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Lección 37: Fiebre de origen desconocido
Abstract
La fiebre de origen desconocido (FUO) sigue siendo un problema frecuente en
la práctica clínica que todo médico debe saber afrontar. En la actualidad, la sistemática
a realizar en un paciente que presenta fiebre es la historia clínica y el examen físico.
Las causas más probables que debemos descartar ante paciente con fiebre son: las
causas infecciosas, neoplásicas, enfermedades inflamatorias o causas diversas. Esto
nos ayudará a realizar una guía del probable diagnóstico inicial para evitar pruebas o
procedimientos innecesarios. La FUO sigue siendo un gran reto médico puesto que a
pesar de buscar las causas, en un 30% de pacientes no se consigue encontrar nada; y
es la evolución lo que tenemos que esperar. Las evidencias actuales apuntan hacia un
pronóstico favorable, y no se recomienda tratamiento empírico.
Introducción:
En 1907 Richard C.Cabot, científico del Hospital General de Massachusetts
(Boston), publicó un artículo titulado “Las tres fiebres persistentes de Nueva
Inglaterra”: encontró pacientes con más de 2 semanas de Tª superior a 37´2ºC (en el
91% de ellos la etiología era infecciosa: fiebre tifoidea (75%), tuberculosis (7%) y
“sepsis” (9%).
En 1961, Petersdorf y Beeson estudiaron de manera prospectiva a 100 pacientes
que presentaban FUO, y así establecieron los tres criterios que definen la FUO CLÁSICA:

Tª mínima de 38,3º (esto excluye la “hipertermia habitual”, un término histórico
usado para describir una elevación moderada y crónica de la temperatura de causa
no patológica).
1
 Fiebre en varias ocasiones durante un periodo de al menos tres semanas (esto
excluía cuadros autolimitados, como enfermedades víricas).
 Diagnóstico no establecido a pesar de al menos una semana de estudio
hospitalario. Como la hospitalización es a menudo innecesaria, Petersdorf sugirió
modificar este criterio a: diagnóstico no establecido a pesar de una semana de
evaluación intensa.
Según su estudio, la FUO era causada por infección (36% pacientes), malignidad
(19%), enfermedades reumáticas (15%) y miscelánea (23%), así como fiebre por
medicamentos. Ninguna causa fue determinada en el 7% de los pacientes.
DURACK Y STREET: 4 GRUPOS.
En la década de los 90, Durack y Street propusieron dividir la FUO en cuatro
grupos.
 Clásica: Fiebre mayor o igual a 38´3ºC, más de 3 semanas de duración y ausencia de
diagnóstico tras tres días de estudio hospitalario o tres visitas en consultas
externas. (Diferencias con la FUO clásica de Petersdorf).
A pesar de haber pasado cuatro décadas, de las mejoras en los procedimientos
diagnósticos y de las diferencias individuales entre enfermedades ya identificadas,
la distribución de las causas en la FUO clásica ha sufrido muy pocas variaciones.
 Nosocomial: acontece en un paciente hospitalizado que no presentaba infección o
incubación de la misma al ingreso. Tres días al menos para establecer el
diagnóstico. El diagnóstico más común es fiebre inducida por fármacos, linfoma,
colecistitis alitiásica.
 Neutropénica: el paciente debe presentar menos de 500neutrófilos/microlitro, y no
conocerse la etiología tras tres días de estudio. La causa más común: infección
bacteriana.
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 Asociada a VIH: pacientes con FUO persistente más de 4 semanas y con cuadro
clínico de SIDA. La reacción febril es comúnmente causada por HIV, micobacterias,
TBC, CMV, toxoplasmosis, linfoma.
En adelante nos referiremos a la etiología y diagnóstico de la FUO Clásica.
Etiología:

Infecciones:
Ha sido la causa habitual de fiebre de origen desconocido hasta la actualidad (25-
35% de los casos, según las series), aunque su frecuencia empieza a igualarse a la de
las neoplasias.
Entre las enfermedades infecciosas que pueden cursar con FOD se encuentran la
tuberculosis (que es la causa más frecuente en el anciano), fiebre tifoidea, brucelosis
(siendo estas tres etiologías muy comunes en España), endocarditis bacteriana,
supuración de la vía biliar, hígado o riñón, abscesos intraabdominales, leishmaniasis,
osteomielitis, mononucleosis o prostatitis.
Hay cuadros infecciosos relativamente frecuentes en la práctica clínica cotidiana
como infecciones de vías respiratorias superiores, otitis media, abscesos periodontales
o sinusitis, que en algunos casos pueden no cursar con la sintomatología típica y
manifestarse exclusivamente con malestar general y fiebre, que además no suele
ceder con el uso de antibióticos.
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Cabe señalar un subtipo especial de FOD asociada a la infección por VIH, en la que
la duración de la fiebre debe prolongarse más de 4 semanas para considerarse como
tal.
Nos vamos a centrar en las causas infecciosas más importantes:
o Tuberculosis:
La infección por Mycobacterium tuberculosis sigue siendo la causa infecciosa de
FOD más importante en España, especialmente en su forma extrapulmonar (por
ejemplo la tuberculosis peritoneal).
El diagnóstico puede retrasarse en formas diseminadas como la tuberculosis miliar.
Esto se debe a que las pruebas diagnósticas más características de la enfermedad no
son concluyentes en la mayoría de estos pacientes: la prueba de la tuberculina es
negativa en los pacientes con formas miliares o peritoneales, y la radiografía de tórax
suele ser normal aproximadamente en el 50% de los pacientes con formas
extrapulmonares. Además, en las formas miliares, los signos radiológicos
característicos, como las opacidades, aparecen semanas después.
o Endocarditis:
Aunque es una causa mucho menos frecuente, gracias a las mejoras en las técnicas
de cultivo y al desarrollo de la ecografía bidimensional para la visualización de las
vegetaciones, siguen existiendo dificultades a la hora de identificar la enfermedad.
Esto se debe a dos circunstancias fundamentales:

Por una parte, en el caso de las bacterias del grupo HACEK (Haemophilus
parainfluenzae, Actinobacillus, Cardiobacterium, Eikenella corrodens y
Kingella kingae), las técnicas diagnósticas requieren más de una semana
para detectar al agente etiológico en los medios de cultivo habituales.

Por otro lado, en el caso de Coxiella burnetti, Bartonella spp o Chlamydia
spp, son necesarios procedimientos específicos de diagnóstico.
4
Además hay que señalar que algunos casos cursan sin la sintomatología típica y
que, a pesar de la alta sensibilidad de la ecocardiografía, puede haber falsos negativos
en el diagnóstico por imagen, así como en los pacientes que hayan recibido
antibioterapia previa.
En cualquier caso, debe sospecharse la presencia de endocarditis infecciosa en las
siguientes situaciones:

Paciente con fiebre sin focalidad infecciosa aparente.

Paciente febril con soplo cardíaco.

Paciente con fiebre y fenómenos embólicos (infarto, hemorragia…) o
lesiones cutáneas (estigmas periféricos cutáneos de endocarditis:
manchas de Jenaway o de Roth)
Aunque el soplo suele ser el signo más característico, su ausencia no descarta esta
entidad.
Hay que tener en cuenta que la presencia de fiebre, al producir un estado
hiperdinámico en la circulación sanguínea, puede dar lugar a la presencia de soplo
cardíaco sin necesidad de que exista endocarditis infecciosa.
o VIH:
Debido al estado de inmunodepresión de estos pacientes va a ser frecuente la
sobreinfección por otros microorganismos, especialmente Pneumocystis carinii, VEB y
Citomegalovirus, que es la causa viral más importante de FOD. `
Alrededor del 25% de los casos por CMV va a presentar fiebre durante más de 3
semanas. Otros signos característicos son: mialgias, esplenomegalia, malestar general,
inflamación de los ganglios linfáticos, etc.

Neoplasias como causa de FOD:
En la mayoría de las series realizadas para estudiar las causas de fiebre de origen
desconocido las neoplasias aparecen como segunda causa más frecuente después de
5
las infecciones. Dentro de las neoplasias las más frecuentes son los tumores
hematológicos (linfomas y leucemia). También la pueden producir tumores sólidos
como el carcinoma de colon, células renales y hepatocarcinoma. Hay que tener en
cuenta que muchas veces la fiebre puede ser la primera manifestación de una
neoplasia.
MALIGNAS
BENIGNAS
Linfoma de Hodgkin
Mixoma auricular
Linfoma no Hodgkin
Enfermedad Castleman
Leucemia
Angiomiolipoma renal
Carcinoma colon
Hepatocarcinoma
Sarcoma
o Linfomas:
Los linfomas, tanto el de Hodgkin como el linfoma no Hodgkin son unas de las
neoplasias más comunes que producen fiebre. En el caso del LH la fiebre es uno de los
denominados síntomas B junto con la pérdida de peso y la sudoración nocturna. Es
más frecuente en pacientes geriátricos con LH de celularidad mixta y de localización
abdominal. También puede producir fiebre de Pel-Ebstein que aparece y desaparece
en ciclos que son variables para cada persona, sin embargo al ser más característica
facilita el diagnóstico de LH. Aparte de la fiebre el LH se caracteriza por adenopatías
que pueden aparecer en distintas localizaciones y según esto se clasificará en un grado
u otro. Por eso en el examen físico hay que buscar adenopatías, aunque que no se
palpen no quiere decir que no existan. En muchas ocasiones se detectan y se biopsian
pero la muestra puede ser insuficiente y dar un falso negativo. En el caso del linfoma
no Hodgkin puede encontrarse en estructuras no nodales como el hígado, bazo,
médula ósea e incluso intravascular. Dependiendo de la localización habrá una
sintomatología u otra y la analítica podrá orientar algo el diagnóstico por ejemplo al
aparecer elevadas las enzimas hepáticas. Actualmente las pruebas de imagen también
pueden ayudar a detectar la causa de esas manifestaciones al igual que las biopsias en
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las zonas en las que se sospecha que puede haber alguna alteración. Si el linfoma no
Hodgkin está a nivel intravascular el diagnóstico se suele hacer en la autopsia.
Otra causa de FOD neoplásica puede ser la histiocitosis que cursa con fiebre, pérdida
de peso, hepatoesplenomegalia, adenomegalias y pancitopenia entre otras cosas. En
los órganos afectados se puede ver tomando una muestra infiltración por histiocitos
anaplásicos.
Otras neoplasias que afectan a los ganglios linfáticos son el linfoma
angioinmunoblástico, la linfadenitis necrotizante de Kikuchi y enfermedad de
Castleman:
El linfoma angioinmunoblástico es más frecuente en la sexta y séptima década de la
vida y cursa con adenomegalias y hepatoesplenomegalia.
La linfadenitis necrotizante de Kikuchi ocurre con mayor frecuencia en mujeres
menores de 40 años con adenopatías cervicales, fiebre y neutropenia. Suele resolverse
espontáneamente en varios meses.
La enfermedad de Castleman puede ser de dos tipos, localizada o multicéntrica. La
forma localizada es más frecuente en menores de 30 años y a su vez hay una forma
que produce sintomatología localizada (adenopatías) y otra, de células plasmáticas que
si tiene clínica sistémica como fiebre, pérdida de peso y alteraciones hematológicas así
como disfunción renal. Normalmente se resuelven ambas formas al extirpar los
ganglios afectados. La forma multicéntrica ocurre en pacientes más mayores y afecta a
nódulos periféricos y produce fiebre, hepatoesplenomegalia y anemia. El diagnóstico
es difícil pero se llega a él descartando causas con clínica similar.
o Leucemias:
La Leucemia mieloide aguda (LMA) tiene como síntoma principal en un 10% de los
casos la fiebre. Para diagnosticarla se precisa un frotis de sangre periférica y biopsia de
la médula ósea.
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En el caso de los síndromes mielodisplásicos la fiebre constituye un síntoma
frecuente. Son más frecuentes en mayores de 50 años y son un grupo heterogéneo de
enfermedades hematológicas que se caracterizan por citopenias por existir dismorfias
o células anormales en la médula ósea y como consecuencia hay una producción
ineficaz de células sanguíneas. Dependiendo del tipo que sea habrá anemia
acompañada o no de trombopenia, leucopenia o ambas. Al igual que la LMA se
diagnostica por un frotis sanguíneo en el que se encuentran eritrocitos con forma
alterada y neutrófilos hiposegmentados entre otros.
o Tumores sólidos:
Dentro de los tumores sólidos los que con mayor frecuencia producen fiebre son
el cáncer de colon y el cáncer renal (15% síntoma de presentación). El mixoma
auricular cursa en un 30% de los casos con fiebre aparte de mialgias artralgias, pérdida
de peso y fatiga. La auscultación es característica. En general puede aparecer fiebre
por muchos tumores como el gastrointestinal, el de ovario diseminado, pulmón,
mama, hepatocarcinoma.

Enfermedades inflamatorias no infecciosas:
Las enfermedades inflamatorias no infecciosas son una causa de FOD que ha ido
creciendo con el paso de los años, conforme los diagnósticos se hacían más precisos.
En la actualidad, si eliminamos las causas no conocidas (de claro predominio), se
disputan el primer puesto con las infecciones, siendo causa de entorno al 20% de las
FOD.
Las inflamaciones que se producen suelen deberse a enfermedades autoinmunes,
que causan inflamación del tejido conectivo. Las más frecuentes son:
o Enfermedad de Still del adulto:
Es una enfermedad poco común que es una versión grave de la artritis idiopática
juvenil (AIJ). En ocasiones puede llevar a que se presente artritis prolongada (crónica).
La causa de la enfermedad de Still del adulto se desconoce. La incidencia es de
menos de 1/100.000 personas/año, y afecta más a mujeres.
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Casi todos los pacientes presentarán fiebre, dolor articular, dolor de garganta y
erupción cutánea color rosa salmón.Es común que se presente dolor articular y rigidez
matutina, calor e hinchazón.
o Arteritis de Células Gigantes o de la temporal:
Es una inflamación y daño a los vasos sanguíneos que irrigan la cabeza.
Comúnmente se afectan las arterias temporales, aunque puede tener lugar en arterias
grandes y medianas de otras partes del cuerpo.
La causa de esta afección se desconoce, aunque parece deberse a una respuesta
inmunitaria defectuosa.
Suele ocurrir en pacientes mayores de 50 años y sus síntomas son cefalea, pérdida
súbita de la visión, síntomas de polimialgia reumática, fiebre inexplicada o anemia. La
claudicación mandibular es muy característica.
o Polimialgia reumática:
Es un trastorno inflamatorio que implica dolor y rigidez en el hombro y por lo
regular también en la cadera.Puede ir acompañada de arteritis de células gigantes.
Casi siempre se presenta en personas mayores de 50 años y cuya causa se
desconoce, aunque parece ser autoinmune.
El síntoma más típico es el dolor y la rigidez en hombros y cuello, que puede
irradiarse a las caderas, y también se presenta fatiga. Para los pacientes se vuelve cada
vez más difícil el hecho de movilizarse. Otros síntomas son anemia, pérdida de peso,
depresión y fiebre.
o Lupus eritematosos sistémico:
Es un trastorno autoinmunitario crónico que puede afectar la piel, las
articulaciones, los riñones, el cerebro y otros órganos.
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Es una enfermedad autoinmunitaria que lleva a una inflamación crónica. Es más
común en mujeres, en negros y asiáticos y en edades comprendidas entre los 10 y 50
años.
Sus síntomas son hinchazón y dolor articular, artritis, dolor torácico, fatiga, fiebre
sin ninguna causa, malestar general, inquietud, malestar general, pérdida del cabello,
úlceras bucales, sensibilidad a la luz solar, erupción cutánea o “rash” cutáneo e
inflamación de los ganglios linfáticos.
o Enfermedad inflamatoria intestinal:
Agrupa la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa.
Son de origen autoinmune y aparecen en individuos genéticamente predispuestos.
Los síntomas comunes son diarrea, pérdida de peso, debilidad y la afectación del
estado general. A veces hay estreñimiento. También dolores articulares, piedras en el
riñón o vesícula. En una y otra pueden aparecer manifestaciones extraintestinales,
como inflamación de los ojos, la piel o las articulaciones.
o Artritis reumatoide:
La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad inflamatoria sistémica autoinmune,
caracterizada por provocar una sinovitis persistente de las articulaciones, típicamente
de las pequeñas, produciendo su destrucción progresiva generando distintos grados de
deformidad e incapacidad funcional. Pueden aparecer también manifestaciones
extraarticulares.
La causa desencadénate de la artritis reumatoidea (AR) se desconoce, aunque se
sabe que es una enfermedad autoinmunitaria con predominio en mujeres de mediana
edad.
o Otras enfermedades reumáticas pueden también presentarse como FOD,
incluyendo:

Poliarteritis nodosa.

Arteritis de Takayasu (común en Japón).

Granulomatosis de Wegener.
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

Crioglobulinemia mixta esencial.

Angeítis alérgica granulomatosa.

Síndrome antifosfolipídico.

Hepatitis granulomatosa.

Vasculitis por hipersensibilidad.

Panaortitis.

Síndrome de Reiter.

Sarcoidosis.
Miscelánea:
o Enfermedades granulomatosas: enfermedad de Crohn o sarcoidosis
En la enfermedad de Crohn, existe una afectación granulomatosa del tracto
digestivo desde boca hasta ano, siendo la más frecuente la del íleon terminal y colon
derecho, con un patrón segmentario que respeta el recto.
La sintomatología depende del lugar de la afectación:

Gastroduodenal: clínica similar a la úlcera péptica.

Intestino delgado: dolor abdominal y diarrea.

Colon: dolor abdominal y diarrea sanguinolienta.
La disminución de peso por diarrea o malabsorción es muy frecuente. También
pueden aparecer fístulas.
La sarcoidosis se caracteriza por la aparición de granulomas y síntomas como
fiebre, artritis, uveítis, miositis y erupciones cutáneas.
En la fiebre de origen desconocido, los hallazgos característicos de estas
enfermedades suelen estar ausentes a pesar de la existencia de granulomas en algunos
tejidos. Los pacientes que padecen estas granulomatosis idiopática presentan fiebre,
sudor, malestar general, artralgias, mialgias y pérdida de peso. La fosfatasa alcalina se
encuentra elevada en aproximadamente un 60% de los casos, junto con otros niveles
de enzimas hepáticas.
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El diagnóstico se realiza a través de biopsia y por exclusión de otras patologías que
puedan provocar la aparición de lesiones histológicas similares. El tratamiento se basa
en terapia corticoide sistémica.
o Hepatitis alcohólica:
La hepatitis alcohólica es una causa frecuente de fiebre de origen desconocido.
Los síntomas característicos son la fiebre, hepatomegalia, ictericia, y anorexia. Hay
varias características de laboratorio típicas pero la más destacada es la elevación
moderada de las aminotransferasas con un desproporcionado aumento de la aspartato
aminotrasferasa con respecto a la alaninoaminotrasferasa.
o Causas vasculares:
El embolismo pulmonar es una causa importante de fiebre de origen desconocido,
especialmente en pacientes mayores representando un 4% de los casos de FOD en
esta población. Por lo general, la mitad de los pacientes con embolismo pulmonar
presentan fiebre en el curso de la patología. La presentación más común es disnea
acompañada o no de dolor torácico pleurítico y hemoptisis. No obstante, los síntomas
pulmonares pueden estar ausentes o ser atribuibles a otra etiología.
Otra causa vascular importante, es la aparición de hematomas en espacios
cerrados, que normalmente provienen de hemorragias en la cavidad abdominal o en el
espacio retroperitoneal. Pueden proceder además del sangrado de un aneurisma o una
disección de la aorta torácica o abdominal. En caso de que procediese de una disección
aórtica, la fiebre aparece tras un episodio de dolor en pecho, espalda o abdomen que
espontáneamente cede, acompañada de anemia.
En estos casos, la fiebre es característicamente menor a 39ºC pero en ocasiones
puede llegar a exceder los 40ºC, aunque cede tras pocos días de terapia.
o Fiebre iatrogénica:
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La fiebre iatrogénica suele ser un diagnóstico difícil, puesto que únicamente se
confirma tras la eliminación de otras posibles causas. El diagnóstico incluye la
demostración de la relación existente entre el inicio de la toma del fármaco y el inicio
de la fiebre, y la resolución de la fiebre cuando el fármaco en cuestión deja de ser
administrado.
Otra posible pista en el diagnóstico, es la aparición de eosinofilia o un rash,
además de otros signos característicos como temperatura por encima de los 40º que
sigue un patrón héctico, rigor, hipotensión y leucocitosis.
Prácticamente todas las clases de fármacos pueden producir fiebre, aunque lo
hacen con mayor frecuencia los antimicrobianos – en particular los antibióticos βlactámicos -, los agentes cardiovasculares – p.e. quinidina –, los antineoplásicos y los
que actúan sobre el sistema nervioso central – p.e. fenihidantoína –.
o Enfermedades hereditarias:
Hoy en día se han descrito 8 posibles causas hereditarias de fiebre de origen
desconocido: fiebre mediterránea familiar, síndrome hiper-IgD, síndrome periódico
asociado al TNF, síndrome de Muckle-Wells, síndrome autoinflamatorio familiar por
frío, enfermedad inflamatoria sistémica de inicio neonatal, síndrome PAPA, y síndrome
Blau. Todos estos síndromes son característicos de la edad infantil, no obstante
algunos pueden comenzar a manifestarse más tarde, en la edad adulta.
De las posibles causas hereditarias descritas, la más importante en el adulto es la
fiebre mediterránea familiar que consiste en fiebre recurrente, peritonitis, y
leucocitosis que afecta principalmente a población árabe, judía y armenia.
o Causas endocrinas:
Las causas endocrinas más relevantes de fiebre de origen desconocido son el
hipertiroidismo y la tiroiditis subaguda. En ambos casos, la fiebre puede ser la
manifestación clínica más importante, acompañada de pérdida ponderal. Sin embargo,
en el caso de la tiroiditis subaguda, el diagnóstico puede ser más complicado pues los
pacientes están prácticamente eutiroideos.
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La insuficiencia adrenocortical es una causa rara pero fatal de fiebre de origen
desconocido. Debemos tenerla en cuenta si el paciente presenta fiebre acompañada
de náuseas, vómitos, pérdida de peso, piel hiperpigmentada, hipotensión,
hiponatremia e hipercalemia.
o Fiebre facticia:
Fiebre “fingida” por el paciente. Normalmente ocurre en mujeres jóvenes,
miembros del personal sanitario que manipulan los instrumentos de medida de
temperatura, o incluso llegan a inyectarse elementos piógenos como microbios p.e.
Los pacientes narran fiebre extrema, superior a 41ºC, acompañada de taquicardia.
En algunos casos, la exploración física puede revelar evidencias de automutilación,
inyección de material extraño, u otras patologías facticias.

Causa desconocida:
Cuando tras una observación prolongada – más de seis meses – no logra
identificarse la causa de la FOD, el pronóstico suele ser bueno, a pesar de lo molesta
que pueda ser la fiebre para el paciente. En estas circunstancias, los síntomas
debilitantes se tratan con AINEs, dejando los glucocorticoides como último recurso. El
inicio de un tratamiento empírico no marca el final del estudio diagnóstico, sino que
obliga al médico a volver a efectuar procedimientos meticulosos de exploración y
evaluación.
Diagnóstico:

Protocolo diagnóstico:
Siempre comenzar realizando un interrogatorio bien dirigido, una exploración física
completa y rutinaria, complementados con la evaluación paraclínica dada por los
estudios de laboratorio e imagen. Con los datos obtenidos se puede realizar el
diagnóstico diferencial con los principales cuadros responsables de FUO.
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Es conveniente tener un algoritmo que ahorre tiempo y conduzca más fácilmente al
diagnóstico. Recordar siempre que cada caso en individual y que, apoyados en una
evaluación clínica concisa, podremos ubicar mejor la situación del paciente al
momento de aplicar el régimen diagnóstico.
1. Evaluación clínica básica:
Anamnesis minuciosa con exploración física completa. Rx tórax, abdomen y ECG
están indicados siempre. Los estudios de laboratorio en general están encaminados a
descartar problemas infecciosos, inmunológicos o metabólicos, por lo que debemos
considerar lo más oportuno en primera instancia.
Si a pesar de esta evaluación inicial no hemos encontrado el origen de la fiebre,
será conveniente realizar nuevos estudios y hacer énfasis en repetir procedimientos
exploratorios.
2. Evaluación mínima invasiva:
Reevaluar el estado del paciente y repetir estudios de laboratorio e imagen en
búsqueda de nuevos datos. Es conveniente suspender el uso de fármacos
temporalmente, pues pueden enmascarar alguna situación clínica no evidente.
Recurrir a exámenes de laboratorio inmunológicos (ANA, anti-DNA, ANCA), estudios
microbiológicos de sangre y orina, parasitología, pruebas endocrinas y, de manera
especial, las pruebas de función tiroidea.
De no encontrar una posibilidad diagnóstica, recurrir a estudios especializados de
imagen, descartando patología intestinal por medio de estudios baritados y enema;
revisión orgánica a través de TC de tórax y abdomen, recurrir a RMN si existe sospecha
neurológica; solicitar ecocardiografía si la exploración física evidencia un soplo. En caso
de sensibilidad al dolor en palpación de senos paranasales, es de utilidad recurrir a
radiografía de senos paranasales, así como radiografía sacroilíaca al presentar signos
de sensibilidad en esta zona. En mujeres mayores de 35 años, indicar siempre
mamografía.
Si no se evidencia la posible causa a estas alturas, debemos entonces recurrir a
exploraciones invasivas.
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3. Exploración invasiva:
Continuando con el rastro diagnóstico de manera invasiva, lo mejor será considerar
estudios de imagen, como la gammagrafía.
Cabe la posibilidad de investigar la causa de la enfermedad con procedimientos
considerablemente invasivos, como es el caso de la biopsia para investigar médula
ósea y piezas hepáticas; están indicadas cuando la clínica oriente una afectación de
éstos.
Se dejará para última instancia los procedimientos netamente invasivos, como la
endoscopia. Fibrobroncoscopia en quienes muestren anormalidades neumológicas,
etc.
4. Exploración especial:
Es prudente indicar estudios, como EMG, EEG, punción lumbar, RMN antes de
recurrir a exploración invasivas como las que hemos comentado antes. Los estudios
angiográficos son de mucha utilidad, siempre apoyados mediante la clínica. La
laparoscopia representa la última herramienta diagnóstica.
5. Evaluación del estado general:
Estudio de la evolución del paciente. En aquellos, quienes a pesar de los estudios
realizados, estén con un estado general conservado, está indicado seguir el caso de
manera ambulatoria. En aquellos en quienes se complique su estado general, podemos
indicar una laparotomía exploratoria y plantear diagnósticos probables.
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17

Historia clínica:
El hacer una buena historia clínica nos ayudará a decantarnos por alguna de las
etiologías más probables (infecciosa, inflamatoria, por proceso maligno o por causas
misceláneas).
La mayoría de casos de FOD se trata de enfermedades comunes que debido a
presentarse de forma atípica no son susceptibles de un diagnostico tan inmediato. Por
este motivo la realización de una buena historia clínica, detallada, barriendo cualquier
hipótesis por remota que sea es de vital utilidad a la hora de guiar el proceso
diagnóstico, siendo así más rápido y eficaz y evitando pruebas complementarias
innecesarias.
En la anamnesis debemos realizar un amplio espectro de preguntas dirigidas a
descartar o a tener en cuenta las distintas posibilidades etiológicas. Debemos incluir:
o Antecedentes personales (Importante saber si ha tenido tuberculosis o si se le
han realizado test de tuberculina, cáncer, Enfermedad de Crohn).
o Estado de inmunodepresión. Hay determinados procesos de tipo infeccioso o
no que se asocian a determinados estados de inmunodepresión (por ejemplo,
en caso de VIH las infecciones por micobacterias, leishmaniosis y linfoma son
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muy prevalentes). Pudiendo darse incluso varias entidades etiológicas de forma
simultánea.
o Exposición previa a manipulaciones (posoperatorio, catéteres, intubación,
sondas, implantes protésicos) para descartar o no la posibilidad de un origen
nosocomial. En caso positivo debemos orientar el diagnostico según la
exposición que el paciente refiera.
o Antecedentes familiares (enfermedades como la fiebre mediterránea familiar
han de ponernos en alerta)
o Si toma algún fármaco (aunque lo lleve tomando mucho tiempo podría dar
fiebre en ese momento).
o
Contacto con animales (pensar en enfermedades trasmitidas por estos, por
ejemplo psitacosis en caso de aves).
o Historia sexual (absceso rectal)
o Viajes (por ejemplo amebiasis)
o Hábitos y prácticas: toma de tóxicos, dieta (por ejemplo toma de productos que
no estén pasteurizados).
o La edad del paciente no suele ser de gran ayuda, salvo para algunas entidades
como la Enfermedad de Still del adulto, fiebre facticia e infecciones por CMV y
EBV (virus de Epstein Barr) que son muy raras en ancianos. Polimialgia
reumática y arteritis de células gigantes se dan principalmente en ancianos.
o Preguntar por rutina diaria, lugar de trabajo, vivienda. Debemos averiguar si
están expuestos a algunos factores específicos sospechosos de su entorno.
Durante todo el curso diagnóstico debemos de repetir la anamnesis para que así
ninguna pista pase desapercibida.

Exploración física:
Completa, teniendo en cuenta las causas más frecuentes de FOD (infecciones y
neoplasias) para ser investigadas en primera instancia:
o Temperatura:
Se puede tomar en la boca o en el recto, pero el lugar elegido debe mantenerse
constante. La temperatura axilar no es nada fiable.
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Si se sospecha fiebre simulada, habrá que utilizar termómetro electrónicos,
supervisar
la medición de la temperatura y cuantificar simultáneamente las
temperaturas de la orina y corporal.
o Examen ocular:
Debe incluir la conjuntiva para detectar petequias, que se pueden encontrar en
cuadros de endocarditis e hiperplasia linfoide que ocasionalmente desemboca en
linfoma; la esclera, donde el hallazgo de escleritis va a orientar el diagnóstico hacia la
posible existencia de enfermedades reumáticas; y observar la existencia de uveítis.
En el fondo de ojo es posible encontrar anormalidades retinianas asociadas a
infección: la presencia de manchas de Roth (hemorragias retinianas con centro pálido
o de color blanco compuestas y rodeadas de fibrina coagulada o cúmulos de hematíes)
nos puede poner en la piste de una endocarditis; lesiones coroideas blancoamarillentas con tuberculosis y algunas enfermedades fúngicas (candidiasis,
criptococosis, etc.).
En
pacientes
neoplásicos
es
posible
encontrar
metástasis
coroidales,
especialmente en el caso de pulmón y mama. Las leucemias pueden ser causa de
hemorragias retinianas, manchas de Roth e infiltrados leucémicos.
Varias formas de vasculitis producen exudados algodonosos, hemorragias
retinianas y enfermedad vascular oclusiva.
o Cabeza y cuello:
Es necesario examinar detenidamente la presencia de nódulos linfáticos,
especialmente en el área cervical, ya que es el lugar más frecuente de presentación en
el caso de linfomas, mononucleosis infecciosa, etc.
o Piel:
En la endocarditis infecciosa, los hallazgos en la exploración incluyen nódulos
dolorosos de color rojo o púrpura, a veces con un centro blanquecino (nódulos de
Osler) en las yemas de los dedos y en los dedos de los pies, máculas rojas no dolorosas
(lesiones de Janeway) en las palmas y plantas de los pies, hemorragias en astilla en los
lechos ungueales y petequias en el paladar.
En la salmonelosis, pueden aparecer manchas rosadas (pápulas rosadas de 2-3
mm) en el tronco, que se tornan marrones y desaparecen en 3-4 días. En el caso de
erupciones meningocócicas crónicas, se presentan cuando la temperatura se eleva,
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consisten en máculas, pápulas y nódulos que aparecen en el tronco y extremidades,
pero casi siempre sobre las palmas y plantas. La presencia de petequias no es un
hallazgo frecuente. En la enfermedad gonocócica diseminada las lesiones cutáneas son
normalmente máculas o petequias que evolucionará a vesículas o pústulas. Se
caracterizan por ser escasa, dolorosas y limitadas a las extremidades distales.
En la enfermedad de Whipple podemos encontrarnos una hiperpigmentación
cutánea difusa.
Las lesiones cutáneas presentes en las infecciones fúngicas diseminadas incluyen
pápulas y nódulos que progresan a costras, crecimientos verrugosos en blastomicosis,
nódulos verrugosis y abscesos subcutáneos en coccidioidomicosis, y pápulas
eritematosas, pústulas, nódulos subcutáneos, o celulitis en la criptococosis. En los
pacientes infectados por el VIH las lesiones criptocócicas son a menudo los nódulos de
color piel con una depresión central, asemejándose a la presentación del molusco
contagioso. Las úlceras orales son frecuentes en la histoplasmosis diseminada.
Las metástasis cutáneas se presentan normalmente en la vecindad de la lesión
primaria. Las lesiones son, normalmente, subcutáneas o cutáneas, pueden ser móviles,
firmes (a veces dura como una roca) y se pueden presentar también como nódulos
indoloros. Dos áreas a examinar detenidamente son el ombligo, donde podemos
encontrar el desarrollo de metástasis primarias intraabdominales (nódulo de la
hermana María José), y el cuero cabelludo, el sitio de aproximadamente el 5% de todas
las metástasis, especialmente de pulmón, riñón y mama.
Las manifestaciones primarias de los linfomas, especialmente no Hodgkin incluyen
pápulas violáceas, nódulos, y placas que pueden ser múltiples, y tienen predilección
por el cuero cabelludo, la cara y el cuello.
La leucemia en la piel (cutis leucémico) puede provocar máculas, pápulas, nódulos,
placas, equimosis, púrpura palpable, y úlceras.
El hallazgo dermatológico más común en pacientes con enfermedades
reumatológicas que causan FUO son las vasculitis cutáneas, que por lo general
producen púrpura palpable en las extremidades inferiores y otras áreas de la
dependencia, como los glúteos, en pacientes que permanecen recostados durante
períodos prolongados. Otras manifestaciones son urticaria, úlceras, infartos, nódulos y
21
livedo reticularis, una coloración púrpura en un patrón en forma de red. Las úlceras
orales pueden aparecer en el lupus eritematoso sistémico y el síndrome de Behçet.

Pruebas complementarias:
El diagnóstico debe basarse en:
o La repetición de la anamnesis, exploración física y las exploraciones
complementarias elementales (de primera línea).
o El seguimiento de las claves diagnósticas que vayan apareciendo.
o El despistaje de las causas más frecuentes.
Distinguiremos dos tipos de pruebas complementarias:
o Pruebas complementarias de primera línea:

Laboratorio:
 Hemograma, extensión de sangre periférica
Anemia.
Leucocitosis con neutrofilia.
Linfopenia.
Eosinofilia.
22
Frotis sanguíneo.
 Sistemático de orina:
Leucocituria.
Sedimento patológico
 Bioquímica, incluyendo perfil hepático
Perfil hepático (transaminasas, FA, GGT, Bilirrubina).
LDH.
VSG.
PCR.
 LDH.
 PCR, VSG.
 Proteinograma.
 Alfa 2 globulinas.
 Gamma globulinas
 Estudio de coagulación: TTPA.
 Anticuerpos antinucleares (ANA), Factor Reumatoide (FR).
 Metabolismo de Fe: ferritina, transferrina, IST
 Vit B12
 CPK y enzimas musculares

Microbiología:
 Hemocultivos.
 Urocultivos.
 Coprocultivos y parásitos en heces.
 Micobacterias: mantoux, baciloscopia y cultivo de micobacterias en
esputo y orina.
 Serología:
 Bacterias: Brucella, Salmonella, Lues, Coxiella burnetti (fiebre Q) y
otras Rickettsiosis, Chlamidia, Legionella,
 Virus: CMV, EBV (Ac. Heterófilos), Virus de Hepatitis, VIH (anticuerpos,
RNA, PCR),
 Protozoos: Leishmania, Toxoplasma, Amebiasis.
 Otros: gota gruesa, colecciones líquidas
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
Pruebas de imagen:
 Rx torax.
 Ecografía abdominal / TAC abdominal.
o Pruebas complementarias de segunda línea:

Microbiología: Cultivos con periodo de incubación prolongado

Laboratorio:
 ECA.
 Ac anti DNA, Ac anti ENA, ANCA, Criolobulinas, Complemento.
 Determinación de hormonas tiroideas y TSH

Exploraciones por aparatos:
 Ginecológica.
 ORL.

Pruebas de imagen:
 Eco doppler de miembros inferiores.
 Ecografía pélvica.
 Ecocardiografía.
 Rx de senos paranasales, Rx de articulaciones sacroilíacas.
 Ortopantomografía dental.
 Gammagrafía pulmonar de ventilación/perfusión.
o Pruebas complementarias de tercera línea:

Punción lumbar.

Estudios por aparatos:
 Respiratorio: broncoscopia con lavado broncoalveolar.
 Digestivo: enema baritado del colon, tránsito intestinal, endoscopia
digestiva alta y colonoscopia.

Estudios anátomo-patológicos:
 Biopsia hepática.
 Biopsia de cresta ilíaca.
 Biopsia bilateral de arterias temporales.
 Biopsia de ganglios linfáticos.
 Biopsia muscular.
 Biopsia cutánea.
24

Pruebas de imagen:
 TAC craneal.
 RMN craneal/torácica/abdominal.
 Imágenes por radioisótopos.
 Arteriografía renal y mesentérica.
o Recomendaciones basadas en la evidencia:

TAC abdominal.

Imágenes de medicina nuclear obtenidas con Tc 99.

Criterios de Duke.

Biopsia hepática.

Biopsia de arteria temporal.

ECO doppler de miembros inferiores.

No se recomienda el cultivo de biopsias de MO.

No hay evidencia de la utilidad de las siguientes pruebas ( ni a favor ni en
contra):
 VSG, PCR.
 Ecocardiograma.
 RMN.
 Dímero D.
 Radiografía: serie ósea.
25
FUO nosocomial:
Las consideraciones más importantes para el diagnóstico de FUO nosocomial
son la predisposición subyacente del paciente y las posibles complicaciones de la
hospitalización. Debe comenzarse por realizar una exploración física y un estudio
analítico específico para descartar la presencia de abscesos, hematomas o cuerpos
extraños infectados en el campo quirúrgico.
Más del 50% de los pacientes con FUO nosocomial presentan infección,
debiéndose sospechar de catéteres intravasculares, las prótesis, y las flebitis sépticas.
En este marco, la conducta apropiada es centrarse en las zonas en las que pueda haber
infecciones ocultas, como en los senos de los pacientes intubados o en abscesos
prostáticos en varones con sondas vesicales. La colitis por Clostridium difficile puede
acompañarse de fiebre y leucocitosis antes de la aparición de la diarrea. En cerca del
25% de los pacientes con FUO nosocomial la causa no es infecciosa. Entre las causas no
infecciosas se encuentran la colecistitis alitiásica, la tromboflebitis de las venas
profundas y la embolia pulmonar. Algunas de la múltiples causas posibles que deben
considerarse son fiebre medicamentosa, reacciones postransfusionales, abstinencia de
alcohol, fármacos o drogas; insuficiencia suprarrenal, tiroiditis, pancreatitis, gota y
seudogota.
Al igual que en la FUO clásica, resulta imprescindible la realización constante de
exploraciones físicas meticulosas, aunada a la aplicación de técnicas diagnósticas
específicas. Deben realizarse múltiples cultivos de sangre, material de heridas y
líquidos. Las pruebas diagnósticas deben repetirse con gran frecuencia. Aun así,
pueden quedar sin diagnóstico el 20% de los casos de FUO nosocomial.
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FUO neutropénica:
Los pacientes neutropénicos son susceptibles al desarrollo de infecciones
bacterianas y micóticas focales, infecciones bacteriémicas, infecciones vinculadas con
catéteres e infecciones perianales. Son frecuentes las infecciones con candida y
aspergillus. Las infecciones por herpes simple y citomegalovirus también pueden
causar FUO en este grupo de pacientes.
FUO vinculada con la infección por VIH:
La infección por el VIH puede ser causa de fiebre. La infección por
mycobacterium
avium
y
mycobacterium
intracellulare,
la
tuberculosis,
la
toxoplasmosis, la infección por CMV, la infección por pneumocystis, la salmonelosis, la
criptococosis, la histoplasmosis, el linfoma no Hodgkin y, con especial importancia, la
fiebre medicamentosa son posibles causas.
La infección por micobacterias puede diagnosticarse mediante hemocultivos y
biopsia hepática, de médula ósea y ganglionar. Debe realizarse TC para identificar
posibles adenopatías mediastínicas. Los estudios serológicos pueden detectar el
antígeno criptocócico, y la gammagrafía con Ga67 puede ayudar a identificar la
infección pulmonar por pneumocystis. Esta FUO tiene etiología infecciosa en más del
80% de los pacientes infectados por VIH, pero también debe considerarse la
posibilidad de fiebre medicamentosa y linfoma.
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