pax podrían ser
recategorizados de
OMS-PD a irPR o irSD
irSD igual SG que
respuesta OMS
irPD se aconseja que
se confirme por un scan
adicional (en ausencia
de rápido deterioro
clínico)
Wolchok Clin Cancer Res 2009
irRC: valoración de respuesta
Hoos JNCI 2010
ONCES14NP08563-01
Oral LBA3_PR/Abstract #7218
A Phase 3 Randomized, Open-Label Study of
Nivolumab (Anti-PD-1; BMS-936558; ONO-4538)
Versus Investigator’s Choice Chemotherapy (ICC) in
Patients With Advanced Melanoma With Prior
Anti-CTLA-4 Therapy
Jeffrey Weber1, David Minor,2 Sandra P. D'Angelo,3 F. Stephen Hodi,4 Ralf Gutzmer,5 Bart Neyns,6
Christoph Hoeller,7 Nikhil Khushalani,8 Wilson Miller,9 Jean-Jacques Grob,10 Christopher Lao,11
Gerald Linette,12 Kenneth Grossmann,13Jessica Hassel,14 Paul Lorigan,15 Michele Maio,16
Mario Sznol,17 Alexandre Lambert,18 Arvin Yang,19 James Larkin20
1H.
Lee Moffitt Cancer Center and Research Institute, Tampa, FL, USA; 2California Pacific Center for Melanoma Research,
San Francisco, CA, USA; 3Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY, USA; 4Dana-Farber Cancer Institute,
Boston, MA, USA; 5Medizinische Hochschule Hannover, Hanover, Germany; 6Universitair Ziekenhuis Brussels, Brussels, Belgium;
7Medical University of Vienna, Vienna, Austria; 8Roswell Park Cancer Institute, Buffalo, NY, USA; 9Sir Mortimer B. Davis Jewish General
Hospital, McGill University, Montreal, Quebec, Canada; 10Aix-Marseille University, Hopital de la Timone, Marseille, France;
11University of Michigan, Ann Arbor, MI, USA; 12Washington University, St. Louis, MO, USA; 13Huntsman Cancer Institute,
Salt Lake City, UT, USA; 14German Cancer Research Centre, Heidelberg, Germany; 15Christie Hospital, Manchester, UK;
16University Hospital of Siena, Instituto Toscano Tumori, Siena, Italy; 17Yale Cancer Center, New Haven, CT, USA;
18Bristol-Myers Squibb, Braine-I’Alleud, Belgium; 19 Bristol-Myers Squibb, Princeton, NJ, USA; 20Royal Marsden Hospital, London, UK
ESMO 2014
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Sharma Science 2015
COMBINACIONES
Melero Nature Rev Cancer 2015
Schumacher Science 2015
Schumacher Science 2015
ChemoT +/- RadioT +/- Targeted T
Anti-PD1/PD-L1 +/-Anti-CTLA4???
Adoptive
ImmunoTherapy
????
Schumacher Science 2015