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Analgésicos adyuvantes
Carlos Centeno Cortés
Equipo de Medicina Paliativa
Clínica Universitaria
Universidad de Navarra
Adyuvantes, algunos conceptos
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Son fármacos cuya indicación primaria no es el dolor, pero
producen analgesia en ciertas condiciones de dolor o son capaces
de disminuir los efectos secundarios de los analgésicos.
Habitualmente se administran en combinación con uno o más de
los analgésicos primarios.
MENOR EFICACIA:
– menor % de respuesta: (50%)
– más probabilidad de efectos secundarios problemáticos
– inicio más lento de su efecto analgésico
Adyuvantes, uso clínico
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Son, en general, menos eficaces que los opioides, por lo que se
deben considerar DESPUES de mejorar la clínica con opiáceos
(se utilizan más para optimizar la respuesta)
Algunos inician tratamiento simultáneo con opioide y coadyuvante,
pero esto es problemático debido al riesgo de toxicidad añadida.
Primero ajuste rápido con el opioide. Después, una o más pruebas
terapéuticas secuenciales con los adyuvantes para identificar el
más útil y la dosis óptima
La respuesta a otros fármacos, incluso de la misma clase, no predice
de manera fiable el resultado con otro
ANALGÉSICOS ADYUVANTES
• CORTICOIDES
• AINES
• ANTIDEPRESIVOS TRICÍCLICOS
• ANTICONVULSIVANTES
• ANESTÉSICOS LOCALES
• BIFOSFONATOS
CORTICOSTEROIDES
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VENTAJA: Mecanismo múltiple:
– Inhiben prostaglandinas
– Disminuyen edema inflamatorio
– Podrían actuar inhibiendo conducción en fibras nerviosas
excitadoras
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INCONVENIENTES: No se ha determinado cuál sería el
tipo de corticoide, la dosis y la vía más eficaz
– Dexametasona (x1), acción prolongada 36-72h
– metilprednisolona (x4), acción intemedia 12-36h
– prednisona (x5), acción intermedia 12- 362h
corticoesteroides
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INDICACIÓN: dolor visceral,
neuropático y óseo
DOSIS INICIAL: es empírica.
Dexametasona 6-8 mg., VO o
SC, 2-4 veces día
EFECTO: en 24-48 h. En
general antes de 5 días, después
titular a la baja. Se agota en 3-4
semanas.
AJUSTE: es empírico, debe
ajustarse al efecto clínico
Comentarios
• los efectos a largo plazo son bien
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conocidos. A corto plazo producen
hiperglucemia, aumento del riesgo
de infecciones y trastornos
psiquiátricos agudos (fases
maníacas, el “gran simulador”)
potentes como antiinflamatorios.
Recordar efectos tónicos, sobre
apetito y poder antiemético.
Cruciales en VCS, CM y M1 cbral.
AINEs
• no se ha podido determinar un AINE de elección
en dolor por cáncer: naproxeno, diclofenac e
indometacina parecen ser los más eficaces.
• La toxicidad depende del ratio cox-1:cox-2. El
Ibuprofeno parece tener un ratio favorable
• La ineficacia de una sub-clase no excluye eficacia
en otra.
AINES
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INDICACIÓN:
– DOLOR POR CÁNCER LEVE
O MODERADO
– ¿Adyuvante en dolor óseo?
Comentarios
• Sus beneficios a largo
plazo están limitados por
sus efectos adversos.
• No olvidar la toxicidad
gastrointestinal y la
afectación renal.
• Los nuevos-COX2 no han
cumplido expectativas
AINES
• CELOCOXIB (Celebrex ®)
–
–
–
–
AINE, inhibidor COX-2
Mismas INDICACIONES que resto
PAUTA: 1 cápsula al día
TOXICIDAD: no alteraciones gastrointestinales, no
afectación renal, no interfiere agregación plaquet.
– Aprobado en España para artritis reumatoide
AINES
• Hay estudios randomizados (*) del grupo
italiano añadiendo Aines al tto opioide
(Diclofenaco y Ketorolaco), mejor analgesia en
1 semana en el grupo con Aines
– efecto de reducción de dosis con (efecto opioidspairing)
– menos estreñimiento
– más molestia gástrica
(*) Mercadante, Eur J Cancer 2002, 38 (n=27)
AINES,
¿son adyuvantes en dolor óseo?
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Se ha comprobado eficacia en dolor por cáncer leve o moderado
Se pensaba en efecto aditivo con opioides porque sus mecanismos
de acción se suponían diferentes: central y periférico.
Los estudios que hablaban de efecto aditivo son mayoría dosisúnica y dolor post-quirúrgico.
Sólo hay 4 estudios específicos en dolor óseo
Un meta-análisis reciente de estudios de dolor por cáncer
(evidencia 4) NO ha confirmado efecto aditivo. Tampoco se ha
comprobado en un estudio retrospectivo reciente.
¡A pesar de ello todavía sigue siendo práctica clínica común!
Meta-análisis AINEs
J Clin Oncol 1994 Dec;12(12):2756-65
Efficacy and safety of nonsteroidal antiinflammatory drugs for cancer pain: a meta-analysis.
Eisenberg E, Berkey CS, Carr DB, Mosteller F, Chalmers TC
Department of Neurology, Massachusetts General Hospital, Boston.
PURPOSE: To assess the efficacy and safety of nonsteroidal antiinflammatory drugs (NSAIDs) in the treatment of cancer
pain by meta-analyses of the published randomized control trials (RCTs). PATIENTS AND METHODS: Twenty-five
studies met inclusion criteria for analysis. Of these, 13 tested a single-dose effect, nine multiple-dose effects, and three
both single- and multiple-dose effects of 16 different NSAIDs in a total of 1,545 patients. Baseline pain intensity (when
provided) of moderate or higher was indicated in 81% of patients. RESULTS: Single-dose NSAID studies found greater
analgesic efficacy than placebo, with rough equivalence to 5 to 10 mg of intramuscular morphine. Pain scores differed
insignificantly for aspirin versus three other NSAIDs. Analgesic responses to low- and high-dose NSAIDs suggested a
dose-response relationship, but this was not statistically significant. Recommended and supramaximal single doses of
three NSAIDs produced comparable changes in pain scores, which indicates a ceiling analgesic effect. Common side
effects included upper gastrointestinal symptoms, dizziness, and drowsiness. The incidence of side effects showed a
trend to increase with dose, without a ceiling effect, and to increase with multiple doses. Single or multiple doses of weak
opioids (WO) alone or in combination (WO/C) with non-opioid analgesics did not produce greater analgesia than NSAIDs
alone. Single doses of WO/C analgesics produced more side effects than NSAIDs alone, although both side effect
incidence and patient dropout rates were equal when multiple doses were administered.
CONCLUSION: These findings question whether the traditional World Health
Organization (WHO) second analgesic step (addition of a weak opioid when pain is
inadequately treated by a non-opioid analgesic alone) is warranted. A lack of
comparable studies precluded testing the hypothesis that NSAIDs are particularly
effective for malignant bone pain.
Los AINEs no son adyuvantes
orientaciones prácticas
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Los AINEs como analgésicos únicos están indicados en
dolor leve-moderado para periodos de 3-5 semanas
máximo
– Se hacen ineficaces a largo plazo
– Tienen efecto techo
– Presentan efectos adversos
Aunque hubiese efecto reducción de dosis, la misma
eficacia se puede conseguir con aumentos de opioide del
20%- 40%
– sin toxicidad limitante a opiodes,
– sin exponer al paciente a polifarmacia
– Sin posibles efectos tóxicos de AINEs
PRIMERO “OPTIMIZAR OPIODES”
ANTIDEPRESIVOS TRICICLICOS
AMITRIPTILINA
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Comentarios
INDICACIÓN: dolor
neuropático (tipo disestésico)
DOSIS INICIAL: Amitriptilina
o Desipramina 10-25 mg al
acostarse, vo. Probar 7-10 días
AJUSTE: 50-100-150 mg de
Amitriptilina o Desimipramina
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los efectos adyuvantes se producen
a dosis muy inferiores a las
utilizadas en el tratamiento de la
depresión y pueden observarse en
el plazo de 24-48 horas
realmente solo se ha investigado a
fondo en cáncer la amitriptilina
Un estudio randomizado cruzado
Mercadante 2002, (n=16, dolor
neuropático) demostró más efectos
secundarios y ninguna mejoría
analgésica
ANTICONVULSIVANTES
CARBAMACEPINA
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INDICACIÓN: dolor
neuropático (tipo neurálgico)
Comentarios
DOSIS INICIAL:
Carbamacepina 100, dos veces al
día, vía oral
AJUSTE:incrementar lentamente
hasta 400 mg cada 8 horas
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atender al efecto mielosupresor
y a la toxicidad hepática,
comprobando periódicamente
en controles analíticos
ANTICONVULSIVANTES
GABAPENTINA
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INDICACIÓN: dolor
neuropático (lanzinante)
DOSIS INICIAL:
Gabapentina 100 mg, vo,
cada 8 h
AJUSTE:incrementar
(lentamente) hasta 800 mg
cada 8 horas
Comentarios:
Sólo hay un estudio
(Carazenni, 1999) en dolor
por cáncer. “Muy
popular”.
Prudencia: se ven efectos
secundarios con morfina.
(Valencia, 2000)
ESTABILIZADORES DE MEMBRANA
(anestésicos locales)
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INDICACIÓN: dolor
neuropático (tipo disestésicos
sobre todo, pero también en
neurálgico)
DOSIS INICIAL:
Mexiletina 100 mg cada 12
horas, por vía oral
AJUSTE:incrementar
gradualmente hasta 300 cada 8
horas, vía oral
Comentarios
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se trata de pruebas clínicas
controladas. Efectos
secundarios gastrointestinales
(nauseas) y del SNC (ataxia,
temblores, confusión) que con
frecuencia limitan la dosis.
Chequeo antes de ECG: los
pacientes con enfermedad
cardíaca pueden presentar
efectos adversos graves
(arritmias)
BIFOSFONATOS
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Los bifosfonatos inhiben la resorción de hueso y en casos de metástasis óseas
han demostrado capacidad de reducir a largo plazo la intensidad del dolor[i]
[ii] y la incidencia de complicaciones esqueléticas, especialmente en el cáncer
de mama[iii] y en el mieloma[iv].
In vitro los bifosfonatos tienen efecto antitumoral. En la actualidad se está
estudiando el papel de los bifosfonatos en el tratamiento adyuvante del cáncer
de mama ya que se piensa que pudieran prevenir el desarrollo de metástasis
óseas y aumentar el intervalo libre de enfermedad o incluso la
supervivencia[v].
[i] Mercadante S. Maligne bone pain: pathophysiology and treatment. Pain 1997: 1-18
[ii] Fulfaro F, Casuccio A, Ticozzi C, Ripamonti C. The role of biphosfonates in the treatmen of painful metastatic bone disease: a review of phase III
trials. Pain 1998; 78:157-169
[iii] Hortobagyi GN, Thierault RL, Porter L, Efficacy of pamidronate in reducing skeletal complications in patients with breast cancer and lytic bone
metastases. N Engl J Med 1996; 335: 1785-179
[iv] Berenson JR, Lichterstein A, Porter L, et al. Efficacy of pamidronate in reducing skeletal events in patient with advanced multiple myeloma. N Engl
J Med 1996; 334: 488-493.
[v] Paterson AH The potential role of bisphosphonates as adjuvant therapy in the prevention of bone metastases. Cancer 2000;88:3038-46
Bifosfonatos en dolor
INDICACIONES
• En el manejo del dolor óseo metastático, de
•
•
cualquier tipo de tumor
cuando el dolor es refractario a la medicación
analgésica convencional
cuando los tratamientos ortopédicos u oncológicos
se retrasan o no son convenientes
[i] Mannix K, Ahmedzai SH, Anderson H, Bennett M, Lloyd-Williams M,
Wilcock A.. Using bisphosphonates to control the pain of bone metastases:
evidence-based guidelines for palliative care. Palliative Medicine 2000; 14:
455-461.
Bifosfonatos en dolor
PAUTA DE ADMINISTRACIÓN
Pamidronato (Aredia®)
90-120 mg en 500-1000 ml de suero
salino 0´9% en infusión iv de 2 horas
Clodronato (Mebonat®)
600-1500 mg en 500 ml de suero
salino 0´9% en infusión iv de 4 horas
Zolendronato (Zometa®)
90 mg en 250 cc de SF
Pasar en 30 minutos
Palliative Medicine 2000; 14: 455-461
También Clodronato SC en 2h!!:
Walker P, Watanabe S, Lawlor P, Bruera E. Subcutaneous clodronate. Lancet 1996; 348: 345-6.
Bifosfonatos en dolor
EFICACIA
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Se calcula que entre el 40-60% de los pacientes con metástasis óseas
mejoran su dolor óseo.
No es habitual un alivio completo de dolor.
La respuesta analgésica aumenta a lo largo de dos semanas después del
tratamiento
En el caso del pamidronato, se mantiene al menos durante 8 semanas.
La duración del efecto analgésico del clodronato es menor.
Palliative Medicine 2000; 14: 455-461
Bifosfonatos en dolor
TOLERANCIA
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En general los bifosfonatos son bien tolerados con infrecuentes y leves
efectos secundarios que consisten en fiebre y mialgia en el caso del
pamidronato sobre todo. Este cuadro suele ceder con paracetamol.
El clodronato administrado por vía oral se asocia a intolerancia
gástrica y es de menor eficacia.
No deben utilizarse clodronatos si existe una insuficiencia renal
establecida. Se recomienda la rehidratación previa en casos de
deshidratación y la infusión en períodos más prolongados para los
casos de deterioro renal moderado