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INFECCIÓN CONGÉNITA POR CMV Violeta Olivares Ferrándiz, MIR Pediatría HUVA Introducción Infección congénita más frecuente en países desarrollados Prevalencia 0,3-2,4% : Europa 0,3-0,6% Una de las causa más frecuente de retraso psicomotor y sordera neurosensorial de origen infeccioso Seroprevalencia : 60% entre los 15 y 24 años y el 95% en las mayores de 36 años, ha disminuido en los últimos años, lo que puede conducir a un aumento del número de infecciones congénitas en el futuro. INFECCIÓN CONGÉNITA POR CMV CMV Virus de la familia de los Herpesviridae Virus ADN bicatenario que se replica en el núcleo de las células a las cuales invade. Una vez adquirida la infección (sintomática o no) permanece de forma indefinida en los tejidos del huesped (infección latente). El virus se transmite por secreciones orofaringeas, orina, secreciones vaginales, esperma, leche materna, sangre o vía transplacentaria. Los tejidos que con mayor preferencia infecta son el cerebro, los pulmones, el hígado, los riñones, el aparato digestivo y las glándulas salivales INFECCIÓN CONGÉNITA POR CMV Epidemiología PRIMOINFECCIÓN MATERNA (1-4%): REACTIVACIÓN O REINFECCIÓN: 40%: Infección 10%: síntomas 50% secuelas 4% fallecen Infección 1-2% >90% asintomáticos al nacimiento 13% de los asintomáticos tendrán secuelas a largo plazo INFECCIÓN CONGÉNITA POR CMV Epidemiología ESPAÑA: Infección en gestante: DESCONOCIDA AUSENCIA DE CRIBADO SEROLÓGICO SISTEMÁTICO: Ausencia de una vacuna efectiva Escasa evidencia de la eficacia de medidas preventivas y terapeúticas Posibilidad de infecciones congénitas sintomáticas en hijos de mujeres inmunes por reactivación viral INFECCIÓN CONGÉNITA POR CMV Epidemiología Infección congénita: 2 estudios en población de riesgo “Revisión prospectiva de la infección congénita y perinatal por citomegalovirus en pretérminos” Sanchez P, Figueres C, Salcedo S. XXI Congreso Nacional de Medicina Perinatal, Oct 2007. Cribado sistemático de orina para CMV a 200 RN prematuros: infección congénita del 1% “Infección congénita por citomegalovirus en hijos de madres infectadas por el VIH” M.A. Marín Gabriel et als. Servicio de Inmunodeficiencias. Hospital 12 de Octubre. Madrid. Pediatría 2005;62:38–42. Infección congénita en hijos de madre VIH del 4,6% INFECCIÓN CONGÉNITA POR CMV Anales de Epidemiología 490.000 nacimientos anuales y con una prevalencia global estimada del 0,5%: 2.450 RN/año afectos de infección congénita por CMV 245 síntomas al nacimiento 10 fallecen 410 secuelas a largo plazo (123 en niños sintomáticos al nacimiento y 287 en niños asintomáticos) INFECCIÓN CONGÉNITA POR CMV Diagnóstico en la embarazada La infección puede ocurrir durante todo el embarazo 1er y 2º trimestre: más grave. 3er trimestre: mayor posibilidad de transmisión. Primoinfección asintomática Cuadro seudogripal o sd mononucleósico No se realiza cribado serológico sistemático INFECCIÓN CONGÉNITA POR CMV Diagnóstico en la embarazada Diagnóstico de infección: SEROCONVERSIÓN IgG + con IgM ausente en 1er trimestre: inmune IgG + con IgM ausente en 2º y 3er trimestre: • IgM se negativiza en 3-4 meses (hasta 12 m) • Avidez de IgG • Baja: infección reciente (3-6 meses previos) • Alta: > 3 meses desde la infección IgM e IgG +: estudiar avidez de IgG IgM+ , con IgG persistentemente negativa: falsos negativos INFECCIÓN CONGÉNITA POR CMV Diagnóstico en la embarazada INFECCIÓN RECIENTE: Seroconversión IgM con IgG de baja avidez IgM con IgG de alta avidez en 3er trimestre, puede indicar infección durante la gestación si la infección se ha producido en 1er trimestre Sería recomendable cribado serológico en el embarazo: Sd mononucleósido Riesgo alto de infección (trabaja o convive con niños) INFECCIÓN CONGÉNITA POR CMV Diagnóstico en el feto • Seroconversión materna • IgM con IgG de baja avidez • Alteraciones ecográficas indicativas de infección. - Amniocentesis a partir de la semana 21 (feto excreta orina >19-20 sem), y 7 semanas tras teórica infección materna - Cultivo: especificidad 100%, falsos negativos - PCR para CMV: sensibilidad 90-98% y especificidad 92-98% Resultado positivo confirma la infección fetal INFECCIÓN CONGÉNITA POR CMV Grado de afectación fetal Momento en el que se produce la infección Hallazgos ecográficos Oligo o polihidramnios Hidrops fetal RCIU HEmegalia, calcificacionesintrahepáticas,↑ ecogenicidad intestinal Microcefalia, dilatación ventricular, atrofia cortical , calcificacionesintracraneales Grosor placentario aumentado: disfunción placentaria RMN Sólo 1/3 de los niños sintomáticos tendrá alteraciones en las pruebas de imagen durante el embarazo INFECCIÓN CONGÉNITA POR CMV Grado de afectación fetal Cordocentesis: estudio de sangre fetal (anemia, trombocitopenia, ↑enzimas hepáticas…) Determinación de carga viral en LA mediante PCR cuantitativa: >10⁵ copias/ml tiene una alta especificidad en el diagnóstico de la infección congénita sintomática. “Prenatal diagnosis of symptomatic congenital cytomegalovirus infection” American Journal of Obstetrics & Gynecology. Guerra B et al. Vol 183, issue 2, Pages 476-482, August 2000 La PCR cuantitativa en LA a partir de la semana 21 de gestación es el método de elección: diagnóstico de infección fetal y determinar el grado de afectación INFECCIÓN CONGÉNITA POR CMV Diagnóstico de la infección en el RN Cultivo (convencional o shell vial) o identificación de genoma viral (PCR) en las 2 primeras semanas de vida Orina Sangre Saliva LCR Detección de antígenos Serológico Ac IgG anti-CMV primeros 9-12 meses: transmisión transplacentaria de Ac maternos Ac IgM anti-CMV: falsos negativos y positivos. Estudio AP de placenta INFECCIÓN CONGÉNITA POR CMV Diagnóstico de la infección en el RN PCR en saliva o LCR, antigenemia o Ac IgM: sensibilidad inferior a la orina PCR en sangre tiene buena sensibilidad, pero la carga viral en pacientes asintomáticos o poco sintomáticos es muy baja. DIAGNÓSTICO EN RN DEBE REALIZARSE: Cultivo del virus en shell vial o identificación del genoma viral por PCR en muestra de orina recogida primeras 2 semanas de vida Prueba de elección es la PCR en orina recogida en primeras 2 semanas de vida INFECCIÓN CONGÉNITA POR CMV Recogida de orina en el RN Indicado: Primoinfección durante el embarazo o serología sospechosa Alteraciones ecográficas indicativas durante el embarazo Infección fetal demostrada Signos clínicos o radiológicos indicativos de infección al nacimiento Recomendado: Hijos de madres con infección por VIH (reactivacción de CMV) RN prematuros, <32 semanas de EG o PN<1.500g CIR simétrico INFECCIÓN CONGÉNITA POR CMV Signos clínicos indicativos de infección al nacimiento Hepatoesplenomegalia, aumento de transaminasas, ictericia con hiperbilirrubinemia conjugada Trombocitopenia Eritropoyesis extramedular a nivel subdérmico (erupción papular purpúrica generalizada con lesiones de 2-10mm, blueberry muffin baby) Hiperproteinorraquia Coriorretinitis Sordera neurosensorial Afectación del sistema nervioso central Microcefalia Convulsiones Hipotonía INFECCIÓN CONGÉNITA POR CMV Signos radiológicos indicativos de infección al nacimiento Ecografía cerebral: Ventriculomegalia Calcificaciones cerebrales Quistes en la región de la matriz germinal Displasias corticales Alteración de la sustancia blanca Quistes periventriculares (leucomalacia periventricular) Vasculopatía de las arterias tálamo-estriadas INFECCIÓN CONGÉNITA POR CMV Clínica Infección aguda fulminante, afectación multisistémica: Púrpura, anemia, hepatosplenomeglia, ictericia RN sintomático si complicaciones que pongan en riesgo su vida: CIR, microcefalia, coriorretinitis… Mortalidad 4% de los niños con infección sintomática: Disfunción hepática o cerebral grave Hemorragia por trombocitopenia intensa o CID Infecciones bacterianas secundarias INFECCIÓN CONGÉNITA POR CMV Evaluación del RN Exploración física y neurológica Analítica: hemograma, coagulación y bioquímica con transaminasas y bilirrubina (directa) Microbiología: Serología de CMV PCR cuantitativa CMV en sangre Antigenemia CMV (si PCR cuantitativa en sangre no disponible) LCR : Citobioquímica y PCR para CMV Fondo de ojo Potenciales evocados del tronco cerebral auditivos y visuales Ecografía cerebral RM cerebral (en sintomáticos) EEG (si clínica neurológica o alteraciones en la neuroimagen) INFECCIÓN CONGÉNITA POR CMV Pronóstico y secuelas a largo plazo 50% de los niños con síntomas al nacimiento 13% de los asintomáticos: 2/3 de las secuelas Hipoacusia neurosensorial Retraso psicomotor Parálisis cerebral Hipotonía Paresia Epilepsia Alteraciones visuales (Coriorretinitis 10-15%) INFECCIÓN CONGÉNITA POR CMV Pronóstico y secuelas a largo plazo Hipoacusia neurosensorial Bilateral, progresiva, fluctuante Cribado auditivo normal 30-50% sintomáticos ( más precoz y grave) 7% asintomático Carga viral alta al nacimiento (>104 copias/ml) Hepatitis, petequias y CIR, con o sin afectación de SNC Replicación viral activa en OI INFECCIÓN CONGÉNITA POR CMV Pronóstico y secuelas a largo plazo Retraso psicomotor Desde afectación grave a retraso en lenguaje-aprendizaje Niños sintomáticos: coriorretinitis, microcefalia, clínica neurológica al nacimiento Alteraciones en la neuroimagen al mes vida PCR de CMV en LCR INFECCIÓN CONGÉNITA POR CMV Diagnóstico fuera del periodo neonatal Hipoacusia neurosensorial Coriorretinitis Retraso psicomotor Alteraciones de neuroimagen Otras manifestaciones asociadas a infección por CMV de etiología no filiada DESCARTAR INFECCIÓN CONGÉNITA POR CMV INFECCIÓN CONGÉNITA POR CMV Diagnóstico fuera del periodo neonatal CMV en cultivo o PCR > 2 semanas de vida ¿congénita o adquirida? PCR para CMV en sangre seca de papel de filtro de prueba de talón: Sensibilidad 71-100% y especificidad 99-100% La sensibilidad disminuye con cargas virales bajas al nacimiento (<103 copias/ml): niños asintomáticos Valor pronóstico: cargas virales altas en sangre seca de prueba de talón se correlaciona con desarrollo de hipoacusia Estudios epidemiológicos y diagnóstico retrospectivo “Diagnóstico de la infección congénita por citomegalovirus en muestras de sangre seca de recién nacidos en la tarjeta de Guthrie. Una técnica promisoria” Angélica L. Distéfano, Cecilia A. González et al. Arch Argent Pediatr 2008; 106(2):132-137 INFECCIÓN CONGÉNITA POR CMV Infección adquirida por CMV Contacto por secreciones vaginales en el parto Transfusiones Fluidos, orina y saliva, de infectados Leche materna: Principal fuente de infección adquirida por CMV. Tasas de virolactia 13-85% y DNA-lactia 20-97% en seropositivas, reactivación del virus en la glándula mamaria Tasa de transmisión en RN prematuros expuestos a leche materna CMV-positiva es del 5-50% La congelación de la leche reduce los títulos de CMV e infectividad INFECCIÓN CONGÉNITA POR CMV Infección adquirida por CMV Manifestaciones clínicas Curso asintomático, ya que suelen ser por reactivación del virus en la madre, por lo que nacen con AC, que son menores en RNPT, por lo que tienen más riesgo de infección sintomática. Infección sintomática: Neumonitis Enteritis Hepatitis Linfadenopatía Meningitis aséptica Cuadro séptico INFECCIÓN CONGÉNITA POR CMV Infección adquirida por CMV Analítica: Neumonitis: Afebril, aumento de secreciones de vías altas, taquipnea, tos paroxística, apneas, aumento de necesidades de oxígeno, Rx: atrapamiento aéreo, infiltrados perihiliares, atelectasias Curos clínico prolongado Asistencia ventilatoria Bronquitis recurrentes Hepatitis: Anemia, leucopenia con linfocitosis, trombopenia y colestasis. HEmegalia, ictericia por hiperbilirrubunemia conjugada, aumento de transaminasas, que alcanzan su valor máximo a las 2-3 sem, y descienden a niveles normales a las 5-6 semanas (pueden durar meses elevadas) Enteritis: Distensión y dolor abdominal, vómitos, diarrea, sangrado (dx dif con NEC), complicaciones como perforación y estenosis INFECCIÓN CONGÉNITA POR CMV Infección adquirida por CMV Criterios diagnósticos (debe cumplir al menos uno): Seroconversión IgM CMV más un cultivo o PCR positivo en orina a partir de las 2 semanas de vida (para descartar falsos positivos de la IgM) Cultivo o PCR CMV negativos en orina o sangre en las 2 primeras semanas de vida y positivos posteriormente Cultivo o PCR CMV positivos a partir de las 2 semanas de vida y PCR negativa en sangre seca de pruebas metabólicas INFECCIÓN CONGÉNITA POR CMV Infección adquirida por CMV Apoyan el diagnóstico: Neumonitis Enteritis Detección de CMV en lavado broncoalveolar Detección de CMV en material de biopsia intestinal Identificación de la fuente: leche materna INFECCIÓN CONGÉNITA POR CMV Infección adquirida por CMV Pronóstico y secuelas Curso asintomático más frecuente Los síntomas son más frecuentes en prematuros, con baja mortalidad y pocas secuelas. No hay efecto negativo en evolución neurológica y audición INFECCIÓN CONGÉNITA POR CMV Tratamiento durante el embarazo No recomendado tratamiento antiviral. Teratogenesis “Passive Immunization during Pregnancy for Congenital Cytomegalovirus Infection”. Giovanni Nigro, M.D., Stuart P. Adler, M.D., Renato La Torre, M.D., and Al M. Best, Ph. D. for the Congenital Cytomegalovirus Collaborating Group. N Engl J Med 2005; 353:1350-1362 Infección sintomática1% del grupo tratado frente 50% del grupo control El tratamiento con IG se asoció con un riesgo menor de enfermedad congénita por CMV (p<0,001) IG-CMV : mujeres con alto riesgo de infección neonatal sintomática (carga viral en LA >105 copias/ml), dosis de 200 U/kg, para mejorar el pronóstico de la infección en el recién nacido INFECCIÓN CONGÉNITA POR CMV Tratamiento en el RN GANCICLOVIR VALGANCICLOVIR Otros: Foscarnet IG-CMV “Effect of ganciclovir therapy on hearing in symptomatic congenital cytomegalovirus disease involving the central nervous system: A randomized, controlled trial”. J Pediatr.2003;143:16–25. Mejoría en un 83% grupo tratado, frente 59% grupo control, y no deterioro auditivo en grupo tratado frente 41% en grupo control (p<0,01) INFECCIÓN CONGÉNITA POR CMV Tratamiento en el RN Prevención de sordera neurosensorial Desaparición del virus en sangre y orina: mejor desarrollo neurológico Toxicidad: neutropenia, trombopenia, anemia, hepato y nefrotoxicidad, fiebre, exantema Hemograma semanal: suspender si <500N/mm3 No indicado Sordera bilateral profunda Afectación estructural grave en neuroimagen (hidranencefalia) IR, Cr >1,5mg/dl INFECCIÓN CONGÉNITA POR CMV Tratamiento en el RN Infección sintomática y afectación del SNC Sintomáticos, sin afectación de SNC, con afectación multisistémica y riesgo vital Formas leves o monosintomáticas GANCICLOVIR 12mg/kg/dia, 2 dosis, iv, 6 semanas Valganciclovir 36 mg/kg/dia, 2 dosis vo, hasta 6 semanas Afectación neurológica grave o gravemente sintomáticos Riesgo de sordera neurosensorial a largo plazo con ttos cortos Prolongar el tratamiento hasta 6 meses INFECCIÓN CONGÉNITA POR CMV Tratamiento fuera del periodo neonatal < 6meses con infección congénita sintomática, diagnóstico retrospectivo 6 meses - 1 año con hipoacusia neurosensorial VALGANCICLOVIR 36 mg/kg/dia, 2 dosis vo, 6 semanas a 6 meses >1 año Infección asintomática NO INDICADO TRATAMIENTO, SEGUIMIENTO POR RIESGO DE HIPOACUSIA INFECCIÓN CONGÉNITA POR CMV Tratamiento de la infección postnatal Resolución espontánea Indicado en casos graves: sepsis, neumnitis, hepatitis, enterocolitis hemorrágica, diarrea grave rebelde, meningoencefalitis De elección GANCICLOVIR (12mg/kg/día) Mejoría clínica, acorta curso de la enfermedad Puede usarse Valganciclovir (36mg/kg/día) 2 semanas, prolongable 1-2 semanas más Profilaxis con IG-CMV en RNPT no ha mostrado beneficios. INFECCIÓN CONGÉNITA POR CMV Medidas de aislamiento y control de la infección Bajo índice de infección nosocomial Medidas de asilamiento estándar durante su ingreso, no las precisa una vez que es alta Lavado de manos Lactancia materna no contraindicada El virus se puede eliminar en orina 4-6 años INFECCIÓN CONGÉNITA POR CMV Seguimiento Equipo pediátrico multidisciplinario: pediatra, neuropediatra, otorrino, oftalmólogo, rehabilitador Controles neurológicos, otalmológicos y auditivos anuales (potenciales evocados y audiometría a los 3-6 meses, al año, y después anualmente) INFECCIÓN CONGÉNITA POR CMV Conclusiones Recomendable cribado serológico ante sd monucleósico o riesgo de infección (convive o trabaja con niños) Sospecha de infección materna: PCR-CMV cuantitativa en LA: diagnóstico y grado de afectación fetal IG-CMV en gestante si carga viral alta en LA Diagnóstico infección viral: cultivo shell vial o PCR en orina, < 2 sem Ante sospecha de infección congénita: serología, diagnostico fetal, alteraciones ecográficas, clínica o neuroimagen compatible Recomendable en RNPT e hijos de madre VIH PCR-CMV en sangre seca prueba talón para diagnóstico retrospectivo INFECCIÓN CONGÉNITA POR CMV Conclusiones PCR-CMV en orina >2 sem, y PCR negativa en sangre de prueba del talón hacen improbable infección congénita Clínica y secuelas también sirven para diferenciar infección congénita de adquirida Estudio completo al RN tras diagnóstico Tratamiento con ganciclovir/valganciclovir 6 sem-6 meses LM no contraindicada Síntomas al nacimiento y/o carga viral elevada: secuelas (hipoacusia y retraso psicomotor) Seguimiento multidisciplinar, controles neurológicos, auditivos, visuales. INFECCIÓN CONGÉNITA POR CMV Bibliografía Alarcón Allen A, Baquero-Artigao F. Revisión y recomendaciones sobre la prevención, diagnóstico y tratamiento de la infección posnatal por citomegalovirus. An Pediatr (Barc). 2010. doi:10.1016/j.anpedi.2010.05.024 F. Baquero-Artigao y Grupo de estudio de la infección congénita por citomegalovirus de la Sociedad Española de Infectología Pediátrica. Documento de consenso de la Sociedad Española de Infectología Pediátrica sobre el diagnóstico y el tratamiento de la infección congénita por citomegalovirus An Pediatr. 2009.doi:10.1016/j.anpedi.2009.07.029 F. Baquero-Artigaoa, y M. P. RomeroGómez Tratamiento prolongado con valganciclovir en un lactante con infección congénita por citomegalovirus . An Pediatr. 2009. doi:10.1016/j.anpedi.2009.01.010 Giovanni Nigro, M.D., Stuart P. Adler, M.D., Renato La Torre, M.D., and Al M. Best, Ph.D., for the Congenital Cytomegalovirus Collaborating Group. Passive Immunization during Pregnancy for Congenital Cytomegalovirus Infection. N Engl J Med 2005;353:1350-62 Effect of ganciclovir therapy on hearing in symptomatic congenital cytomegalovirus disease involving the central nervous system: A randomized, controlled trial. J Pediatr.2003;143:16–25. Dres. Angélica L. Distéfano*, Cecilia A. González*, et al. Diagnóstico de la infección congénita por citomegalovirus en muestras de sangre seca de recién nacidos en la tarjeta de Guthrie. Una técnica promisoria. Arch Argent Pediatr 2008; 106(2):132-137 Lazzarotto T. et al. New advances in the diagnosis of congenital cytomegalovirus infection” Journal of Clinical Virology, Pages 192-197 (March 2008) INFECCIÓN CONGÉNITA POR CMV
