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SECCIÓN I. BASES CELULARES Y MOLECULARES
DE LA FISIOLOGÍA MÉDICA
Capítulo 7. Neurotransmisores y neuromoduladores
SECCIÓN I. BASES CELULARESY MOLECULARES DE LA FISIOLOGÍA MÉDICA
Capítulo 7. Neurotransmisores y neuromoduladores
FIGURA 7-1 Biosíntesis de algunos
neurotransmisores de molécula pequeña
comunes. A) El glutamato es sintetizado
en el ciclo de Krebs mediante la
conversión de cetoglutarato α en el
aminoácido por medio de la enzima
transferasa de ácido aminobutírico γ
(GABA-T) o en las terminaciones nerviosas
mediante la hidrólisis de glutamina por la
enzima glutaminasa. GABA se sintetiza
por la conversión de glutamato por la
enzima ácido glutámico descarboxilasa
(GAD). B) La acetilcolina es sintetizada en
el citoplasma de una terminación
nerviosa de acetil Co-A y la colina por la
enzima colina acetiltransferasa.
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Capítulo 7. Neurotransmisores y neuromoduladores
FIGURA 7-1 (continuación) Biosíntesis de
algunos neurotransmisores de molécula
pequeña comunes. C) La serotonina se
sintetiza a partir del aminoácido
triptófano en un proceso de dos pasos: la
hidroxilación enzimática de triptófano en
5-hidroxitriptófano y la descarboxilación
enzimática de este producto intermedio
para formar 5-hidroxitriptamina
(también llamada serotonina).
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Capítulo 7. Neurotransmisores y neuromoduladores
FIGURA 7-1 (continuación) Biosíntesis de
algunos neurotransmisores de molécula
pequeña comunes. D) Las catecolaminas
son sintetizadas a partir del aminoácido
tirosina mediante un proceso de múltiples
pasos. La tirosina se oxida a dihidroxifenilalanina (DOPA) por la enzima tirosina
hidroxilasa en el citoplasma de la neurona;
DOPA es descarboxilada luego en
dopamina. En las neuronas
dopaminérgicas el proceso se detiene allí.
En las neuronas noradrenérgicas, la
dopamina es transportada hacia las
vesículas sinápticas donde es convertida
en noradrenalina por la dopamina-βhidroxilasa. En las neuronas que también
contienen la enzima feniletanolamina-Nmetiltransferasa, la noradrenalina es
convertida en adrenalina.
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Capítulo 7. Neurotransmisores y neuromoduladores
FIGURA 7-2 Cuatro sistemas de neuromoduladores centrales conectados de manera difusa.
A) Neuronas noradrenérgicas en el locus coeruleus inervan la médula espinal, el cerebelo, varios
núcleos del hipotálamo, el tálamo, el telencéfalo basal y la neocorteza. B) La neurona
serotoninérgica en los núcleos del rafe se proyectan al hipotálamo, el sistema límbico, la
neocorteza, el cerebelo y la médula espinal.
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Capítulo 7. Neurotransmisores y neuromoduladores
FIGURA 7-2 (continuación) Cuatro sistemas de neuromoduladores centrales conectados de
manera difusa. C) Las neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra se proyectan al cuerpo
estriado, y las de la zona tegmentaria ventral del mesencéfalo se proyectan a la corteza prefrontal y
al sistema límbico. D) Las neuronas colinérgicas en el complejo proencefálico basal se
proyectan al hipocampo y la neocorteza y las del complejo colinérgico pontomesencéfalo
tegmentario se proyectan al tálamo dorsal y al proencéfalo.
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(Reproducida con autorización de Boron WF, Boulpaep EL: Medical Physiology. Elsevier, 2005.)
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Capítulo 7. Neurotransmisores y neuromoduladores
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FIGURA 7-3 Destino de las monoaminas
secretadas en las uniones sinápticas. En cada
neurona secretora de monoaminas, la
monoamina se sintetiza en el citoplasma y su
concentración en los gránulos secretorios se
mantienen gracias a los dos transportadores de
monoaminas microvesiculares (VMAT). La
monoamina es secretada mediante exocitosis
de los gránulos y actúa sobre receptores
acoplados a las proteínas G. En este ejemplo, la
monoamina es la noradrenalina que actúa
sobre los receptores adrenérgicos. Muchos de
estos receptores son postsinápticos, pero
algunos son presinápticos y algunos están
situados en la glia. Además, hay una
reabsorción considerable de la monoamina
hacia el citoplasma de la terminal presináptica
por medio de un transportador de monoamina,
en este caso el transportador de noradrenalina
(NET). (Modificada con autorización de Katzung
BG, Masters SB, Trevor AJ: Basic and
Clinical Pharmacology, 11th ed.
McGraw-Hill, 2009.)
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FIGURA 7-4 Fenómenos bioquímicos que
ocurren en la sinapsis glutamatérgica. El
glutamato (Glu) es liberado hacia la hendidura
sináptica mediante exocitosis dependiente de
Ca2+. El Glu liberado puede actuar sobre los
receptores ionótropos y acoplados a la proteína
G en la neurona postsináptica. La transmisión
sináptica es terminada por el transporte activo
de Glu por medio de transportadores de
glutamato dependientes de Na+ situados en las
membranas de la terminación presináptica
[Gt(n)] y glia [Gt(g)]. En la glia, el Glu es
convertido en glutamina (Gln) por la enzima
glutamina sintetasa; la Gln se difunde luego
hacia la terminación nerviosa donde es
hidrolizada de nuevo a Glu por la enzima
glutaminasa. En la terminación nerviosa, el Glu
se concentra en alto grado en microvesículas
sinápticas por la acción de un transportador de
glutamato microvesicular.
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FIGURA 7-5 Representación esquemática del receptor de NMDA. Cuando la glicina y el glutamato se unen
al receptor, se abre el conducto iónico cerrado (izquierda), pero en el potencial de membrana en reposo, el
conducto es bloqueado por Mg2+ (derecha). Este bloqueo se elimina si la despolarizacion parcial es
producida por otros impulsos que llegan a la neurona que contiene el receptor, y Ca2+ y Na+ entran en la
neurona. El bloqueo también puede ser producido por el fármaco maleato de dizocilpina (MK-801).
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FIGURA 7-6 Esquema de receptores GABAA y GABAB, que muestra sus principales
acciones. Dos moléculas de GABA (cuadros) se unen al receptor GABAA para permitir
la entrada de Cl −. Una molécula de GABA se une al receptor GABAB, el cual se acopla
a la subunidad α de la proteína G. Gi inhibe a la adenilil ciclasa (AC) para abrir un
conducto de K+; Go retrasa la abertura de un conducto de Ca2+. (Reproducida con
autorización de Bowery NG, Brown DA: The cloning of GABAB receptors. Nature 1997;386:223.)
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FIGURA 7-7 Fenómenos
bioquímicos en una
sinapsis colinérgica.
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FIGURA 7-7 (continuación) Fenómenos bioquímicos en una sinapsis colinérgica. La colina es
transportada hacia la terminación nerviosa presináptica por un transportador de colina dependiente
de Na+ (CHT), el cual puede ser bloqueado por el fármaco hemicolinio. La acetilcolina (ACh) se
sintetiza a partir de colina y acetil Co-A (AcCoA) por la enzima colina acetiltransferasa (ChAT) en el
citoplasma. La ACh es transportada luego desde el citoplasma hasta las vesículas por el transportador
asociado a microvesiculas (VAT) junto con péptidos (P) y trifosfato de adenosina (ATP). Este paso
puede ser bloqueado por el fármaco vesamicol. La ACh es liberada en la terminación nerviosa
cuando se abren los conductos de Ca2+ sensibles a voltaje, lo que permite la entrada de Ca2+, que
conduce a la fusión de las vesículas con la membrana de superficie y la expulsión de ACh y
cotransmisores hacia la hendidura sinaptica. En este proceso participan proteínas relacionadas con el
sinaptosoma (SNAP) y proteínas de membrana relacionadas con microvesículas (VAMP) y puede
evitarse con el fármaco toxina botulínica. La ACh liberada puede actuar sobre los receptores
muscarínicos acoplados a proteína G en el sitio postsinaptico (p. ej., músculo liso) o en los receptores
ionotropos nicotínicos en los ganglios autónomos o en la placa terminal del músculo estriado (no se
muestra). En la unión sináptica, la ACh es metabolizada rápidamente con la enzima
acetilcolinesterasa. Los autorreceptores y los heterorreceptores en la terminación nerviosa
presináptica modulan la liberación de neurotransmisor.
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FIGURA 7-8 Modelo tridimensional del
conducto iónico nicotínico controlado
por acetilcolina. El complejo receptorconducto consta de cinco subunidades,
todas las cuales contribuyen a formar
el poro. Cuando dos móleculas de
acetilcolina se unen a porciones de las
subunidades α expuestas a la
superficie de membrana, el complejo
receptor-conducto modifica su
configuración. Esto abre el poro en la
porción del conducto que esta
embebida en la bicapa lipídica y tanto
K+ como Na+ fluyen por el conducto
abierto a través de su gradiente
electroquímico. (De Kandel ER, Schwartz JH,
Jessell TM [editors]: Principles of Neural Science,
4th ed. McGraw-Hill, 2000.)
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FIGURA 7-8 (continuación) Modelo tridimensional del conducto iónico nicotínico
controlado por acetilcolina.
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FIGURA 7-9 Fenómenos
bioquímicos que ocurren en la
sinapsis noradrenérgica.
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Capítulo 7. Neurotransmisores y neuromoduladores
FIGURA 7-9 (continuación) Fenómenos bioquímicos que ocurren en la sinapsis
noradrenérgica. La tirosina (Tir) se transporta hacia la terminación nerviosa noradrenérgica
por un transportador dependiente de Na+ (A). En la figura 7-1 se describen los pasos que
intervienen en la conversión de Tir en dopamina y de dopamina en noradrenalina (NE). La
dopamina es transportada desde el citoplasma hasta la microvesícula por el transportador de
monoamina microvesicular (VMAT), el cual puede ser bloqueado por el fármaco reserpina. La
noradrenalina y otras aminas también pueden ser transportadas por el VMAT. La dopamina es
convertida en noradrenalina en la vesícula. Un potencial de acción abre los conductos de Ca2+
sensibles a voltaje y permite la entrada de Ca2+ y luego las microvesículas se fusionan con la
membrana de superficie para desencadenar la expulsión de noradrenalina junto con péptidos
(P) y trifosfato de adenosina (ATP). En este proceso participan las proteínas asociadas a
sinaptosoma (SNAP) y las proteínas de membrana asociadas a microvesículas (VAMP); puede
ser bloqueado por fármacos como la guanetidina y el bretilio. La NE liberada hacia la
terminación nerviosa puede actuar sobre los receptores acoplados a proteína G en la
neurona postsináptica o en el órgano neuroefector (p. ej., vasos sanguíneos). La
noradrenalina también se puede difundir fuera de la hendidura o ser transportada de nuevo
hacia la terminación nerviosa por el transportador de noradrenalina (NET). El NET puede ser
bloqueado por la cocaína y los antidepresores tricíclicos. Los autorreceptores y los
heterorreceptores en la terminación nerviosa presináptica modulan la liberación del
neurotransmisor.
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FIGURA 7-10 Fenómenos bioquímicos que ocurren en las
sinapsis serotoninérgicas. El triptófano es transportado
hacia la terminación nerviosa serotoninérgica por un
transportador de L-aminoácido aromático dependiente de
Na+. Los pasos que intervienen en la conversión de
triptófano en serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT) se
describen en la figura 7-1. La 5-HT es transportada desde el
citoplasma hasta las microvesículas por el transportador de
monoamina microvesicular (VMAT). La liberación de 5-HT
ocurre cuando un potencial de acción abre los conductos de
Ca2+ sensibles a voltaje y permite la entrada de Ca2+ y la
fusión de las microvesículas con las membranas de
superficie. La 5-HT liberada hacia la terminación nerviosa
puede actuar sobre los receptores acoplados a proteína G en
la neurona postsináptica (no se muestra). La 5-HT también se
puede difundir fuera de la hendidura o ser transportada de
nuevo hacia la terminación nerviosa por el transportador de
5-HT. La 5-HT puede actuar sobre los autorreceptores
presinápticos para inhibir la liberación adicional del
neurotransmisor. El 5-HT citoplásmico se secuestra en
las vesículas como se describió o es metabolizado
a 5-hidroxiindol acetaldehído mediante la
monoaminooxidasa (MAO) mitocondrial.