Download sindrome de respuesta inflamatoria sistémica

Trombosis
de las heparinas clásicas a
los nuevos anticoagulantes
Dr. M. Quintana
Hospital Universitario La Paz. Madrid
“ el Conejo blanco preguntó
¿por dónde empiezo?
empieza por el principio, y
cuando llegues al final,
entonces para
- le contestó con gravedad el
Rey ”
Carrol, 1863
•
•
•
•
¿Por qué?
¿Cuáles?
¿Dónde estamos?
¿A dónde vamos?
FISIOLOGÍA HEMOSTASIA I
Agresión
Hemorragia
• Hemostasia 1aria
Trombo Plaquetario
- Plaquetas
- Endotelio
- Pared vascular
• Hemostasia 2aria
Coágulo
¡¡¡¡¡ EQUILIBRIO !!!!!
Reparación
FISIOLOGÍA HEMOSTASIA II
Endotelio
• Barrera estructural
• Regulación de la presión / flujo sanguíneo
• Superficie antitrombótica
Endotelio
Vasodilatadores
- Óxido nitroso
- Prostaciclina
Vasoconstrictores
- Endotelina
- Factor activ. Plaq.
Fenómenos físicos/químicos
Superficie protrombótica
FISIOLOGÍA HEMOSTASIA III
Plaquetas
• Pequeñas células discoides anucleadas
• Estructura
• Membrana
• Citoplasma
• Citoesqueleto
• Gránulos específicos
• Sistemas membranosos
• Estructuras inespecíficas
• Activación de la coagulación y la fibrinolisis.
• Inflamación, cicatrización, fibrosis, trombosis, ateroesclerosis.
• Adhesión y agregación plaquetaria
FISIOLOGÍA HEMOSTASIA IV
Coagulación
Reacciones bioquímicas
formación de fibrina
a) procoagulantes
b) anticoagulantes
c) fibrinolíticas
eliminar la fibrina
flujo sanguíneo
Factores de coagulación
• “pro-factores”
reacciones en cadena
• Síntesis hepática fundamentalmente
• II, VII, IX, X, PC y PS
vitamina-K dependientes
• Cofactores
aumentando la eficiencia de la reacción
FISIOLOGÍA HEMOSTASIA V
Vía
accesoria
TFPI
Vía
primaria
Células
AT
PC/PS
• Factor tisular
• Fosfolípidos
Coagulación
Plaquetas
Crecimiento
celular
Activación
leucocitos
circulantes
Fibrinolisis
TROMBINA
Mediador
biológico
Migración
celular
Endotelio
vascular
Anticoagulación
el problema
GENERALIDADES TROMBOSIS I
* Localización: venas, arterias, corazón y microcirculación.
* Complicaciones
- Locales (Obstrucción)
- Distancia (Embolización)
- Consumo
TV
TA
Fibrina
Sí
Sí
Clas. Sanguíneas
Hematíes
Plaquetas
Hemodinámica
Estasis
Alto flujo
T. Venosa
• EEII
• Silentes
• Obstrucción-Embolización
• Lesiones válvulas venosas
T. Arterial
• Ateroesclerosis
• Isquemia
• Obstrucción-Embolización
•
Silentes/ Embolización
• Microcirculación: Necrosis/Hemorragia
Patogenia de la Trombosis
1. Activación o destrucción del endotelio
2. Plaquetas
- alteran su forma
- secrección gránulos
3. Coagulación
- dependientes de Ca++ y PL
- excepto FII Fibrinógeno
4. Alt. del Flujo
- Bifurcación/Lesión
- Fondo saco válvulas
turbulencias (T.A.)
enlentecimiento (T.V.)
5. Mecanismos Protectores
-
Endotelio intacto
Inhibidores de la coagulación
Aclaramiento hepático de factores
Sistema fibrinolítico
Dilución de factores por efecto del flujo
Patogenia Trombosis Venosas I
Su etiología es multifactorial
Ri
Umbral de Trombosis
Umbral Trombosis
B
ACO
A
Inmovilización
C.O.T.
Riesgo basal
Edad
A: no trombofilia congénita, > edad y situación de Ri
B: mujer FV Leiden, < edad y toma de anticoceptivos
- Riesgo congénito
- Intensidad F Ri
- Coexistencia F Ri
Patogenia Trombosis Venosas II
Factores de Riesgo Adquiridos
1. Asociados al propio paciente
- Edad
-Inmovilización
- Obesidad IMC >30
- Previa ETEV
- Anticonceptivos orales
- Terapéutica Hormonal Sustitutiva
- Embarazo y puerperio
2. Asociados a situación clínica
- Cirugía
- Traumatismos
- Enfermedad médica aguda
- Neoplasia
- Insuficiencia cardíaca congestiva
- Enfermedades hematológicas
- Anticuerpos antifosfolípidos
Factores de Riesgo Congénito
- Déficit de Antitrombina III
- Déficit de Proteína C
- Déficit de Proteína S
- RPCA: FV Leiden
- Mutación del gen de la Protrombina
- Disfibrinogenemias congénitas
- Hiperhomocisteinemia
- Aumento de niveles de FVIII
• Los enfermos con anticoagulación y antigregación:
– Aumento de la edad de la población que tratamos.
– Cada vez más.
– Cada vez más jóvenes.
– Vida más activa
• Los enfermos con anticoagulación y patología
concomitante tienen mayor mortalidad
¿Cuáles?
Tomada del Dr D. Sánchez
• Heparina no fraccionada (HNF) con
infusión intravenosa.
• Heparina de bajo peso molecular (HBPM)
con inyección subcutánea.
• Antagonistas de la vitamina K (AVK) como
medicación oral.
HNF
• mezcla de moléculas polisacáridas
• se une a la antitrombina y acelera la velocidad a la cual
la antitrombina inhibe el factor Xa.
• infusión intravenosa
• monitorización frecuente del TTPa
• riesgo de reactivación del proceso de coagulación
HBPM
• actividad anti-Xa.
• actividad anti-IIa < que la que presenta la HNF
• absorción subcutánea
• relación dosis-efecto más predecible
• se eliminan parcialmente por vía renal.
• dosis en los SCASEST ajustadas a peso corporal
• riesgo de hemorragias dosis dependiente (edad, mujeres,
peso bajo, función renal, intervencionismo)
Tomada del Dr D. Sánchez
Anticoagulantes orales
• interfiriendo con el metabolismo hepático de la vitamina K
• efectos terapéuticos a los 3-5 días de tratamiento
• Inútil en la fase aguda de los SCASEST.
• Monitorización del TP para INR de 2-3
Inconvenientes del Acenocumarol
Tomada del Dr D. Sánchez
Nuevos anticoagulantes
Tomada del Dr D. Sánchez
Inicio
TF
VIIa
X
Indirectos
Fondaparinux
Idraparinux
biotinylated
IX
AT
IXa
Xa
Propagación
II
Factor inactivo
Factor activo
Transformación
Catálisis
Protrombina
Directos
Directos
Rivaroxaban
Apixaban
DX-9065a
DU-176b
YM-150
Lepirudin
Bivalirudin
Argatroban
Dabigatran
TGN-167
Fibrinógeno
AT = Antitrombina
Adaptado de Spyropoulos AC. Expert Opin Investig Drugs. 2007;16:431-440.
IIa
Trombina
Fibrina
Formación de coagulo
Clasificación de los Anticoagulantes:
Anticoagulantes
* Comercializados
* Próx. lanzamientos
Orales
Inyectables
Heparinas de Bajo
Inhibidores
Peso Molecular Indirectos del FXa
(HBPMs)
Fondaparinux
Enoxaparina
Nadroparina
Dalteparina
Bemiparina
Tinzaparina
Antagonistas
Vitamina K
Acenocumarol
(SINTRON)
Inhibidores
Directos del FXa
Inhibidores
Directos de la
Trombina (IDTs)
Dabigatran
Rivaroxaban
Apixaban
Razaxaban
Betrixaban
Nuevos Anticoagulantes
Inhibidores
del factor Xa
Fondaparinux
Idraparinux
Inhibidores
directos del factor Xa por vía oral
Rivaroxabán
Apixabán
Otros
inhibidores orales del factor Xa
Inhibidores
directos de la trombina vía oral
Dabigatrán
etexilato
Ximelagatrán
Inhibidores del factor Xa:
Fondaparinux
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Entidad química única: inhibidor sintético del Xa
Sin riesgo de contaminación animal
Altamente selectivo para su diana
Administración Una vez al día: dosis fija de 2,5 mg
Comienzo rápido (Cmax/2=25 min)
No se metaboliza en el hígado
No se une a proteinas (salvo la AT)
No requiere recuento plaquetario
No requiere ajuste de dosis en ancianos
Inhibidores del factor Xa:
Rivaroxaban
• inhibidor directo del factor Xa (FXa)
• inhibición reversible y predecible de la actividad del FXa con
capacidad de inhibir el FXa ligado al coágulo.
• eliminación es de tipo dual, renal (mayoritaria) y biliar
• indicación de profilaxis de TEV tras cirugía ortopédica
electiva de sustitución total de prótesis de rodilla y de cadera
Inhibidores directos de la trombina
• se unen directamente a la trombina (factor IIa) y, de
esta forma, inhiben la conversión del fibrinógeno a
fibrina dependiente de trombina.
• Inactivan la trombina que está unida a la fibrina y
también la trombina circulante.
• efectos anticoagulantes predecibles.
• Monitorizar con TTPa y el TCA
Inhibidores IIa: parenterales
• Autorizados
– Lepirudina
– Bivaluridina (ICO)
– Argatroban
Inhibidores IIa: Orales
(DABIGATRAN)
• Inhibe específica y reversiblemente la trombina, la enzima llave
de la cascada de la coagulación
•
• efectiva anticoagulación con un bajo riesgo de hemorragia
• excrección renal
• indicación de profilaxis de TEV tras cirugía ortopédica electiva
de sustitución total de prótesis de rodilla y de cadera
Aptameros
• Secuencias de nucleótidos (RNA y ssDNA)
codificados para un domino particular de la proteina
activa
• Bioengienería para activar o desactivar proteinas
• Se “puede hacer” para la proteina que se quiera
• Lab de la Universidad de Duke (Licencia Regado
Biosciences of NC)
Aptameros
Aptameros
¿Dónde estamos?
NUEVOS ANTICOAGULANTES
• beneficio riesgo muy similar respecto a enoxaparina cuando
se emplean en la prevención de TEV en cirugía ortopédica
electiva de rodilla y cadera
• Las ligeras diferencias de eficacia se compensan con el riesgo
hemorrágico.
• De forma indirecta ambos anticoagulantes orales también
presentan una relación beneficio riesgo similar y se pueden
considerar como equivalentes terapéuticos
• indicaciones todavía no evaluadas adecuadamente.
Puigventós F, Martínez-López I., Periañez L: Nuevos anticoagulantes orales: Expectativas y
realidades. Aten Farm (European J Clin Pharmacy). 2009; 11(1): 3-5
Profilaxis de la ETEV
PROFILAXIS DE ETEV I
Medidas generales
• Hidratación
• Analgesia
• Ejercicios Flexo-Extensión activa
• Elevación de las piernas
• Deambulación precoz
PROFILAXIS DE ETEV II
Métodos mecánicos
• Pasivos: Medias elásticas
• Activos: Compresión neumática intermitente
Medias elásticas
CNI
• dilatación venosa pantorrilla
• aceleran flujo retorno venoso
• Por sí solas NO
• Combinación con HBPM
• EEUU.
• Elevado coste
• Tolerancia difícil
• Polainas insufladas durante 11 sg
cada 60 sg, alcanzando una presión
de 30-45 mmHg.
PROFILAXIS DE ETEV III
Métodos farmacológicos
Heparina no fraccionada
Heparina fraccionada
• ETEV en cirugía general
• HNF riesgo Hemorragias
•
•
•
•
•
HBPM
inhibición Xa
> Vm 2-6 h
Mejor biodisponibilidad
HBPM no monitorización
<<< Ri de HIT
PROFILAXIS DE ETEV IV
Complicaciones del tratamiento anticoagulante
Hemorragias
Trombosis/Trombopenia
Reacciones
hipersensibilidad
Ac- Heparina - FP 4
(gránulos plaquetarios )
Déposito
superficie
plaquetar
Osteoporosis
Reducción síntesis aldosterona
Activación plaquetaria
PROFILAXIS DE ETEV V
*
*
*
*
*
Mantener x 1 semana o hasta deambulación
Lesión medular completa: 3 meses
Lesión medular incompleta > corto
Artroscopia (si precisa) 7-10 días
Traumatismos EEII
cirugía /inmovilización
deambulación en carga
¿SCA?
Guías de la ESC en SCASEST
– La anticoagulación está recomendada en todos los
pacientes además del tratamiento antiplaquetario (I-A).
– La anticoagulación debe seleccionarse de acuerdo
con el riesgo de episodios isquémicos y de episodios
hemorrágicos (I-B)
– Existen diversos anticoagulantes disponibles,
principalmente HNF, HBPM, fondaparinux y bivalirudina.
La elección depende de la estrategia inicial (I-B).
– En una estrategia invasiva urgente, debe iniciarse
inmediatamente el tratamiento con HNF (I-C), enoxaparina
(IIa-B) o bivalirudina (I-B).
Bassand JP et al. Guía de práctica clínica de la Sociedad Europea de Cardiología: SCASEST. Rev Esp
Cardiol. 2007;60(10):1070.e1-e80
Guías de la ESC en SCASEST
El fondaparinux está recomendado sobre la base de un perfil de
eficacia/seguridad más favorable (I-A)
• La enoxaparina, con un perfil de eficacia/seguridad menos favorable que el
fondaparinux, sólo debe usarse cuando el riesgo hemorrágico sea bajo (IIa-B).
• Como no se conoce el perfil de eficacia/seguridad de las HBPM (aparte de la
enoxaparina) o de la HNF, respecto al fondaparinux, no se debe recomendar estos
anticoagulantes en lugar del fondaparinux (IIa-B).
• En los procedimientos de ICP, los anticoagulantes iniciales deben mantenerse
también durante el procedimiento, independientemente de si el tratamiento es con
HNF (I-C), enoxaparina (IIa-B) o bivalirudina (IB),mientras que debe administrarse
una dosis adicional estándar de HNF (bolo de 50-100 UI/kg) en caso de tratamiento
con fondaparinux (IIa-C).
• La anticoagulación puede interrumpirse en las primeras 24 h después de un
procedimiento invasivo (IIa- C). En caso de estrategia conservadora, el fondaparinux,
la enoxaparina u otra HBPM pueden mantenerse hasta el alta hospitalaria (I-B).
Bassand JP et al. Guía de práctica clínica de la Sociedad Europea de Cardiología: SCASEST. Rev Esp
Cardiol. 2007;60(10):1070.e1-e80
Fondaparinux vs Enoxaparina
• 20,078 pacientes randomizados en el OASIS 5
• 40% reducción de sangrado mayor F v. E en
asociación con IGP IIb/IIIa
• Similares efectos isquémicos
• Coste efectividad???? Farmaeconomía!!!!
ATLAS: Diseño del estudio
Pacientes con SCA (recibiendo ASA y/o clopidrogel);
>55 o <55 con DM o IM previo
Randomizado
Doble-ciego (n ~ 13 500)
Rivaroxaban
2.5 mg b.i.d.
Rivaroxaban
5 mg b.i.d.
Placebo
Parámetro principal de eficacia: muerte CV, IM, AVC
Phase Overview
Randomised, double blind, placebo controlled, dose escalation study
Acute MI + additional risk factors for CV complications
On aspirin & clopidogrel at randomisation
Randomisation within 14 days
Placebo
b.i.d
Dabigatran
50 mg b.i.d
Dabigatran
75 mg b.i.d
Dabigatran
110 mg b.i.d
Dabigatran
150 mg b.i.d
Study treatment for 6 months
Endpoints
Primary
Safety:
Major* + clinically relevant minor bleeds
Secondary Safety: Total bleeds, 5 alternative definitions for major bleeds
Efficacy: Indicators of efficacy (e.g. D-dimer)
Clinical endpoints (death, MI, stroke)
Sample size: ~ 1800 patients randomised (2100 enrolled)
*ISTH definition
¿problemas de sangrado?
“La prevención del sangrado se ha convertido en un objetivo
tan importante como la prevención de los eventos
isquémicos”
Bassand JP et Alt. For the Task Force for the Diagnosis and Treatment of Non-ST-Segment
Elevation Acute Coronary Syndromes of the European Society of Cardiology. Eur Heart J
2007; 28: 1598-1660.
Bleeding risk and the management of bleeding complications
in patients undergoing anticoagulant therapy: focus on new
anticoagulant agents
Mark A. Crowther1 and Theodore E. Warkentin2
BLOOD, 15 MAY 2008 VOLUME 111, NUMBER 10
Conclusión
ANTICOAGULANTES: ¿QUÉ NOS ESPERA?
• La terapia anticoagulante rutinaria esta cambiando
• Xa y Trombina buenas dianas terapeúticas en el
tratamiento y prevención de la trombosis
• Muchos…...... (Ant Xa, Antitrombínicos directos , Anti IX)
• Inhibidores directos de trombina y factor Xa tienen gran
potencial en la eficacia y seguridad de la ACO
• Eficacia y seguridad similares (atenúan la generación o
inhiben la actividad de la trombina)
• Monitorización recomendable en IR y/o IH y/o uso
concomitante de otros fármacos
ANTICOAGULANTES: ¿QUÉ NOS ESPERA?
• Vida media variable
• Pocos agentes para revertirlos
– El PFC es un mal agente reversor
– La transfusión de plaquetas es muy mal agente reversor
– Los CCP son agentes reversores de eficacia desconocida
“
Lo que importa no es saber, sino tener el teléfono del que sabe.“
Les Luthiers
[email protected]
Muchas gracias por vuestra atención
MQ