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PERSPECTIVAS DE FUTURO EN EL TRATAMIENTO DE LOS TRASTORNOS BIPOLARES CURSOS DE FORMACIÓ MÈDICA CONTINUADA PROGRAMA INFORMED DESCENTRALITZAT HOSPITAL UNIVERSITARI SON DURETA Antoni Benabarre Programa de Trastorns Bipolars Institut Clínic de Neurociències Hospital Clínic de Barcelona Programa de Trastornos Bipolares ASISTENCIA, DOCENCIA, INVESTIGACIÓN, GESTIÓN Clínica Neurobiología Terapéutica Subtipos Suicidio Genética Neuromoduladores Neuropsicología Neuroimagen Comorbilidad Comorbidity Farmacología Ensayos clínicos Estudios abiertos Psicoeducación Terapia grupo Terapia familiar Trastorno Bipolar Incidencia del 1.5% al 2% de la población adulta 4ª causa de discapacidad neuropsiquiátrica en todo el mundo Clínica y genéticamente heterogénea La mayoría de pacientes inicialmente mal diagnosticados Aproximadamente del 10% al 15% de los pacientes con Trastorno Bipolar no tratados llevan a cabo el suicidio Pini S et al. Eur Neuropsychopharmacol. In press. Glick ID. Prim Care Companion J Clin Psychiatry. 2004;6:27-33. World Health Organization. 2001. NIMH. Bipolar Disorder Research. 2000. American Psychiatric Association. DSM-IV-TR. 2000. Trastorno Bipolar: una enfermedad crónica El riesgo de recurrencia en 5 años se aproxima al 73% a pesar de la farmacoterapia convencional Los deficits en las funciones psicosociales persisten durante años después de un episodio inicial El 59% de los pacientes muestran alteraciones funcionales 4.5 años después de la hospitalización Una mala función psicosocial predice un menor tiempo de recurrencia Gitlin MJ et al. Am J Psychiatry. 1995;152:1635-1640. Coryell W et al. Am J Psychiatry. 1993;150:720-727. Goldberg JF et al. Am J Psychiatry. 1995;152:379-384. Bauwens F et al. Depress Anxiety. 1998;8:50-57. 10 causas principales de años vividos con discapacidad (AVD) — Mundialmente, año 2000 Estimado — Personas de 15 a 44 años Ranking Enfermedad o Lesión 1 Depresión Unipolar 2 Abuso de alcohol 3 Esquizofrenia 4 Anemia ferropénica 5 Trastorno Bipolar 6 Pérdida auditiva en adultos 7 VIH/SIDA 8 Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica 9 Osteoartritis 10 Condiciones neuropsiquiátricas resaltadas. World Health Organization, 2001. Accidentes de tráfico Circuitos cerebrales de la regulación del estado de ánimo MDm MDm Mediodorsal Nucleus of the Thalamus Midline Thalamus OMPFC Orbital/Medial Pre-Frontal Cortex OMPFC MV Medullary Velum PB Parabrachial Nucleus PAG Periaqueductal Gray Brain Stem PAG PB MV Ca Acc Hippocampus P CE M PAC PaS Striatum VP Hippocampus CA1 CA1 Field CA3 CA3 Field DG Dentate Gyrus PaS Parasubiculum PrS Presubiculum S Subiculum Acc Nucleus Accumbens Ca Caudate P Putamen VP Ventral Pallidum AB Accessory Basal Nucleus B Basal Nucleus L Lateral Nucleus CE Central Amygdaloid Nucleus M Medial Amygdaloid Nucleus PAC Periamygadaloid Nucleus CA3 PrS DG S CA1 Amygdala Sheline YI. Biol Psychiatry. 2000;48(8):791-800. Amygdala Anomalías estructurales: Resonancia Magnética Benabarre et al, Psychother Psychosom, 2002; 71: 180-189. Volumen de Amígdala Izquierda Corregido Volumen de la amígdala por Resonancia Magnética 4.0 Volumen de Amígdala Izquierda P=.04 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 Controles Brambilla P, et al. Biol Psychiatry. 2001;49(8):540. Bipolares Lesiones Hiperintensas en Resonancia Magnética (T2) Altshuler LL, et al. Am J Psychiatry. 1995;152(8):1139-1144. Dupont RM, et al. Biol Psychiatry. 1995;38(7):482-486. SPECT de perfusión con TC99mHMPAO en la depresión Bipolar Benabarre et al, J Psychiatry Res (Neuroimag) 2004 Dec 30;132(3):285-289. Activación cerebral en la depresión Drevets WC. Biol Psychiatry. 2000;48(8):813-829. RESULTADOS Cohortes del estudio y evaluaciones realizadas Casos Controles Total Evaluación SPECT sólo 13 3 16 Evaluación Neuropsicológica sólo 4 1 5 Ambas evaluaciones 26 2 28 Total evaluaciones SPECT (*) 39 5 44 Total evaluaciones neuropsicológicas 30 3 33 Total 43 6 49 (*) Detalle de total evaluaciones Spect Casos SPECT fase depresiva 16 SPECT fase hipomaníaca - maníaca 19 SPECT fase eutímica 4 Pte. en fase depresiva Hipoperfusión - frontal ant I - cíngulo post I - cerebelo I Hiperperfusión - cerebelo D Asimetría - Cerebelo - Cíngulo post I Diferencias entre ambos hemicerebelos respecto a sujetos control. Benabarre et al., Aust NZ J Psychiatry 2005;39:227-34 Pte. en fase hipomaniaca Asimetría - Cíngulo ant Diferencias entre ambos hemicerebelos respecto a sujetos control. Benabarre et al., Aust NZ J Psychiatry 2005;39:227-34 Pte. en fase maniaca Hipoperfusión: -cíngulo ant I -cíngulo post I Hiperperfusión: - Temp Ant D - Cíngulo post D Asimetría: - cíngulo ant - estriado Alt. perfusión del Cuerpo estriado Benabarre et al., Aust NZ J Psychiatry 2005;39:227-34 Paciente en fase eutímica Sin alteraciones significativas en las regiones de interés Benabarre et al., Aust NZ J Psychiatry 2005;39:227-34 TRATAMIENTO DE LOS TRASTORNOS BIPOLARES: presente y futuro El tratamiento de la manía aguda y de mantenimiento PREMISAS BÁSICAS – La edad del paciente. – Los potenciales efectos de una eventual recaída. – La conciencia de enfermedad. – La gravedad del episodio previo. – Los potenciales efectos adversos. TRATAMIENTO DE MANTENIMIENTO: El carbonato de litio Constituye la principal arma para el tratamiento de mantenimiento de la enfermedad. Se ha demostrado muy eficaz para el tratamiento de la manía, y útil en la prevención y tratamiento de la depresión. Importante en la prevención del suicidio. TRATAMIENTO DE MANTENIMIENTO: El carbonato de litio Finalidad de la determinación de los niveles plasmáticos de litio: reducir los riesgos de toxicidad, asegurarnos estar en dosis terapéuticas y comprobar el cumplimiento. Las cifras de mortalidad de los pacientes no cumplidores son muy superiores a las de los cumplidores. TRATAMIENTO DE MANTENIMIENTO: El carbonato de litio Efectos adversos del litio: – Temblor. – Síndrome polidipsia-poliuria. – Posibilidad de hipotiroidismo subclinico y otras alteraciones tiroideas. – Aumento de peso. – Toxicidad renal. – Riesgo teratogénico. TRATAMIENTO DE MANTENIMIENTO: El carbonato de litio El tratamiento con litio, controlando la litemia es seguro y eficaz. Situaciones de riesgo para la intoxicación: – DIETA SIN SAL. – Sudoración muy importante. – Uso de diuréticos (como antihipertensivos). Se debe preferir por los bloqueantes de los receptores de la angiotensina II. UNIDADES DE PLENUR VENDIDAS (1970-2000) Millares de unidades 300 250 200 150 100 50 0 70 75 80 85 90 95 0 TRATAMIENTO DE MANTENIMIENTO: El valproato Cada vez hay más evidencias de la eficacia de este fármaco. Sobre todo en formas clínicas mixtas, con ciclación rápida o con comorbilidad con el abuso de sustancias. También se determinan sus niveles plasmáticos. Efectos adversos: somnolencia, nauseas, vómitos, molestias intestinales, temblores, alteraciones enzimas hepáticos, trombocitopénia, adelgazamiento de los cabellos. Litio vs. Valproato vs. Placebo en la Manía aguda Placebo 28 Divalproato Puntuación 26 Litio 24 22 20 * 18 * * * 16 Basal 5 10 15 21 Días *p<0.05 vs placebo Bowden et al, 1994 Respuesta terapéutica en función del número de episodios previos Placebo (n=63) Mejoría en síntomas maníacos de la SADS 10 Litio (n=29) Divalproato (n=62) 8 6 4 2 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 Número de episodios previos Swann AC et al. Am J Psychiatry 1999;156:1264–6 TRATAMIENTO DE MANTENIMIENTO CON VALPROATO, LITIO O PLACEBO (1 AÑO) % 39 40 35 33 30 25 22 20 17 23 24 18 15 10 10 6 5 0 Depresión Valproato Manía Depresión o manía Litio Placebo Bowden et al, Arch Gen Psychiatry 2000 TRATAMIENTO DE MANTENIMIENTO: La carbamacepina Existen estudios que avalan su efectividad en el mantenimiento del trastorno bipolar. Muy buena experiencia con la combinación del carbonato de litio y la carbamacepina. También se determinan sus niveles plasmáticos. Efectos adversos: leucopenia, somnolencia, diplopia, temblor, aumento de peso, alteración de los enzimas hepáticos, hiponatrémia, Sd. Stevens-Johnson, Respuesta Diferencial al litio y la carbamacepina Nonclassical BP I, no mood-incongruent delusions/comorbidity BP II, BP NOS, mood-incongruent delusions, comorbidity Patients Remaining Well (%) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Classical 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Lithium Carbamazepine n=67 P<0.006 0 6 12 18 Months 24 30 Carbamazepine Lithium n=104 P<0.08 0 6 12 18 24 Months BP I=bipolar I disorder; BP II=bipolar II disorder; BP NOS=bipolar disorder not otherwise specified. Greil et al. J Clin Psychopharmacol. 1998;18:455-460. 30 NUEVOS EUTIMIZANTES – ANTIEPILEPTICOS Lamotrigina Gabapentina Topiramato Tiagabina Oxcarbacepina Levetiracetam Pregabalina Retigabina GABAPENTINA CH2 H 2N H 2N CH2 CH2 COOH COOH Ácido g-aminobutírico (GABA) Gabapentina • Aminoácido • Estructuralmente relacionado con el GABA Gabapentina vs. placebo añadidos a litio en la manía Puntuaciones en la YMRS Gabapenti Placebo 20 15 10 5 0 0 1 2 3 4 6 8 10 Semanas Pande et al, 1999 Gabapentina como tratamiento coadyuvante en T. Bipolar resistente 5 4,5 4 3,5 3 2,5 2 1,5 1 0,5 0 * LOCF p<0.05 CGI manía CGI depresión Dosis media: 1310 mg/d Día 1 Semana 12 Vieta et al, Eur Psychiatry 2000 Gabapentina en bipolares con mala respuesta a otros estabilizadores Porcentaje de pacientes 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Ansiedad Irritabilidad Mejor Sueño Estabilidad SociabilidadConcentración Igual Peor Vieta et al, Eur Psychiatry 2000 Gabapentin in the prophylactic add-on treatment of bipolar disorder One-year, double-blind, randomized, placebo-controlled trial Improvement in CGI-BP-M for BD 2,5 2 P=0,004 1,5 1 0,5 0 Gabapentin N=13 Placebo N=12 Vieta et al, J Clin Psychiatry, 2006 TOPIRAMATO CH2OSO2NH2 sulfamato de 2,3:4,5-bis-0(1-metiletilideno)-b-D-fructopiranosa