Download Yurgelun-Todd DA, Gruber SA, Risser R et al. Biol Psychiatry. 2005

Tratamiento del Trastorno Bipolar
Más datos de Olanzapina en
Mantenimiento
Marcelo G Cetkovich-Bakmas
Dto de Psiquiatría INECO
www.neurologiacognitiva.org
Trastorno Bipolar: Generalidades
• Puede ser difícil de diagnosticar1-2
• Complicado de tratar1-2
• Polifarmacia un estándar del cuidado3
• Alta morbilidad y mortalidad1-2
1. McElroy SL and Keck PE, Biol Psych 2000; 539-557.
2. Thase MD and Sachs GS, Biol Psych 2000; 558-572.
3. APA Bipolar Guidelines Am J Psych 2002;159 (Suppl4):1-50.
I
D+M
VI
“Tipo AD”
V
DRec-Mixta
Iy½
D + HM
duraderas
II
D+HM
Espectro
Bipolar
II y ½
Depresión
Ciclotímica
IV
Depresión
Hipertímica
III y ½
Excitac
X adicc.
III
HM x
ATD
Akiskal, H. and O. Pinto (1999). The Evolving Bipolar Spectrum. Prototypes I, II, III; and IV. The Psychiatric Clinics of
North America. Bipolarity: Beyond Classic Mania. H. Akiskal. Philadelphia, W. B. Saunders Company. 22:3: 517-534.
Akiskal, Pinto y Lara, Medscape-01-06-05- Akiskal, Pinto y col, 2005.
CAE, 68a
BPII
Tasa de Prevalencia de Vida del
TB
•
•
•
•
Estudio ECA (Weissman 1990:
NCS (Kessler)
Heun y Maier (Alemania, 1993)
Angst (Suiza 1998)
García-Bonetto, G. 2004
0.8%
1.6%
6.5%
8.3%
TB- CUADRO CRONICO Y
DISCAPACITANTE
PACIENTES BIPOLARES
PERMANECEN
SINTOMÁTICOS CASI LA
MITAD DE SU VIDA
53%
ASINTOMÁTICO
OMS, 1990
53%
47%
SINTOMÁTICO
12
Porcentaje en relaçión al total
32%
TAB: 6ª CAUSA DE
INCAPACIDAD EN EL MUNDO
10
Judd LL, et al. Arch Gen Psychiatry. 2002;59(6):530-537.
Murray e Lopez. The Global Burden of disease. 1996.
8
6
4
2
Depresión mayor
Anemia ferropriva
Caídas
Uso de alcohol
DPOC
Trastorno bipolar
Anomalías congénitas
Osteoartritis
Esquizofrenia
0
TOC
•
Adhesión a la Medicación en pacientes
con
TBP
59% de los pacientes hospitalizados por un episodio depresivo mayor no han
cumplido su tto en forma parcial o total en el año previo a la internación.
• Sólo el 21% de los pacientes en tto con Li cumplen el mismo en forma
contínua
• El promedio de duración de los tratamientos con estabilizantes del humor es
de dos meses
• La no Adherencia es más factible en:
–
–
–
–
–
–
–
–
Hombres
Jóvenes
“missing highs”
Formas más severas
Bajo nivel socioeconómico
Abuso de sustancias
Falta de soporte familiar
Falta de Información sobre el trastorno
M.E. Thase, XXIV CINP Congress, París junio 20-24 2004.
Riesgo Suicida en TBP
• Los índices de suicidio en los Pacientes BP
son por lo menos 15 veces mayores que en
la población general *
• El suicidio y las conductas suicidas ocurren
35 veces más frecuentemente durante las
fases depresivas comparadas con las fases
maníacas **
*Harris y col. Br. J Psychiatry. 1997; 170:205-228
**Dilsaver y col. Psychiatr. Res. 1997; 73 (1-2):47-56
Retraso diagnóstico en el
Trastorno Bipolar
Edad
19,3
23,1
1ª depresión 1ª visita
28,4 28,8
34,1
Diagnóstico:
Trastorno
Bipolar
36,1
1ª manía 1º tratamiento
estabilizador
1º tratamiento
antidepresivo
Ghaemi et al. 1998
Morbilidad del Trastorno Bipolar
• Enfermedad recurrente en >90% de los pacientes
• La recuperación funcional a menudo tarda más que la
recuperación sintomática.
• Los episodios recurrentes pueden llevar a un deterioro
progresivo del funcionamiento.
• El número de episodios puede afectar la respuesta del
tratamiento subsiguiente y el pronóstico
1. Dion G et al. Hosp and Community Psych 1988;39(6);652-657.
2. Goodwin FK. Jamison KR: Manic Depressive Illness 1990.
3. Keck PE Jr, et al. Am J Psych 1998; 155(5):646-652.
TBPI
Semanas Sintomáticos
9%
6%
53%
32%
Asintomáticos
Deprimidos
M/HM
Ciclado-Mxt
Judd y col. Arch Gen Psych. 2002; 59(6): 530-537
TBPII
Semanas Sintomáticos
1%2%
46%
51%
Asintomáticos
Deprimidos
M/HM
Ciclado-Mxt
Judd y col, Arch Gen Psych, 2003; 60 (3):261-269
El desafío es localizar esto
Trastorno Bipolar tipo II
GVázquez05
SAS 2004
ESPECTRO BIPOLAR
• La fenomenología de los síntomas afectivos
es sólo uno de los signos de la bipolaridad
1- Fenomenología sintomática
(euforia/depresión)
2- Curso de la enfermedad
3- Historia familiar (1er grado)
4- Respuesta terapéutica (ATD/MS)
5- Temperamento previo (hipertimia)
A - Por lo menos un episodio depresivo mayor
B - Sin episodios hipo/maníacos espontáneos
C - Cualquiera de los siguientes más dos items del criterio D o
los dos juntos más 1 item del criterio D:
1- Historia familiar de 1er grado de TBip
2- Inducción de hipo/manía por ATD
D - Si no hay ningún item del criterio C, seis de los nueve items
siguientes:
1- Personalidad hipertímica
2- Episodios depresivos recurrentes (>3)
3- Episodios depresivos breves (< 3 meses)
4- Síntomas depresivos atípicos (x DSM)
5- Episodios depresivos psicóticos
6- Inicio depresivo temprano (< 25 años)
7- Depresión postparto
8- Agotamiento de respuesta ATD
9- Falta de respuesta a 3 o más pruebas con ATD
Ghaemi, 2002
Mood regulating Circuits are
organized within cortico-striatal
systems
•
•
•
•
•
•
Neuropathological evidence
Neuroimaging evidence
Neurochemical evidence
Neurocognitive Evidence
Clinical Evidence
How to explain a phasic disease in the
framework of structural evidence?
Motor
Cortex
SMA
Oculomotor
APA
MC
SC
FEF
DLPC
PPC
Ant.Cing
ACA
AB24
HC
EC
STG
ITG
Lat.OF
LOF
AB10-11
Dorsomedial PF
STG
ITG
ACA
DLPC
AB9-10
Glu
Striatum
Put
Cau
V.Sriatum
Vm-Cau
dl-Cau
mdm-GPi
rm-SNr
Ldm-Gpi
rl-SNr
(CauVM-VPuN.Acc-Olf.Tub)
GABADA
G Pall.
S.Nigra
vl-GPI
cl-SNr
Cdm-GPi
vl-SNr
Rl-Gp-Vp
rd-SNr
Vlo
Vlm
VAmc
MDpl
pm-MD
GABA
Thal.
Manes y col, 2005
m-VAmc
MDmc
VApc
MDpc
PPC
APA
Dorsomedial PF
DLPC
AB9-10
dl-Cau
Ldm-Gpi
rl-SNr
VApc
MDpc
Executive Function
Lesion:
•Executive Dysfunction
•Depression
•Anxiety
Blumberg y col. AJP 2003;160:1345-1347
Strakowski, S. M., M. P.
DelBello, et al. (2002).
“Ventricular and
Periventriculafr Structural
Volumes in first- Versus
Multiple-Episode Bipolar
Disorder.” Am J Psychiatry
159: 1841-1847.
WCST
60
50
40
Control
Bipolars
Schizophrenia
30
20
10
0
TE
C vs.Bi: NS
C vs. Sf:**
Sf. vs. Bi:**
PE
NPE
C vs. Bi: *
C. vs Sf. **
Sf vs.Bi: **.
C vs Bi: NS
C vs. Sf: **
Sf vs Bi: NS
Cetkovich-Bakmas, M. G., E. Romero, Vázquez, G. et al. (2000).
** (p<0.01)
* (p<0.05)
Domains of Mood Disorders
Cognition
Volition
Affectivity or
Mood
Koukopoulos A, Koukopoulos A. Agitated Depression as a Mixed State and
The Problem of Melancholia. In: Akiskal H, editor. The Psychiatric Clinics of North America.
Bipolarity: Beyond Classic Mania. Philadelphia: W. B. Saunders Company; 1999. p. 547-564.
Curso Longitudinal del Trastorno
Bipolar
Estado de ánimo elevado
Severidad
Umbral de la manía
Periodo de Subsíndrome
Umbral de la Depresión Mayor
Estado de ánimo depresivo
Manning JS, et al. Prim Care Companion
J Clin Psych 2002;4(4):142-150.
•
Adhesión a la Medicación en pacientes
con
TBP
59% de los pacientes hospitalizados por un episodio depresivo mayor no han
cumplido su tto en forma parcial o total en el año previo a la internación.
• Sólo el 21% de los pacientes en tto con Li cumplen el mismo en forma
contínua
• El promedio de duración de los tratamientos con estabilizantes del humor es
de dos meses
• La no Adherencia es más factible en:
–
–
–
–
–
–
–
–
Hombres
Jóvenes
“missing highs”
Formas más severas
Bajo nivel socioeconómico
Abuso de sustancias
Falta de soporte familiar
Falta de Información sobre el trastorno
M.E. Thase, XXIV CINP Congress, París junio 20-24 2004.
La Olanzapina es el Fármaco más Estudiado A
través de Todas las Fases del Trastorno Bipolar I
Número Total de Pacientes: 3000+
Olz v. Dpkt (> depakota)
Olz/Li/Dpkt v. Li/Dpkt (> monoterapia)
IM Olz v. Loraz/Pla (> lorazepam, placebo)
Olz v. Haldol (= haloperidol)
Olz v. risperidonae (= risperidona)
Olz v. Pla 3wks (> placebo)
Olz v. Pla 4 wks (> placebo)
Olz v. Pla 3 wks in adolescentes (>placebo)
Olz v. Li (>litio en la recaída en episodio maníaco)
Olz vs. Pla (> placebo, prevención de recaída)
Olz v. Dpkt (> depakota en YMRS)
Olz/Li or Dpkt v. Li or Dpkt (>monoterapia)
Olz v. Pla (> placebo en recaída en episodio
maníaco)
Olz v. Pla/OFC (>placebo; <OFC)
Olz v. LMG (>LMT)
Manía
Depresión
Seguimiento
Retos en el tratamiento de
desórdenes bipolares a largo plazo
• Las mayores tasas de incumplimiento en el tratamiento de
desórdenes psiquiátricos1
• Los tratamientos a largo plazo son desafiantes
– Muchos pacientes reciben polifarmacia2-3
– Tratamientos
“unidireccionales” para la depresión bipolar pueden acelerar
4
la manía
– Tratamientos “unidireccionales”
para la manía bipolar pueden causar
5
depresión o distimia
• Muchos pacientes presentan disforia crónica de bajo nivel y/o
problemas cognitivos atribuido en ocasiones a los tratamientos2
1. Jamison KR. J Clin Psychiatry. 2000;61 (Suppl 9):47-51.
2. Srisurapanont M, et al. Can J Psychiatry. 1995;40:533-544.
3. McElroy SL and Keck PE. Biol Psychiatry. 2000;538-557.
4. Calabrese JR, et al. Eur Neuropsychopharmacol. 1999; (Suppl 4):S109-112.
5. Tohen M, et al. Am J Psychiatry 2003; 160:2099-2107.
Metas en el tratamiento de
desórdenes bipolares a largo plazo
• Incrementar la duración del periodo de estabilidad
• Tratar episodios maniacos y depresivos cuando se
presenten1
• Reducir la severidad de los síntomas del humor cuando se
presenten
• Mejorar el funcionamiento general del paciente1,2
1. Sachs GS. J Clin Psychopharmacol 2003;23(suppl 1):S2-S8.
2. Tohen M, et al. Am J Psychiatry 2003; 160:2099-2107.
Guía de Prácticas APA 2002 para el
Trastorno Bipolar
– Establecer y mantener una alianza terapéutica
•
•
•
•
•
•
•
Monitorear el estado psiquiátrico de los pacientes
Proveer educación acerca del desorden bipolar
Motivar el cumplimiento del tratamiento
Promover patrones regulares de actividad y sueño
Anticiparse a los factores estresantes
Identificar los nuevos episodios de manera temprana
Minimizar daños funcionales
Practice Guideline for the Treatment of Patients with Bipolar Disorder (Revision).
American Psychiatric Association, 2005.
Resultados Neurocognitivos:
Olanzapina vs. Litio
1,5
Olanzapine
Lithium
Mejoras
1,0
Dígitos en Intervalos
1,04
* p < .05
*
0,64
0,42
0,5
0,07
0,0
Digit Span Forward
Digit Span Total
Yurgelun-Todd DA, Gruber SA, Risser R et al. Biol Psychiatry. 2005;57(suppl 8):41S.
Resultados Neurocognitivos:
Olanzapina vs. Litio
Prueba de ordenamiento de tarjetas e Wisconsin (WCST)
2,0
0,70
1,0
0,23
*
0,0
-1,0
-2,0
-1,50
-3,0
-4,0
-3,52
Olanzapine
Lithium
* p < .05
-5,0
Error Perseverativos
Categorías Alcanzadas
Yurgelun-Todd DA, Gruber SA, Risser R et al. Biol Psychiatry. 2005;57(suppl 8):41S.
Resultados Neurocognitivos:
Olanzapina vs. Litio
Rey-Osterreith Complex Figure Test
8,0
Olanzapine
Lithium
5,88
Mejoras
6,0
* p < .05
4,06
*
4,0
1,69
2,0
0,59
0,0
Rey Copy
Rey Immediate
Yurgelun-Todd DA, Gruber SA, Risser R et al. Biol Psychiatry. 2005;57(suppl 8):41S.
Resultados Neurocognitivos:
Olanzapina vs. Litio
RAVLT 1st Trial
1,0
Mejorias
0,8
0,6
Olanzapine
Lithium
0,74
* p < .05
0,4
0,2
*
0,14
0,0
Yurgelun-Todd DA, Gruber SA, Risser R et al. Biol Psychiatry. 2005;57(suppl 8):41S.
Conclusiones: Olanzapina y Litio
en Neurocognición
•
•
Hubo Mejoras significativas en el grupo de pacientes tratados con Litio, en
comparación con el grupo de pacientes tratados con Olanzapina para:
• Prueba de aprendizaje auditivo verbal de Rey (RAVLT), primera
prueba (p=.026)
– Prueba de figura compleja de Rey (ROCF), Memoria inmediata
(p=.035)
– Prueba de ordenamiento de tarjetas de Wisconsin (WCST), Categorías
alcanzadas (p=.042)
Hubo mejoras significativas en el grupo de pacientes tratados con
Olanzapina comparado con el grupo de pacientes tratado con Litio para la:
– WMS-R prueba de cifra creciente subtest de dígitos hacia adelante
(p=.014), con tendencia a un mejoramiento en general WMS-R Prueba
de dígitos de intervalos, (p=.086)
Yurgelun-Todd DA, Gruber SA, Risser R et al. Biol Psiquiatría. 2005;57(suppl 8):41S.
Resultados Neurocognitivos:
Olanzapina vs. Divalproex
Prueba de ordenamiento de tarjetas de Wisconsin:
Ejecución/Solución del Problema
Errores Perseverativos
Categorías Logradas
0.1
0.02
0
-0.1
-0.14
-0.2
-0.3
-0.29
-0.4
-0.5
-0.6
Divalproex
Olanzapina
* p < .05
-0.63
-0.7
*
Yurgelun-Todd DA, Gruber SA, Risser R et al., Biol Psychiatry 2005;57(suppl 8):41S
Resultados Neurocognitivos:
Olanzapina vs. Divalproex
Prueba de Asociación de Palabra Controlada: Fluidez Verbal
2.0
Divalproex
Olanzapina
*
1.20
Mejora
* p < .01
1.0
0.0
-1.0
-0.87
Resultado FAS
Yurgelun-Todd DA, Gruber SA, Risser R et al., Biol Psychiatry 2005;57(suppl 8):41S
Resultados Neurocognitivos:
Olanzapina vs. Divalproex
• Hubo una mejora significativa en el grupo de pacientes tratados con
Olanzapina comparada con el grupo de pacientes tratados con Divalproex,
en relación con:
– Prueba de asociación de palabra controlada (CWAT) (p=0.006)
– Prueba de clasificación de tarjeta de Wisconsin (WCST), errores recurrentes
(p=0.046)
– El mejoramiento clínico en YMRS no se correlacionó con el mejoramiento en
alguna de las medidas neurocognitivas.
• No se detectó mejoramiento estadísticamente significativo en el grupo
tratado con Divalproex comparado con el grupo tratado con Olanzapina en
stroop, CVLT, o velocidad perceptual.
Yurgelun-Todd DA, Gruber SA, Risser R et al., Biol Psiquiatría 2005;57(suppl 8):41S
MEDICAMENTOS UTILIZADOS EN EL
TRATAMIENTO DEL TRASTORNO BIPOLAR
Ciclo
Depresión
Cognición
rápido
Bipolar
Manteni
miento
Agente
Manía
Mixto
Psicótico
Li
++
+
+
--
--
++
++
DVP
++
++
+
++
--
+/-
+
OLZ
++
++
++
++
+
++
++
ZIP
++
ND
++
ND
ND
ND
ND
RIS
+
ND
+
ND
ND
ND
ND
QUET
+
ND
+
+
ND
ND
ND
ND
+/
(BPII)
LAM
+/-
ND
ND
Adaptado de : Keck PE Jr e colaboradores. Psychopharmacology Textbook. 2002.
++
++
(depresión)
“Sixth International
Conference on
Bipolar Disorder
June 16-18, 2005”
Pittsburgh, Pa
Diseño de estudio:
Olanzapina vs. Placebo
periodo de Estudio I periodo de Estudio II
Periodo de
prueba
Periodo abierto
de terapia
periodo de Estudio III
Doble periodo de terapia
OLZ (5-20 mg/Día)
OLZ (5-20 mg/Día)
Todos los
pacientes
2-7 días
Visita 1
PBO
12 meses
6-12 semanas
Visita 2
Al azar
periodo de Estudio IV
Terapia abierta OLZ
Periodo de rescate para aquellos que recaen
Tohen, Calabrese, Sachs et al., Am J Psychiatry, 2006; 163(2).
Recaída en episodio maníaco o depresivo
basado en la hospitalización por recaída y/o en
el criterio de la escala de evaluación sintomática
% de los pacientes
100
80
60
p<.001
80.1%
46.7%
40
OLZ (n=225)
12 mg/día = dosis regular
PBO (n=136)
p=.015
47.8%
41.2%
34.7%
16.4%
20
0
p<.001
Recaída bipolar
Recaída depresiva
Tohen, Calabrese, Sachs et al., Am J Psychiatry, 2006; 163(2).
Recaída maniaca
Conclusiones
Olanzapina vs. Placebo
en Bipolar I Mantenimiento
• Los pacientes tratados con Olanzapina, a lo largo de éste
experimento de un año, tendieron a permanecer más estables que
los pacientes tratados con placebos
• La Olanzapina resultó ser superior al placebo para retardar más la
recaída a fase maníaca, depresiva, o a un episodio mixto, en
comparación con el placebo
• La Olanzapina resultó ser en general más efectiva para retardar la
recaída bipolar, junto con el subgrupo del índice de episodio
mixto.
Olanzapina vs Litio: 12-meses, situación
experimental, Estudio preventivo contra la
reaparición (N=543)
Periodo de estudio I Periodo de estudio II
periodo de
chequeo
Etiqueta a la vista
periodo de terapia
Periodo de estudio III
Experimentación Experimentación periodo de terapia
periodo de tratamiento
Olanzapina (5-20 mg/día)
Olanzapina (5-20 mg/día) y
Litio (Suero a nivel terapéutico)
Todos los
pacientes
2-7 días
Periodo de estudio IV
Litio (Suero terapéutico)
6-12 semanas
48 semanas
4 semanas
Aleatoriamente
periodo de Estudio V
periodo de seguimiento
naturalista
Tohen, Greil, Calabrese et al. Am J Psychiatry 2005; 162:1281-1290.
44 semanas
Olanzapina superior al Litio en la prevención de
recaídas maniacas, e igual al prevenir las recaídas
depresivas
50
% de pacientes
40
30
p=.055
38.8%
Olanzapina 12 mg/día (n=217)
Litio 1103 mg/día (n=214)
30.0%
p=.150
20
15.7%
10.7%
10
0
p=.013
23.4%
*
13.8%
p=.005
4.7%
*
0.5%
Recaídas totales
Recaídas en
depresión
Recaídas en
mania
Recaídas
mixtas
*YMRS or HAMD-21 resultado final 15.
Tohen, Greil, Calabrese et al. Am J Psychiatry 2005; 162:1281-1290.
Rehospitalización con tratamiento de Olanzapina
vs. tratamiento con Litio
en un año
% de Pacientes
40
30
20
OLZ (n=217) 12 mg/día=dosisregular
Li (n=214) 1103 mg/día=dosisregular
*p=.026
22.9%
14.3%*
10
0

Hospitalización psiquiátrica
Hospitalizaciones debido a recaídas en episodios
maniacos o depresivos
Tohen, Greil, Calabrese et al. Am J Psychiatry 2005; 162:1281-1290.
Tiempo para Recaída Sintomática en Episodio
maniaco o Depresivo
OLZ plus Li ó VPA, (n=30)
Li ó VPA, (n=38)
80
En Remisión
% Probabilidades de permanecer
100
60
40
20
p=.023
0
0
100
200
300
400
500
Tiempo para Recurrencia en Episodio maniaco o Depresivo
(Días)
Tiempo para recurrencia en cualquiera de los polos, seguidos de remisión sintomática de episodio maniaco (YMRS 12) y
depresivo (HAMD-21 8), dué significativamente más largo para el grupo medicado con Olanzapina y coterapia, en comparación
con el grupo de monoterapia ( estimado 25vo porcentaje 124 vs 15 días, respectivamente).
Tohen, Chengappa, Suppes et al. Br J Psychiatry 2004; 184:337-345.
Conclusiones:
Olanzapina en cuidado bipolar l
•
•
•
•
Comparada con el placebo, la Olanzapina tiene tasas significativamente más bajas
de recaída en episodio maníaco o depresivo, y retarda la recaída de un episodio
maníaco o depresivo.
Comparada al Litio, la Olanzapina tiene rangos más bajos de recaída en episodios
maníacos, rangos similares en recaída de episodio depresivo, y menos
hospitalizaciones en un año.
La Olanzapina produce grandes mejoras con respecto a los síntomas en episodios
maníacos a comparación del divalproex en la mayoría de las visitas a lo largo de
44 semanas.
La Olanzapina en combinación con Litio o Divalproex no tuvo ninguna diferencia
con respecto al Litio y Divalproex con monoterapia en el momento de la recaída
sintomática en el trastorno. La Olanzapina en combinación con el Litio o
divalproex retrasó significmás ativamente la recaída sintomática, que la
combinación de Litio, divalproex y monoterapia.
El Espectro del Trastorno Psicótico de
Estado de Ánimo
TDD
Distemia crónico
EDM
Sencillo
TDD
Psicótico
TDD
Atípico
Bipolar
NEO
TDD
Recurrente
Bipolar I
CIclotimia
TE
Bipolar II
TDD = Trastorno Depresivo Mayor
EDM = Episodio Depresivo Mayor
NEO = No especificado de otra forma
TE = Trastorno esquizofrénico
1. Goodwin FK and Ghaemi SN, New Oxford Textbook of Psychiatry, 2000:677-682.
2. American Psychiatric Association: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,
Fourth Edition, Text Revision. Washington, DC. American Psychiatric Association, 2000.
Trastorno Bipolar:
Manía Mixta y Ciclo Rápido
• Manía Mixta
– Síntomas simultáneos de la depresión y manía
– Es evidente hasta en 30-40% de los pacientes bipolares I
– Mujeres > hombres
• Ciclos Rápidos
– 4 episodios de estado de ánimo al año
– 3 veces mujeres > hombres
– Ciclo Ultra rápido: 4 episodios al mes
1. Evans DL. J Clin Psych 2000;61 (Suppl 13):26-31.
2. American Psychiatric Association: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,
Fourth Edition, Text Revision. Washington, DC. American Psychiatric Association, 2000.