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FIEBRE DE ORIGEN DESCONOCIDO UNA APROXIMACIÓN AL MANEJO DIAGNÓSTICO 25 DE MARZO 2010 IVAN GARMENDIA RESIDENTE DE MEDICINA FAMILIAR Y COMUNITARIA. HOSPITAL COMARCAL DEL BIDASOA. Introducción: temperatura corporal normal, fiebre e hipertermia Temperatura corporal normal – Oral/Rectal 37, 5 +/- 0,5 ºC – Cutánea 36, 5 +/- 0,5 ºC variable, oscilante, ritmo circadiano Introducción: temperatura corporal normal, fiebre e hipertermia Fiebre – Temperatura corporal > 38 º C – Reajuste al alza del equilibrio térmico en el centro termorregulador (hipotálamo anterior) – Mediada por pirógenos Exógenos: bacterias, virus, hongos, protozoos, tumores, fármacos… Endógenos: IL-1, TNF, INF… Introducción: temperatura corporal normal, fiebre e hipertermia Hipertermia – Elevación de la temperatura corporal por encima de sus valores normales – Responde a una superación de la capacidad de pérdida de calor del organismo sin cambios en el equilibrio del centro termorregulador Por aumento en la produccion: hipertermia por ejercicio, tirotoxicosis, drogas, estatus epiléptico… Por disminución de la perdida: golpe de calor clásico, dificultad a la sudoración por enfermedades sistémicas… FOD: Definición y clasificación Petersdorf & Beeson (1961) – Temperatura rectal >38’3 ºC – Medida en varias ocasiones – Duración > 3 semanas – Permanece sin diagnóstico tras 1 semana de investigación FOD: Definición y clasificación FOD CLÁSICA FIEBRE > 38’3ºC EN DIVERSAS OCASIONES EVOLUCIÓN > 3 SEMANAS SIN DIAGNÓSTICO TRAS ESTUDIO DE 3 DIAS HOSPITALIZADO O 3 VISITAS EXTRAHOSPITALARIAS O UNA SEMANA DE ESTUDIO INTELIGENTE Y CRUENTO FOD EN VIH FIEBRE > 38’3ºC EN DIVERSAS OCASIONES EVOLUCIÓN > 4 SEMANAS EN ESTUDIO AMBULATORIO O > 3 DIAS HOSPITALIZADO INFECCION COMPROBADA POR VIH SIN DIAGNÓSTICO DESPUES DE 3 DIAS DE HOSPITALIZACION QUE INCLUYEN 2 DIAS DE INCUBACIÓN DE CULTIVOS MICROBIOLOGICOS FOD: Definición y clasificación FOD NOSOCOMIAL FIEBRE > 38,3 ºC EN PACIENTES HOSPITALIZADOS EN UNIDAD DE AGUDOS AUSENCIA DE INFECCION O INCUBACIÓN AL INGRESO HOSPITALARIO SIN DIAGNÓSTICO DESPUES DE 3 DIAS DE HOSPITALIZACIÓN QUE INCLUYEN 2 DIAS DE INCUBACIÓN DE CULTIVOS MICROBIOLÓGICOS FOD EN NEUTROPÉNICOS FIEBRE > 38,3 ºC EN VARIAS OCASIONES < 500 NEUTROFILOS/ MM3 O RIESGO DE DISMINUCIÓN EN 24-48 HORAS SIN DIAGNÓSTICO DESPUES DE 3 DIAS DE HOSPITALIZACIÓN QUE INCLUYEN 2 DIAS DE INCUBACIÓN DE CULTIVOS MICROBIOLOGICOS FOD: Definición y clasificación FOD CLASICA… - FIEBRE > 38’3ºC EN DIVERSAS OCASIONES DURACIÓN DE AL MENOS 3 SEMANAS NO PRODUCIDA POR ENFERMEDADES AUTOLIMITADOS NI LETALES AUSENCIA DE FOCO FEBRIL CLARAMENTE DEFINIDO NORMALIDAD DE TEST DIAGNÓSTICOS RUTINARIOS ETIOLOGÍA DE LA FOD INFECCIOSA ( 30 – 40 %) NEOPLASICA ( 20 – 30 %) INFLAMATORIA ( 10 – 20 %) (VASCULITIS-CONECTIVOPATÍAS) MISCELÁNEA ( 15 – 20 %) AÑOS 80 SIN DIAGNÓSTICO 17% INFECCIONES 30% MISCELÁNEA 12% INFLAMATORIAS 26% NEOPLASIAS 15% AÑOS 90 INFECCIONES 24% SIN DIAGNÓSTICO 32% NEOPLASIAS 14% MISCELÁNEA 7% INFLAMATORIAS 23% Etiología de la FOD: Infecciones bacterianas Infecciones bacterianas: – Infecciones – Infecciones – Infecciones – Infecciones – Infecciones – Infecciones – Infecciones piógenas circunscritas intravasculares bacterianas generalizadas por micobacterias por rickettsias por mycoplasma por chlamydia Etiología de la FOD: Infecciones víricas Infecciones Víricas – – – – – – – – Epstein Barr Virus (EBV) Citomegalovirus (CMV) Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH) Virus Coxsackie del grupo B Virus Dengue Virus Hepatitis A,B,C,D y E Parvovirus B19 Virus del Herpes Humano 6 Etiología de la FOD: Infecciones micóticas Infecciones micóticas – Candida – Criptococo – Aspergillus – Pneumocystis – Otros: mucor, histoplasma,esporotrix… Etiología de la FOD: Infecciones parasitarias Infecciones parasitarias – Amebiasis/Absceso amebiano – Paludismo – Leishmaniasis – Toxoplasmosis – Otros: estrongiloides,triquinosis… Etiología de FOD: Neoplasias Neoplasias hematológicas – Linfomas Hodgkin y No Hodgkin – Leucemias – Sindromes MieloDisplásicos (SMD) – Mieloma Múltiple – Histiocitosis maligna Etiología de FOD: Neoplasias Neoplasias de órgano sólido – Carcinoma de células renales – Adenocarcinoma de pulmón – Adenocarcinoma de mama – Carcinoma de colon – Carcinoma de páncreas – Hepatocarcinoma – Carcinoma de vesícula biliar – Otros Etiología de FOD: Neoplasias Neoplasias metastásicas Neoplasias benignas – Mixoma auricular – Angiomiolipoma Etiología de FOD: Inflamatorias Vasculitis – Panarteritis Nodosa (PAN) – Arteritis de la temporal – Granulomatosis de Wegener – Crioglobulinemia mixta – Arteritis de Takayasu Etiología de FOD: Inflamatorias Enfermedades del Tejido Conectivo – – – – – – – – – – – Lupus Eritematoso Sistémico Artritis Reumatoide Fiebre Reumática Enfermedad de Still del adulto Artritis reactiva Polimialgia reumática Enfermedad de Behcet Eritema Nodoso Vasculitis por hipersensibilidad Eritema multiforme Enfermedad mixta del tejido conjuntivo Etiología de la FOD: Miscelánea – – – – Fiebre medicamentosa Fiebre Facticia TVP, Tromboflebitis,TEP Enfermedad Inflamatoria Intestinal y Enfermedad de Whipple – Endocrinopatías – – – – Tiroiditis subaguda de De Quervain Insuficiencia suprarrenal Hipertiroidismo Feocromocitoma – Enfermedades Granulomatosas – Hepatitis granulomatosa – Sarcoidosis – Enfermedades hereditarias – Fiebre mediterránea familiar – Hiper Ig D – Fiebre periódica CAUSAS INFRECUENTES DE FOD INFECCIOSAS – – – – – – – – Enfermedad de Whipple Hepatitis crónica activa Infección por fasciola Artritis gonocócica Encefalitis herpética Kala Azar Enfermedad de Kikuchi Localizaciones atípicas: prostatitis, piometra, pielonefritis, absceso dentario, discitis, epididimitis… Causas infrecuentes de FOD HEMATOLÓGICAS – – – – – Mielofibrosis Anemia hemolítica Agammaglobulinemia Linfomatosis intravascular Leucemias aleucémicas o preleucémicas CUTÁNEAS – Eritema nodoso – Eritema exudativo multiforme – Paniculitis HEPATOPATÍAS Y APARATO DIGESTIVO – – – – Hepatitis alcoholica Cirrosis hepática Divertículos de colon Colelitiasis Causas infrecuentes de FOD NEOPLÁSICAS – Sarcomas – Melanoma MISCELANEA – – – – – Enfermedad de Behcet Sindrome de fatiga crónica Fiebre por tóxicos inhalados ( metales y polimeros) Sindrome neuroléptico maligno Hematomas retroperitoneales INFLAMATORIAS – – – – – – Vasculitis por hipersensibilidad Sindrome antifosfolípido Angeitis alérgicas granulomatosas Panaortitis Sindrome de Reiter Espondiloartropatías Pese al amplio espectro de posibilidades etiológicas, lo más habitual en la FOD es encontrar presentaciones atípicas de enfermedades comunes. FIEBRE MEDICAMENTOSA Ocurre como consecuencia de la administración de un medicamento. Periodo de latencia 1 a 3 semanas Desaparece con la retirada del fármaco implicado. Respuesta a las 72-96 horas, a veces hasta semanas. No existe otra causa evidente tras examen exhaustivo Fiebre Medicamentosa Mecanismos de produccion de la fiebre – – – – – Reacciones de hipersensibilidad Alteración de la termorregulación Relación con la administración Relacion con el efecto Reacciones idiosincráticas Diagnóstico de exclusión – Se confirma con ensayo terapéutico, suspendiendo la medicación o sustituyendola por otra AGENTES FRECUENTEMENTE IMPLICADOS EN LA FIEBRE MEDICAMENTOSA Antiarrítmicos Antibióticos (sulfonamidas, penicilinas, nitrofurantoína, antipalúdicos) Antiepilépticos (barbitúricos y fenitoína) Antihipertensivos (hidralazina y metildopa) Antihistamínicos (antiH1 y antiH2) Anti Inflamatorios No Esteroideos - AINE Antitiroideos Yodo ¿ESTAMOS ANTE UNA FOD? Historia clínica Exploración fisica. Es fundamental verificar la existencia de la fiebre por personal cualificado. Pruebas complementarias – hemograma completo con examen al MO de frotis. – bioquimica con pruebas de función hepática y bilirrubina – 3 hemocultivos – sistemático de orina – urocultivos – serología de hepatitis – Pruebas de imagen: Rx torax APROXIMACIÓN AL DIAGNÓSTICO DE FIEBRE DE ORIGEN DESCONOCIDO HISTORIA CLÍNICA EXPLORACIÓN FÍSICA PRUEBAS COMPLEMENTARIAS – Imprescindibles o de primera línea. – De segunda o tercera linea. Estas se irán orientando en base a los hallazgos obtenidos de la primera bateria de pruebas. HISTORIA CLÍNICA Historia actual – Duración y patrón de la fiebre – Síntomas acompañantes (foco) Anamnesis por aparatos – Sintomas inespecíficos: A,A,A – Sintomas osteoarticulares y musculares – Sintomas cutáneos – Habito deposicional y productos patológicos Historia clínica Enfermedades previas – Susceptibles de reactivarse: neoplasias, TBC, Cirrosis, Enfermedad Inflamatoria Intestinal… – Que predisponen a padecer una infección: VIH, DM, neoplasias, dispositivos/procedimientos invasivos, cardiopatía estructural, anomalías de vías urinarias Historia clínica Factores de riesgo – Infeccioso: ADVP, practicas sexuales, viajes, animales, alimentos… – Neoplásico: alcohol, tabaco, drogas, exposiciones ocupacionales… Componente hereditario Historia clínica Una historia clínica detallada, cuidadosa, y frecuentemente repetida y reconsiderada nos marcará un camino a seguir individual para cada paciente evitará la realización pruebas complementarias de forma innecesaria. Suele ser un error asumir que la información adquirida en anteriores entrevistas es suficiente. EXPLORACIÓN FÍSICA Palpación – Areas ganglionares – Celda tiroidea – Arteria temporal – Abdomen Auscultacion – Ruidos, soplos, roces Inspección – Lesiones cutáneas Importante: verificar la existencia de la fiebre por personal cualificado EXPLORACIÓN FÍSICA Otras exploraciones – Tacto rectal – Exploración ginecológica – Fondo de ojo EXPLORACIÓN FÍSICA La exploración física debe ser exhaustiva, repetida y diaria. Atención a : - soplos y roces cardíacos - artritis - exantemas - fluctuación o defensa abdominal - adenopatías - datos de focalidad o deficits neurológicos Incluirá toda la superficie corporal sin obviar cavidades mucosas, conjuntivas, uñas, región perineal y escroto. PRUEBAS COMPLEMENTARIAS DE PRIMERA LINEA Laboratorio – – – – – – – – Hemograma, extensión de sangre periférica Sistemático de orina Bioquímica, incluyendo perfil hepático, LDH PCR, VSG Proteinograma Estudio de coagulación Anticuerpos antinucleares (ANA), Factor Reumatoide (FR) – Metabolismo de Fe: ferritina, transferrina, IST – Vit B12 – CPK y enzimas musculares PRUEBAS COMPLEMENTARIAS DE PRIMERA LINEA Microbiología – – – – Hemocultivos Urocultivos Coprocultivos y parásitos en heces Micobacterias: mantoux, baciloscopia y cultivo de micobacterias en esputo y orina. – Serología: Bacterias: Brucella, Salmonella, Lues, Coxiella burnetti (fiebre Q) y otras Rickettsiosis, Chlamidia, Legionella, Virus: CMV, EBV (Ac. Heterófilos), Virus de Hepatitis, VIH (anticuerpos, RNA, PCR), Protozoos: Leishmania ,Toxoplasma, Amebiasis. – Otros: gota gruesa, colecciones líquidas PRUEBAS COMPLEMENTARIAS DE PRIMERA LINEA Pruebas de imagen – Rx torax – Ecografía abdominal / TAC abdominal PRUEBAS COMPLEMENTARIAS DE SEGUNDA LINEA Microbiología – Cultivos con periodo de incubación prolongado Laboratorio – ECA – Ac anti DNA, Ac anti ENA, ANCA, Criolobulinas, Complemento – Determinación de hormonas tiroideas y TSH Exploraciones por aparatos – Ginecológica – ORL PRUEBAS COMPLEMENTARIAS DE SEGUNDA LINEA Pruebas de imagen – – – – Eco doppler de miembros inferiores Ecografía pélvica Ecocardiografía Rx de senos paranasales, Rx de articulaciones sacroilíacas, – Ortopantomografía dental – Gammagrafía pulmonar de ventilación/perfusión PRUEBAS COMPLEMENTARIAS DE TERCERA LINEA Punción lumbar Estudios por aparatos – Respiratorio Broncoscopia con lavado broncoalveolar – Digestivo Enema baritado del colon Tránsito intestinal Endoscopia digestiva alta y colonoscopia PRUEBAS COMPLEMENTARIAS DE TERCERA LINEA Estudios anatomo patológicos – – – – – – Biopsia Biopsia Biopsia Biopsia Biopsia Biopsia hepática de cresta ilíaca bilateral de arterias temporales de ganglios linfáticos muscular cutánea Pruebas de imagen – – – – TAC craneal RMN craneal/torácica/abdominal Imágenes por radioisótopos Arteriografía renal y mesentérica Recomendaciones basadas en la evidencia TAC abdominal Imágenes de medicina nuclear obtenidas con Tc 99 Criterios de Duke Biopsia hepática Biopsia de arteria temporal ECO doppler de miembros inferiores Recomendaciones basadas en la evidencia No se recomienda el cultivo de biopsias de MO No hay evidencia de la utilidad de las siguientes pruebas ( ni a favor ni en contra) – VSG, PCR – Ecocardiograma – RMN – Dímero D – Radiografía: serie ósea ALGORITMO DIAGNÓSTICO DE LA FOD Evaluación inicial Suspender medicamentos Persiste la fiebre > 72 h Fiebre medicamentosa Pruebas de imagen Gammagrafia Tc 99 TAC abdominal Biopsia confirmación Foco Ausencia de foco tras pruebas de imagen ¿sospecha de encodarditis? Iniciar HBPM Criterios de Duke Doppler MMII Biopsia de arteria temporal Edad > 50 años Persistencia de fiebre Seguimiento Deterioro clínico FOD sin diagnostico biopsias laparoscopias TRATAMIENTO EMPÍRICO Y SEGUIMIENTO En general, el tratamiento empírico tiene escasa o nula utilidad ante un caso de FOD Existen excepciones muy concretas a esta norma general. Valorar edad, estado general… Tratamiento empírico y seguimiento Efectos deletereos del tratamiento empírico – Corticoides Enmascaramiento de la fiebre, con la consecuente diseminación del proceso infeccioso. Evitar su uso antes de descartar toda causa infecciosa. Emplear en caso de enfermedad inflamatoria debilitante y peligrosa – Antibióticos Disminución del rendimiento diagnóstico de hemocultivos y cultivos de biopsias Atenuación ( no curación ) de la gravedad de un posible proceso infeccioso Tratamiento empírico y seguimiento Indicaciones de tratamiento empírico – Con corticoides Sospecha de arteritis de la temporal con pérdida de visión – Con antibióticos Inestabilidad de signos vitales Neutropenia Cirrosis Asplenia Fármacos inmunosupresores Factor de riesgo infeccioso Mantoux +, sospecha de TBC miliar o diseminada Criterios de endocarditis por gérmenes de cultivo negativo Tratamiento empírico y seguimiento Las FOD que se prolongan durante largo tiempo ( > 6 meses ) son de buen pronóstico, sobre todo en ausencia de pérdida de peso u otros signos de patología grave subyacente No hay evidencia que recomiende prolongar la hospitalización de pacientes que se encuentran clínicamente estables y cuyo proceso diagnóstico haya finalizado sin llegar a conclusiones Conclusiones La FOD responde a 3 categorías etiológicas fundamentales: infecciones, neoplasias, enfermedades inflamatorias. La incidencia de cada una de ellas varía en función del tipo de población a estudio Se han producido cambios importantes en la distribución de las etiologías debido en gran medida a los avances en estudios diagnósticos Conclusiones Los aspectos más importantes del proceso diagnóstico siguen siendo la historia clínica y la exploración física, cuidadosas y seriadas. El proceso diagnóstico puede ser infructuoso en un amplio porcentaje ( 3050 %) La mayoría de los adultos que permanecen sin diagnóstico tiene buen pronóstico Conclusiones Paciencia, compasión, ecuanimidad y flexibilidad intelectual son atributos indispensables para que el médico se enfrente con éxito a la FOD Bibliografía -Fiebre de Origen Incierto. Medicine 2002; 8(72): 3881-3886 -Hospital 12 de Octubre.Manual de Diagnóstico y Terapéutica Médica.Fiebre de Origen Desconocido.Transtornos de la regulación de la temperatura. -Fisterra.Guias Clínicas.Fiebre. - Harrison Medicine on line. Mc Graw Hill. Fiebre de Origen Desconocido. - e-medicine. Fever of Unknown Origin - Up to Date. Approach to the adult with Fever of Unknown Origin.Etiologies of Fever of Unknown origin in adults. - Merck’s Manual on line. Biology of infectious diseases. Fever of Unknown Origin. - A prospective multicenter study on Fever of Unknown Origin: the yield of a structured diagnostic protocol. Medicine. (Baltimore) 2007; 86:26 -A comprehensive evidence-based approach to Fever of Unfnown Origin. Mourad O, Palda V, Detsky AS. Arch Intern Med. 2003; 163: 545-551