Download farmacoterapeutica en coagulacion y trombosis

FARMACOTERAPEUTICA EN COAGULACION Y TROMBOSIS
El presente artículo es una actualización al mes de diciembre del 2006 del Capítulo del Dr. Carlos
Lovesio, del Libro Medicina Intensiva, Dr. Carlos Lovesio, Editorial El Ateneo, Buenos Aires (2001)
HEPARINA
La primera generación de heparinas está representada por la heparina no fraccionada
(porcina, ovina, bovina), la segunda generación incluye las heparinas de bajo peso molecular
(HBPM) y la tercera generación incluye las heparinas modificadas químicamente, derivados de la
heparina, formulaciones orales de la droga y heparinomiméticos derivados de síntesis y de
biotecnología. Uno de los mayores avances es la síntesis de un pentasacárido de heparina y sus
derivados, que representan la porción de unión mínima de la heparina. A pesar del gran impacto de
la tecnología de recombinación y de los métodos químicos avanzados, aún no se dispone de un
sustituto completo de la heparina. La heparina continúa siendo el anticoagulante de elección para
múltiples indicaciones terapéuticas y quirúrgicas.
Estructura química
Las heparinas son glicosaminoglicanos sulfatados con fuerte carga negativa, sintetizados en
cierto tipo de células cebadas. Las heparinas son polímeros compuestos de cadenas de radicales
alternantes de D-glucosamina y un ácido hexurónico: ácido glucorónico o L-irudónico. Las
preparaciones comerciales de heparina no fraccionada, aisladas usualmente de mucosa intestinal
porcina o pulmonar bovina, son una mezcla polidispersa de cadenas de polisacáridos que varían en
forma, tamaño y densidad de carga, y de peso molecular variable entre 5.000 y 30.000 daltons, con
un valor promedio de 12.000 a 15.000 daltons (aproximadamente 45 cadenas de monosacáridos).
Las heparinas comerciales contienen dos fracciones principales que se diferencian por su
afinidad por la antitrombina (AT). La fracción de alta afinidad constituye aproximadamente un
tercio del polisacárido, contiene la parte activa constituida por un pentasacárido (Fig. 1), y es
responsable del 90% de la acción anticoagulante. Los dos tercios restantes tienen baja afinidad y
prácticamente carecen de acción anticoagulante.
Fig. 1.- Estructura del pentasacárido de alta afinidad de la heparina.
Mecanismo de acción
El mecanismo de la coagulación consiste en una cascada de reacciones, cada una de las
cuales genera una enzima proteolítica. Los factores XII, XI, X, IX y VII, así como la protrombina,
son componentes de la coagulación que en última instancia se activan a serinoproteasas. El
resultado final es la formación de trombina, la que actuando sobre el fibrinógeno origina la fibrina,
base de la estructura del coágulo. Los inhibidores plasmáticos actúan inactivando a la trombina y
previniendo de este modo la formación del trombo.
Se ha demostrado que una molécula plasmática específica, la antitrombina, del grupo
genérico de las serpinas, neutraliza la acción de la trombina, y que la heparina actúa acelerando
considerablemente su acción (Fig. 2). La actividad anticoagulante de la heparina está relacionada
primariamente con su capacidad de acelerar la formación de un complejo molecular entre la AT y
las serinoproteasas del sistema de coagulación, bloqueando la actividad enzimática de los factores
de coagulación. La AT no sólo inhibe a la trombina, sino también a las formas activadas de
numerosos factores de coagulación (XII, XI, IX y X) así como a la plasmina y a la calicreina. Sin
embargo, la inhibición de la trombina y del factor Xa es particularmente importante y clínicamente
relevante.
La trombina y la AT forman un complejo muy sólido, pero a una velocidad relativamente
lenta. Un aspecto característico de esta interacción es la enorme aceleración que produce la
heparina. Esta aceleración es debida a una alteración alostérica en la posición del residuo arginina
de la AT, lo que la hace altamente disponible para la interacción con la trombina. No existe certeza
respecto al sitio de la AT que se une a la heparina.
trombina
No heparina
Heparina
minutos
Fig. 2. La inactivación de la trombina por la AT en presencia y en ausencia de heparina.
Las drogas que inhiben a la trombina pueden bloquear su acción por unión a tres dominios:
el sitio activo o sitio catalítico y dos exositios. Localizado próximo al sitio activo, el exositio 1
actúa como un puente para substratos tales como la fibrina, orientando al péptido apropiado para su
unión al sitio activo. El exositio 2 sirve como un dominio de unión a heparina. Se forma un
complejo heparina-trombina-antitrombina en el cual la heparina se une simultáneamente al exositio
2 en la trombina y a la antitrombina. Por otra parte, la heparina puede actuar como un puente entre
la trombina y la fibrina por su unión tanto a la fibrina como al exositio 2. Debido a que ambos
exositios de la trombina están ocupados cuando se forma un complejo fibrina-heparina-trombina, la
actividad enzimática de la trombina está relativamente protegida de la inactivacion por los
complejos heparina-antitrombina. Por ello, la heparina tiene una reducida capacidad de inhibición
de la fibrina unida a la trombina, lo cual es desfavorable, debido a que la trombina activa puede
generar el crecimiento del trombo.
Se admite que es necesario un complejo triple en el cual la heparina, la AT y la trombina se
unan entre sí, para lograr una inhibición máxima de la trombina por la antitrombina (Fig. 3). Para
lograr una expresión total de la capacidad potencial de la AT para inhibir a la trombina, se necesitan
por lo menos 16 a 20 monosacáridos por molécula de heparina, además de la presencia del
pentasacárido específico. La unión de la trombina al complejo es de tipo electrostático y depende
estrechamente del tamaño de la molécula de heparina; cuanto mayor sea la molécula, mayor será la
capacidad de la trombina de difundir en la molécula de AT que se encuentra unida a la heparina.
Existe evidencia que el efecto inhibidor principal de la heparina sobre la coagulación es a través de
la inhibición de la activación inducida por trombina de los factores V y VIII.
La inhibición del factor Xa, por su parte, es debida a la formación de un complejo binario
entre la AT y el factor Xa, en el cual la heparina se une y activa a la AT sin necesidad de unirse al
Xa. Las moléculas pequeñas de heparina pueden inactivar al factor Xa, ya que presentan un núcleo
de unión a la AT, pero son muy pequeñas para formar el complejo triple con la AT y la trombina.
Por ello, las fracciones de heparina de bajo peso molecular pueden inhibir selectivamente al factor
Xa.
El plasma humano normal contiene, además de la AT, otro cofactor para la acción anticoagulante de
la heparina, el Cofactor II de la heparina, que tiene efecto únicamente sobre la trombina, no necesita
el pentasacárido especial de alta afinidad en la molécula de heparina, y requiere al menos 24
unidades de monosacáridos para su acción.
Antitrombina
Enzima de coagulación
Heparina
Fig. 3.- Formación del complejo entre la molécula de AT modificada por la heparina con la
trombina y el factor Xa. Se observa que la heparina establece un sitio de unión específico con la
molécula de trombina, el cual no es requerido con las otras enzimas del sistema de coagulación.
La heparina interactúa con los componentes fibrinolíticos en los sistemas libres de
plasmina e inhibe a la plasmina, aumenta la conversión del plasminógeno en plasmina, y retarda la
activación del plasminógeno por el tPA. No modifica la trombolisis inducida por tPA in vivo, pero
previene la retrombosis clínica luego de la fibrinólisis.
La heparina se une a las plaquetas in vitro, y dependiendo de las condiciones
experimentales, puede inducir o inhibir la agregación plaquetaria. La interacción con las plaquetas y
con las células endoteliales puede contribuir a la hemorragia inducida por heparina por un
mecanismo que es independiente de sus efectos anticoagulantes.
Farmacocinética
La heparina es mal absorbida en el aparato digestivo, debiendo ser utilizada por vía
intravenosa o subcutánea. Luego de la inyección, la droga circula unida a varias proteínas del
plasma.
La heparina es eliminada mediante una combinación de un mecanismo rápido saturable y un
mecanismo mucho más lento de primer orden. La fase saturable del clearance de heparina es debida
a la unión a receptores de las células endoteliales y de los macrófagos, donde es despolimerizada. El
mecanismo lento no saturable de clearance es fundamentalmente renal. A dosis terapéuticas, una
considerable proporción de la heparina es eliminada a través del primer mecanismo.
En el rango de concentración de heparina utilizado en clínica, la implicancia de la cinética
descrita es que la relación dosis-respuesta no es lineal; en efecto, la respuesta anticoagulante
aumenta desproporcionadamente en intensidad y duración en la medida en que aumenta la dosis.
Bjornsson y col. confirmaron el aumento dosis dependiente en la T 1/2 biológica aparente de la
droga, y reportaron una T 1/2 de aproximadamente 30 minutos luego de una dosis endovenosa en
bolo de 25 U/kg, de aproximadamente 60 minutos luego de una dosis de 100 U/kg, y de 150
minutos con un bolo de 400 U/kg. El volumen de distribución aparente fue entre 40 y 60 ml/kg.
La heparina se difunde parcialmente en los espacios extravasculares, pero a causa de su
peso molecular no atraviesa las serosas (pleura, peritoneo, meninges) ni la placenta, lo cual explica
que se la pueda administrar a embarazadas sin riesgo de modificar la coagulabilidad del feto.
Tampoco pasa a la leche materna, de modo que es posible su empleo durante la lactancia.
Técnica de administración
La vía intravenosa es la más fisiológica y permite obtener de la heparina su mayor eficacia.
La presentación disponible es el heparinato de sodio en solución de 50 mg=5.000 U por mililitro.
La perfusión continua realizada a través de una bomba de infusión es el único método que
asegura una heparinoterapia efectiva sin picos de hipocoagulabilidad o hipercoagulabilidad. Los
estudios actuales demuestran la superioridad de la técnica de perfusión continua sobre las
inyecciones discontinuas.
En caso de utilizar la técnica discontinua, las inyecciones deben ser realizadas teniendo
presente la vida media de la heparina, que en pacientes sin insuficiencia renal es de 60 a 90 minutos.
Se recomienda administrar una dosis cada cuatro horas.
La heparina se puede utilizar por vía subcutánea, en forma de heparinato de calcio
concentrado al 25% (1 ml=250 mg). La información disponible permite reconocer la difusión
regular de la droga, que determina una impregnación precoz, constante y duradera, lo cual hace
posible realizar una terapéutica eficaz con dosis espaciadas cada 8 a 12 horas.
La dosis de mantenimiento diaria en 11 estudios que utilizaron la infusión intravenosa
continua de heparina fue de 30.516 U/24 horas; en cinco estudios que utilizaron heparina
subcutánea fue de 33.459 U/24 horas; y en seis estudios que utilizaron inyecciones endovenosas
intermitentes fue de 36.062 U/24 horas. Con los tres métodos de administración la dosis inicial de
heparina es crítica para repleccionar los receptores vasculares, pero lo es especialmente si la droga
es administrada por vía subcutánea, puesto que no se logra un buen nivel de anticoagulación en las
primeras 24 horas si no se utiliza una dosis inicial de carga, que habitualmente es de 5.000 U por vía
endovenosa.
Control de la heparinoterapia
Los efectos anticoagulantes de la heparina habitualmente son monitorizados siguiendo los
resultados del aPTT, un test sensible a los efectos inhibitorios de la heparina sobre la trombina,
factor Xa, y factor IXa.
La respuesta anticoagulante a la heparina varía ampliamente entre pacientes con
enfermedad tromboembólica, posiblemente debido a variaciones en las concentraciones plasmáticas
de proteínas de unión a heparina. Existe la evidencia, en estudios de análisis de subgrupos, de la
presencia de una relación entre los efectos de la heparina sobre el aPTT y su efectividad clínica en
la prevención de la trombosis recurrente en pacientes con trombosis de venas proximales; de
trombosis mural en pacientes con infarto agudo de miocardio; de isquemia recurrente en pacientes
luego de terapéutica con fibrinolíticos por infarto agudo de miocardio; y de la reoclusión de arterias
coronarias luego de la fibrinólisis con tPA. En todos los estudios, el riesgo relativo de eventos
aumenta cuando el aPTT se encuentra por debajo del rango terapéutico. Por esta razón, la dosis
administrada de heparina debe ser monitorizada y ajustada a fin de obtener niveles terapéuticos; este
efecto anticoagulante se define como rango terapéutico, habiéndose establecido en un valor de aPTT
entre 1,5 y 2,5 del valor basal. Por el contrario, no se ha demostrado la existencia de una relación
entre las complicaciones hemorrágicas y la presencia de niveles supraterapéuticos de la droga.
El tiempo parcial de tromboplastina-caolín (KPTT) es una prueba simple, reproducible y
exacta para controlar la heparinoterapia. Se debe tener en cuenta, sin embargo, que existen
diferencias considerables entre las cefalinas comerciales, lo cual es la mayor causa de la falta de
uniformidad de la prueba. Utilizando el valor de aumento en 1,5 a 2,5 del valor basal, es probable
que en muchos casos se utilicen niveles subterapéuticos de la droga. Hasta que se puedan desarrollar
métodos alternativos, se aconseja establecer el rango terapéutico para cada laboratorio, mediante la
titulación de la heparina con protamina, a los fines de que dicho rango corresponda a una
concentración de heparina terapéutica, equivalente a 0,3 a 0,7 UI/ml para la inhibición del factor Xa
para el tratamiento del tromboembolismo venoso. El rango terapéutico para las indicaciones
coronarias no es conocido, pero es posible que tenga un límite superior de 0,6 UI/ml.
El aPTT es sensible en un rango de heparina entre 0,1 y 1,0 U/ml y por tanto, es un test útil
para monitorizar la terapéutica con heparina en pacientes con tromboembolismo venoso, angina
inestable e infarto de miocardio. Sin embargo, el aPTT generalmente se prolonga más allá de los
niveles mensurables si la concentración de heparina es mayor de 1 U/ml. Por lo tanto, el aPTT no es
útil para establecer la dosis de heparina en pacientes con angioplastía de alto riesgo que requieren
niveles de heparina mayores de 1 U/ml. En adición, el aPTT no puede ser utilizado para monitorizar
la heparina en pacientes con cirugía cardíaca con circulación extracorporea, la que requiere niveles
de heparina mayores de 5 U/ml para prevenir la coagulación de la sangre en el circuito. En estos
procedimientos, el monitoraje de la heparina se realizará con el tiempo de coagulación activado,
puesto que este test muestra una respuesta gradual a concentraciones de heparina en el rango de 1 a
5 U/ml.
Relación entre dosis, efecto terapéutico y riesgo hemorrágico
La relación entre la dosis de heparina y su eficacia y seguridad es compleja. De los datos
disponibles se concluye que para obtener un efecto terapéutico satisfactorio, se requiere utilizar
dosis adecuadas de heparina; al menos un bolo de 5.000 UI seguido de una infusión de 30.000 UI
por 24 horas. También es importante ajustar las dosis de heparina en respuesta a los valores del
aPTT, o niveles de heparinemia, en especial en pacientes que reciben dosis bajas, aunque
terapéuticas, de la droga.
El ajuste apropiado de la dosis de la heparina intravenosa puede ser problemático. Para ello,
se han recomendado diversos nomogramas de ajuste de dosis, de los cuales el más utilizado es el de
Raschke y col. (Tabla 1).
Tabla 1.- Nomograma de ajuste de dosis de heparina (Modificado de Raschke y col.)
Dosis de carga: 80 U/kg en dosis en bolo.
Infusión de mantenimiento inicial: 18 U/kg por hora (20.000 U en 500 ml = 40 U/ml)
Ajuste de la infusión de mantenimiento: Medir el aPTT 6 horas después de iniciar la infusión de
mantenimiento y ajustar como sigue:
aPTT, segundos
Bolo, U
Detener la infusión por ...
minutos
< 50
50-59
60-87
88-95
96-120
>120
5.000
0
0
0
0
0
0
0
0
0
30
60
Cambio de dosis de
infusión a 40/ml/h en
ml/h
+3
+3
0
-2
-2
-4
Repetir el aPTT a
las...
6 horas
6 horas
Mañana siguiente
Mañana siguiente
6 horas
6 horas
Hull y Raskob, por su parte, han propuesto una conducta similar, pero utilizando dosis
mayores (infusión inicial de 1.680 U/hora) con ajustes basados en los resultados del aPTT a partir
de las cuatro horas del inicio de la infusión.
También es posible lograr niveles terapéuticos con la administración subcutánea de heparina
en una dosis de 35.000 U por 24 horas en dos dosis divididas. El efecto anticoagulante de la
heparina por vía subcutánea se retarda en aproximadamente una hora y los niveles pico se obtienen
a las tres horas. Si se requiere un efecto rápido, la inyección subcutánea debe ser precedida por un
bolo intravenoso de 5.000 U. El monitoraje debe ser realizado seis horas después de la inyección, a
fin de mantener el aPTT en el rango terapéutico en tal momento.
Los niveles terapéuticos de heparina y los valores adecuados de aPTT se logran a las 24
horas en sólo el 37% de los pacientes que reciben inyecciones subcutáneas de heparina, en
comparación con el 71% de aquellos que reciben la misma dosis total por infusión intravenosa
continua.
No se ha comprobado que exista una relación entre la prolongación excesiva del aPTT y las
complicaciones hemorrágicas, al menos durante el tratamiento de la trombosis venosa profunda.
Existen en cambio evidencias en el sentido que factores relacionados con el paciente, tales como
una cirugía reciente, anormalidades hemostáticas y lesiones locales, tales como una úlcera péptica o
neoplasias, y el uso de otras medicaciones antitrombóticas, son importantes en la determinación del
riesgo hemorrágico. En estos pacientes, es conveniente mantener un aPTT en niveles que se
correlacionen con valores de heparina circulante por debajo de 0,4 UI/ml, por titulación con
protamina.
Resistencia a la heparina
El término resistencia a la heparina se utiliza para definir a los pacientes que requieren dosis
inusualmente elevadas de heparina a fin de prolongar el aPTT en rangos terapéuticos. Se han
identificado varios mecanismos para la resistencia heparínica, incluyendo el déficit de AT, aumento
del clearance de heparina, elevaciones en las proteínas de unión a heparina, y elevaciones en los
niveles de factor VIII y fibrinógeno. Se ha informado que la aprotinina y la nitroglicerina pueden
inducir una resistencia a la heparina. Todo ello se asocia con una disociación de los efectos
anticoagulantes de la heparina, en cuanto a la medida de los niveles de heparina a través del aPTT
en comparación con la medición de la actividad anti-factor Xa. Estudios realizados en pacientes con
tromboembolismo venoso han mostrado que los pacientes con resistencia a la heparina presentan
una evolución clínica similar con dosis menores de heparina cuando la actividad de la misma se
ajusta para obtener una concentración de heparina anti-factor Xa de 0,35 a 0,7 UI/ml. Este es un
método adecuado para utilizar en pacientes con tromboembolismo venoso que requieren dosis muy
elevadas (>40.000 U por 24 horas) para lograr un nivel terapéutico de aPTT.
Empleo clínico
La heparina es efectiva en la prevención y tratamiento de la trombosis venosa y del
embolismo pulmonar, en la prevención de la trombosis mural luego del infarto agudo de miocardio,
en el tratamiento de pacientes con angina inestable e infarto agudo de miocardio, y en la prevención
de la retrombosis de las arterias coronarias luego de la trombolisis. La heparina también se utiliza
para prevenir la trombosis en los circuitos extracorporeos durante la cirugía cardiovascular y la
hemodiálisis, para tratar casos seleccionados de coagulación intravascular diseminada y para tratar
el retardo de crecimiento intrauterino.
La heparina es el anticoagulante de elección durante el embarazo debido a que no atraviesa
la placenta y no produce efectos indeseables en el feto ni en el recién nacido cuando se administra a
la gestante. La droga se debe administrar en dosis terapéutica de aproximadamente 15.000 U SC
cada 12 horas para tratar mujeres embarazadas con válvulas protésicas o trombosis venosa profunda
o tromboembolismo pulmonar.
En los capítulos respectivos se analizan en detalle las características del empleo clínico de
la heparina en las indicaciones precitadas.
Complicaciones
Complicaciones hemorrágicas. Como en el curso de cualquier tratamiento anticoagulante, la
complicación hemorrágica es la más frecuente y riesgosa, alcanzando a un 8 a 10% de los pacientes
tratados.
La experiencia general ha demostrado que los episodios hemorrágicos son raros durante los
dos primeros días de heparinización y que su frecuencia aumenta a partir de allí a razón del 1% por
día para hemorragias graves y del 3% para episodios menores. Si bien no se ha establecido una
relación entre los niveles supraterapéuticos de heparina y la incidencia de sangrado, Salzman y
colaboradores han comprobado que con la técnica continua intravenosa con controles periódicos de
laboratorio la incidencia de sangrado mayor se reduce al 1%, mientras que con la dosis en bolo es
mayor del 8%. El riesgo de la hemorragia asociada con heparina aumenta cuando se utilizan además
drogas trombolíticas o inhibidores de la glicoproteína IIb/IIIa. El riesgo de sangrado también
aumenta si el paciente ha sido sometido recientemente a cirugía, trauma, o procedimientos
invasivos, o presenta defectos hemostáticos concomitantes.
Lenegre ha establecido la conducta que debe seguirse en presencia de una hemorragia
durante el tratamiento anticoagulante:
a.- Suspensión de la droga.
b.- Transfusión de sangre para reponer el déficit globular si se produce compromiso
hemodinámico.
c.- Exploración eventual del órgano afectado por la hemorragia.
d.- Reanudación del tratamiento una vez superado el accidente, si la hemorragia ha sido
benigna o si la terapéutica anticoagulante es imperativa.
Osteoporosis. Aunque no existen estudios de nivel de evidencia I que establezcan la relación
entre la exposición a la heparina y la osteoporosis, existe una evidencia creciente que la terapéutica
prolongada con heparina produce osteoporosis en menos del 5% de los pacientes. El grupo más
estudiado es el de las mujeres embarazadas que reciben heparina durante el curso del embarazo. La
evidencia existente sugiere que existe un efecto de dosis. La terapéutica de corto tiempo (<14 días)
es improbable que se asocie con osteoporosis clínicamente importante. La mayoría de los informes
de osteoporosis asociada con heparina se refieren a pacientes tratados con al menos 15.000 U/día
durante más de seis meses.
La osteopenia es causada por la unión de la heparina a los osteoblastos, que liberan factores
que activan a su vez a los osteoclastos. En el caso de las heparinas de bajo peso molecular, el
proceso estaría determinado por un cambio en la deposición de hueso nuevo. Existen evidencias que
el riesgo es menor con las heparinas de bajo peso molecular que con la heparina no fraccionada.
Trombocitopenia. La trombocitopenia es una complicación bien conocida de la terapéutica
con heparina. Se han descripto dos formas de trombocitopenia: una forma precoz y una forma
tardía. La trombocitopenia inducida por heparina (TIH) de rápido comienzo, o TIH tipo I hace
referencia a pacientes que presentan una disminución significativa en el recuento plaquetario
atribuible a anticuerpos antiplaquetarios dentro de las 24 horas del inicio de la heparina.
Contrariamente a la asunción habitual, este fenómeno no es causado por una respuesta inmune
anamnésica, sino que resulta de la administración de heparina a pacientes que presentan anticuerpos
circulantes que son consecuencia de una exposición reciente a la heparina. Como regla general, la
exposición dentro de los 100 días previos, y especialmente en el último mes, se asocia con el
fenómeno de TIH precoz. Es importante destacar que la transitoriedad de los anticuerpos TIH
permite la reexposición a la heparina en pacientes seleccionados (por ejemplo, para cirugía
cardiaca) a pesar de una historia de TIH.
La forma inmunológica de trombocitopenia inducida por heparina (TIH) o TIH tipo II es la
que tiene mayor importancia clínica. Visentin y col. han brindado una adecuada explicación
fisiopatológica de la TIH. En el primer paso, la heparina inyectada se une al factor plaquetario 4
(PF4) formando un neoepítope. En el segundo paso se produce una respuesta inmune contra los
complejos PF4/heparina, con formación de anticuerpos. En el tercer paso, el complejo de
PF4/heparina y el anticuerpo específico se unen a las plaquetas, interaccionando la parte Fc del
anticuerpo con el receptor de inmunoglobulina de la plaqueta FcγRIIa, constituyendo este el paso
principal en la activación plaquetaria. En el próximo paso, las plaquetas activadas liberan gran
cantidad de micro partículas procoagulantes que activan la generación de trombina. A continuación,
la asociación del PF4 con el heparan sulfato unido a las células endoteliales y la subsiguiente unión
de anticuerpos resulta en la activación directa de las células endoteliales, acelerando la capacidad
procoagulante. En el próximo paso, la activación de las células endoteliales conduce a la expresión
del factor tisular, con mayor aumento en la generación de trombina. Por último, los monocitos
activados por el complejo PF4/heparina/anticuerpos se unen al factor tisular.
La activación plaquetaria desempeña un rol central en la TIH; sin embargo, la activación
plaquetaria no se produce como un evento fisiológico aislado. También se produce activación
leucocitaria, unión de leucocitos a plaquetas, unión de leucocitos a células endoteliales, y activación
de la cascada inflamatoria en presencia de anticuerpos dependientes de heparina.
Los pacientes con anticuerpos heparina-PF4 que no presentan TIH pueden presentar
patología vascular. En pacientes con síndromes coronarios agudos y recuento plaquetario normal, la
presencia de estos anticuerpos se asocia con una incidencia significativamente alta de infarto de
miocardio a los 30 días y eventos trombóticos al año.
Dependiendo del ensayo utilizado y el tipo de heparina utilizado, los anticuerpos heparinaPF4 se reconocen en el 20 al 61% de los pacientes sometidos a cirugía cardiovascular en el
posoperatorio, 0 a 12% de pacientes sometidos a hemodiálisis, y 2 a 8% de los pacientes con
enfermedades cardiovasculares. La incidencia de TIH es incierta, aunque en un estudio reciente se
ha estimado que aproximadamente 1% a los siete días y 3% a los 14 días de los pacientes que
reciben heparina no fraccionada pueden estar afectados por esta patología. La TIH comienza entre
cuatro y catorce días después del inicio de la terapéutica, pero se ha informado luego de horas del
inicio de la misma en pacientes que previamente han estado expuestos a la droga. En el 5% de los
pacientes, el comienzo de la trombocitopenia comienza varios días después de la suspensión de la
heparina (TIH de inicio retardado). Este síndrome tardío es consistente con una naturaleza
autoinmune transitoria de la TIH, habiéndose demostrado en estos pacientes anticuerpos reactivos
PF4/heparina que pueden activar a las plaquetas aun en ausencia de heparina.
La frecuencia de TIH en pacientes expuestos a heparina es muy variable, siendo
influenciada por la preparación de heparina (heparina bovina > heparina porcina > heparina de bajo
peso molecular) y la población de pacientes expuesta (luego de cirugía > médicas > embarazo). Los
pacientes con mayor riesgo de TIH (1 a 5%) son aquellos que se encuentran en el posoperatorio de
cirugía ortopédica, cardiaca y vascular que han recibido heparina no fraccionada por una o dos
semanas. Por lo tanto, cuando realizar recuentos plaquetarios y con que frecuencia dependerá de
estas consideraciones.
La TIH es un diagnóstico clínico que se debe confirmar con exámenes de laboratorio. Las
manifestaciones que permiten la sospecha de TIH incluyen: a) disminución progresiva e
inexplicable en el recuento plaquetario durante los primeros 10 días de tratamiento (entre 30 y 50%
del valor basal o por debajo de 150.000/mm 3), b) el inicio de fenómenos trombóticos nuevos con o
sin disminución del recuento plaquetario, c) extensión de los procesos trombóticos previos, d)
necrosis de la piel, e) amnesia global transitoria y f) CID sin causa aparente.
En forma característica, el nadir de recuento plaquetario se encuentra entre 20.000 y
150.000/mm3 , aunque se han referido casos con recuentos plaquetarios tan bajos como 5.000/mm 3.
Luego de la discontinuación de la heparina, el tiempo medio de recuperación es de alrededor de
cuatro días, recuperándose el 90% de los pacientes dentro de la semana. En los pacientes que
reciben profilaxis posoperatoria antitrombótica con heparinas no fraccionadas, se ha sugerido un
recuento plaquetario cada dos días entre los días 4 y 14 del posoperatorio, o hasta la suspensión de
la droga.
A pesar de la trombocitopenia, el sangrado es raro. Sin embargo, Wester y col. observaron
una remarcable incidencia de complicaciones hemorrágicas en pacientes críticos con falla
multiorgánica y TIH comprobada por laboratorio, con o sin trombosis.
La TIH es un proceso altamente protrombótico, y cuando aparecen las trombosis el proceso
se define como síndrome trombótico asociado con TIH (STTIH). Las trombosis clínicamente
aparentes pueden ocurrir en hasta el 35% de los pacientes afectados dentro de los 30 días del
comienzo de la trombocitopenia, con una elevada morbilidad (7-54% de incidencia de amputación)
y mortalidad (9-36%).
La TIH es una condición protrombótica que se asocia con un aumento de la generación de
trombina in vivo, como se evidencia por la presencia de elevados niveles de complejos trombinaantitrombina; y como tal debe ser considerado como un síndrome de hipercoagulabilidad adquirido.
A diferencia de otros síndromes similares, la TIH es transitoria, con recuperación del recuento
plaquetario a lo normal dentro de días o semanas, y la desaparición de los anticuerpos patogénicos
en semanas o pocos meses. El mecanismo de este estado hipercoagulable es multifactorial,
incluyendo: 1) activación in vivo de las plaquetas, con formación de micropartículas plaquetarias
procoagulantes, 2) expresión del factor tisular en las células endoteliales que se activan debido a que
los anticuerpos TIH reconocen al PF4 unido al heparan sulfato endotelial, y 3) expresión del factor
tisular por los monocitos activados por anticuerpos TIH. El marcado aumento en la generación in
vivo de trombina explica varios aspectos de la TIH, incluyendo su asociación con trombosis arterial
y venosa, la ocurrencia de coagulación intravascular en 5 a 10% de los pacientes con TIH, y el
riesgo de la progresión de una trombosis venosa a una gangrena del miembro en pacientes tratados
con warfarina u otro antagonista de la vitamina K.
En un estudio prospectivo sobre el empleo de heparina luego de cirugía electiva de cadera,
el riesgo de trombosis se incrementó dramáticamente en los pacientes con TIH en comparación con
los que no desarrollaron esta complicación. Aunque la mayoría de las series han enfatizado la
asociación con trombosis arterial (síndrome de coágulo blanco), también se asocia frecuentemente
con trombosis venosa, en particular de las venas profundas de los miembros y tromboembolismo
pulmonar, así como flebotrombosis sobre catéteres endovenosos. No son infrecuentes trombosis en
sitios inusuales, incluyendo isquemia mesentérica, trombosis de las arterias espinales, infartos
viscerales, infarto cerebral e infarto de miocardio.
En pacientes que reciben heparina o que han recibido heparina dentro de las dos semanas
previas, se recomienda excluir el diagnóstico de TIH si el recuento de plaquetas disminuye ≥ 50%,
y/o se produce un evento trombótico, entre los días 4 a 14 del inicio de la heparina, aun si el
paciente ya no se encuentra recibiendo la droga cuando se produce la trombosis o la
trombocitopenia. La nemotecnia de las cuatro T puede ser útil para evaluar pacientes con sospecha
de TIH (Tabla 2).
Tabla 2.- Sistema de puntaje de las cuatro T para pacientes con sospecha de TIH.
Categoría
Trombocitopenia
2 puntos
descenso de >50%, o nadir
de 20 a 10x109/L
1 punto
Descenso de 30 a 50%, o
nadir de 10 a 19x109/L
Tiempo del descenso
plaquetario
Día 5 a 10, o ≤1 día si la
exposición de heparina fue
dentro de los últimos 30
días
Trombosis probada,
necrosis de la piel, o
reacción sistémica aguda
luego de la administración
en bolo
Ninguna evidente
>10 días o no claro, o ≤1 día ≤1 día (no heparina
si la exposición de heparina reciente)
fue dentro de los últimos 30
a 100 días
Trombosis progresiva,
Ninguna
recurrente o silente, lesiones
eritematosas en piel
Trombosis u otras secuelas
Otras causas de
Posible
trombocitopenia
Puntaje y posibilidades: 6 a 8: alta; 4 a 5: intermedia; 0 a 3: baja
0 puntos
Descenso de <30% o nadir
<10x109/L
Definitiva
Los exámenes de laboratorio para el diagnóstico de la TIH se basan en la detección
inmunológica de anticuerpos dirigidos contra el complejo PF4/heparina o en el potencial funcional
de activar las plaquetas de los imunocomplejos neoformados. Los exámenes de laboratorio, si bien
son importantes, no deben guiar las medidas terapéuticas iniciales que incluyen la suspensión de la
heparina. Los resultados de los exámenes de laboratorio habitualmente no están disponibles de
inmediato, y deben ser realizados en laboratorios especializados.
Pueden ser utilizados distintos tests para el diagnóstico de la TIH. Con cualquiera de los
dos exámenes funcionales basados en la activación plaquetaria (test de agregación plaquetaria y
ensayo de liberación de serotonina) un resultado positivo confirma el diagnóstico. El tercer método
es el ELISA, del cual existen dos kits comerciales disponibles. Este inmunoensayo detecta
anticuerpos contra el complejo de PF4 unido a la heparina o a moléculas de polivinilsulfonato. Se
debe ser precavido en la interpretación de los resultados de laboratorio en la PIH, ya que ningún test
es óptimo (Tabla 3). No es recomendable la realización de rutina del test de anticuerpos TIH en
ausencia de plaquetopenia, trombosis, lesiones cutáneas inducidas por heparina, u otras secuelas de
la TIH.
Tabla 3.- Comparación de los exámenes de laboratorio para detectar anticuerpos TIH.
Examen
EIA comercial PF4/polianión
Ventajas
Ampliamente disponible; alta
sensibilidad
Desventajas
Detecta muchos complejos IgM no
patogénicos, y anticuerpos IgG
(moderada especificidad)
EIA PF4/heparina que sólo detecta La detección de sólo IgG mejora la Sólo disponible para investigación
IgG
especificidad
Test de agregación plaquetaria
Disponible en muchos laboratorios Poca sensibilidad y especificidad;
(plasma rico en plaquetas)
(agregómetro)
requiere donación de plaquetas
Ensayo de activación de plaquetas Alta relación sensibilidad/
Difícil técnicamente; limitada
activadas (liberación de
especificidad
disponibilidad, requiere donación
serotonina)
de plaquetas
Se han descripto distintos protocolos de tratamiento para la trombocitopenia asociada con
heparina, tal como se indica en la Tabla 3.
Para la mayoría de los pacientes, la suspensión de la heparina y la institución de una
terapéutica sustitutiva, es la aproximación básica para el tratamiento de la trombosis inducida por
heparina. La heparina debe ser completamente eliminada para asegurar la restauración de las
plaquetas circulantes. Aún las pequeñas cantidades de heparina utilizadas en los catéteres para
mantener la permeabilidad pueden perpetuar el efecto trombocitopénico. La suspensión de la
heparina no parece afectar la incidencia de eventos trombóticos en forma significativa, aunque el
reconocimiento precoz de la complicación puede mejorar la sobrevida. En el estudio de Wallis y
colaboradores, se presentaron trombosis en el 18,6% de los pacientes luego de la suspensión de la
heparina, con un riesgo total de trombosis del 38%; en el de Warkentin y colaboradores, la
incidencia fue del 51,6% y del 76,4%, respectivamente, y en el de Lewis y colaboradores, del 23% y
del 42,2%, respectivamente. Por ello es que resulta imprescindible iniciar un tratamiento
antitrombótico en forma inmediata.
Las heparinas de bajo peso molecular (HBPM) están contraindicadas en el tratamiento de la
TIH aguda. Aunque es menos probable que causen la formación de anticuerpos, presentan reacción
cruzada con los anticuerpos preexistentes y producen trombocitopenia o trombosis recurrente.
La transfusión de concentrados de plaquetas debe ser evitada, puesto que pueden inducir o
agravar las complicaciones tromboembólicas. A esto se agrega que las complicaciones
hemorrágicas son eventos raros en la mayoría de los casos de TIH a pesar del bajo recuento
plaquetario.
La warfarina predispone a la trombosis microvascular en pacientes con TIH aguda,
produciendo la gangrena venosa de los miembros inducida por warfarina y el síndrome de necrosis
de la piel. Los pacientes afectados presentan un nivel supraterapéutico de INR (>4,0) que
corresponde a una severa depleción de proteína C y factor VII. Se recomienda no iniciar warfarina
hasta que se ha recuperado totalmente la trombocitopenia. A su vez, se recomienda revertir los
efectos anticoagulantes de la warfarina con vitamina K, lo cual minimiza el riesgo de necrosis
inducida por cumarínicos.
El daparinato es una mezcla de glicosaminoglicanos polisulfatados no heparínicos. Aunque
relacionado en su estructura con la heparina, el danaparoide difiere de ésta en el grado de
sulfatación y en el peso molecular. El danaparoide ha sido utilizado en numerosos pacientes con
TIH y en otras situaciones clínicas como hemodiálisis, plasmaferesis, tratamiento de la embolia
pulmonar, trombosis venosa o arterial y durante la angina inestable. Aunque la droga es útil, tiene
una serie de limitaciones, que incluyen reacciones positivas con las plaquetas en alrededor del 15%
de los pacientes con PIH, una vida media larga, de alrededor de 25 horas, ausencia de pruebas para
su control, falta de antagonistas, y carencia de guías de dosajes bien establecidas. La droga ha sido
retirada de la venta recientemente.
Estudios clínicos bien designados han demostrado que la anticoagulación con los
inhibidores de la trombina argatroban y lepirudina reduce significativamente el riesgo de trombosis
y complicaciones tromboembólicas asociadas con la PIH. Este beneficio se obtiene con un margen
aceptable de seguridad.
El argatroban es un inhibidor sintético de la trombina derivado de la L-arginina. Se une en
forma reversible a la trombina. Las concentraciones plasmáticas del argatroban aumentan en forma
proporcional con dosis de hasta 40 µg/kg/min. La curva de dosis respuesta es predecible,
permitiendo un gran margen de seguridad durante la titulación de la dosis. Los niveles estables de la
droga se obtienen en una a tres horas. Al suspender la infusión, los niveles de argatroban en plasma
revierten rápidamente, y los parámetros de coagulación retornan a valores pre-tratamiento en dos a
cuatro horas. La droga se metaboliza en el hígado, debiendo realizarse ajustes de dosis en presencia
de deterioro hepático. No se necesita ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal. La
interacción de drogas con trombolíticos y derivados de la warfarina puede afectar el riesgo de
sangrado. Los pacientes tratados con argatroban deben recibir una dosis contínua intravenosa de la
droga, comenzando con 2 µg/kg/min, hasta un máximo de 10 µg/kg/min. El aPTT debe ser medido
en forma diaria, y mantenido entre 1,5 y 3 veces el valor normal, sin superar los 100 segundos. Los
pacientes pueden recibir hasta 14 días de tratamiento.
La terapéutica con argatroban ha sido evaluada en pacientes con diagnóstico clínico de PIH
en dos ensayos multicéntricos con buenos resultados. En base a los datos obtenidos, el argatroban
ha sido aprobado como anticoagulante para la profilaxis o el tratamiento de la trombosis en
pacientes con PIH. El argatroban es el único anticoagulante alternativo aprobado en EE.UU. para el
uso en pacientes con o en riesgo de TIH que deben ser sometidos a angioplastia coronaria.
La lepirudina es una hirudina recombinanate, derivada de la hirudina natural proveniente de
la sanguijuela Hirudo medicinales. La lepirudina es un inhibidor bivalente de la trombina,
uniéndose a la trombina soluble y a la presente en el coágulo. La vida media de la lepirudina es de
1,3 horas, se excreta por vía renal debiendo utilizándose con precaución en pacientes con
insuficiencia renal o en hemodiálisis. La vida media en estos casos puede llegar a 150 horas. No se
necesita ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática. La lepirudina ha sido aprobada para
la profilaxis y el tratamiento de pacientes con PIH a fin de prevenir y tratar complicaciones
tromboembólicas, en las dosis establecidas en la Tabla 4. Existen dos problemas mayores con el
empleo de lepirudina. Uno es la tendencia a desarrollar anticuerpos antihirudina, que aumentan la
actividad anticoagulante de la droga debido a la prologada eliminación de los complejos drogaanticuerpo. Segundo, la falta de un antídoto hace necesario un control estricto, puesto que la
sobredosis puede causar un sangrado excesivo. Recientemente, en Europa se han descrito casos
fatales de shock anafiláctico con el empleo de esta droga.
En ausencia de los productos citados, se puede recurrir al empleo de dextrán o warfarina,
pero la eficacia de estos es incierta. La warfarina está contraindicada como tratamiento único debido
a su efecto depletor de la proteína C, que puede agravar el estado protrombótico. El dextran, por su
parte, puede presentar reacciones cruzadas con los anticuerpos de la heparina.
Tabla 4.- Protocolos de tratamiento con hirudina y argatroban
Hirudina recombinante
Para anticoagulación terapéutica rápida (infusión IV):
Dosis de carga: 0,4 mg/kg en bolo IV
Dosis de mantenimiento: 0,15 mg/kg/h IV, con ajuste para mantener el aPTT 1,5x a 2,5x el
basal
Droga de excreción renal, no se recomienda su empleo en presencia de insuficiencia renal
Argatroban
Para anticoagulación terapéutica rápida (infusión IV):
Dosis de carga: no es necesaria
Dosis de mantenimiento: 2-10 µg/kg/min; ajustar la dosis para mantener el aPTT 1,5 a 3,0 de lo
Normal
Droga de metabolismo hepático y excreción biliar. No se recomienda su empleo en pacientes
con disfunción hepática
La duración del tratamiento no ha sido bien definida. El riesgo de trombosis en pacientes
con TIH puede persistir por al menos seis semanas luego de la cesación de la heparina. Por lo tanto,
los anticoagulantes deben ser continuados por al menos dos o tres meses. La warfarina debe ser
iniciada en dosis bajas mientras el paciente aun se encuentra recibiendo lepirudina o argatroban en
un momento en que el recuento plaquetario es casi normal, debido al riesgo de trombosis
persistente. Se deben superponen al menos durante cinco días los antitrombínicos con la warfarina.
Los estudios realizados con tratamiento antitrombótico en pacientes con TIH y STTIH han
demostrado que éste es un proceso grave que se asocia con una elevada frecuencia de morbilidad y
mortalidad. Aun cuando se trate con inhibidores directos de la trombina, el 9% al 22% de los
pacientes mueren, y un adicional 6% a 18% requieren amputación o experimentan un nuevo evento
tromboembólico.
Lesiones cutáneas. La heparina produce tres tipos diferentes de lesiones cutáneas. La más
común se observa en pacientes tratados con heparina subcutánea. Se trata de pequeñas lesiones
equimóticas, papulares o nodulares, muy dolorosas, y de menos de un centímetro de diámetro. Se
producen en los sitios de inyección. Aunque se desconoce el mecanismo exacto de producción, se
admite que podrían ser consecuencia de la liberación local de citoquinas.
Una segunda reacción cutánea se manifiesta por lesiones urticarianas, pruriginosas, en los
sitios de inyección subcutánea. Se trata de reacciones alérgicas, habitualmente asociadas al vehículo
de la heparina, pudiendo evitarse con el cambio del producto utilizado.
Las lesiones más graves son las necrosis de la piel inducidas por la heparina. Estas lesiones
son similares a la necrosis producida por el coumadin, pero su mecanismo fisiopatológico es
distinto. No se relacionan con el sitio ni la forma de administración de la heparina. Aparecen entre
cinco y diez días del inicio del tratamiento y se localizan en las extremidades, pared abdominal o
nariz. Es habitual que estos pacientes tengan los mismos anticuerpos que los portadores de TIH, por
lo que la aparición de estas lesiones hace necesaria la inmediata suspensión de la droga.
Otras complicaciones. Con el uso cada vez más extendido de las distintas formas de
heparina, se han descrito múltiples complicaciones, aunque con una limitada frecuencia. Entre ellas
se destacan: shock anafiláctico, hiperkalemia con hipoaldosteronismo, priapismo, alopecía,
eosinofilia y alteración de las pruebas de función hepática.
Antagonismo
La heparina presenta la ventaja de que su acción puede ser suprimida rápidamente
suspendiendo la administración y utilizando su antagonista fisiológico, el sulfato de protamina en
dosis de 1-1,5 mg por cada 100 U de heparina. La administración intravenosa rápida del sulfato de
protamina puede producir hipotensión arterial, por lo cual es aconsejable administrarlo en forma
lenta (1 a 3 minutos). Puesto que la vida media de la heparina es corta, una inyección de 50 mg de
protamina es suficiente para revertir el efecto de 10.000 U de heparina administrada 30 a 60
minutos antes. Es conveniente un seguimiento secuencial de los efectos de la protamina con aPTT,
ya que puede ocurrir un rebote del efecto de la heparina, probablemente por la disociación
secundaria del complejo heparina-protamina. En esta circunstancia debe administrarse más
protamina. Por su parte, la administración de una dosis excesiva de protamina, mayor de 100 mg, se
asocia con un efecto anticoagulante por la unión a la trombina y la interferencia con su actividad
proteolítica.
Los pacientes que han recibido previamente insulina con protamina, han sido sometidos a
una vasectomía, o tienen una sensibilidad conocida al pescado, presentan un riesgo aumentado de
desarrollar anticuerpos antiprotamina y experimentar reacciones alérgicas, incluyendo anafilaxia.
Los pacientes que se encuentran en riesgo de alergia a la protamina deben ser pretratados con
corticosteroides y antihistamínicos.
Contraindicaciones
Las contraindicaciones del tratamiento anticoagulante no son habitualmente absolutas, y
siempre debe evaluarse el riesgo del tratamiento en función del riesgo de la enfermedad que lo
impone.
La existencia de lesiones digestivas susceptibles de sangrar: hernia hiatal, diverticulosis
colónica y sobre todo úlcera duodenal, es un problema frecuente. La úlcera activa es una
contraindicación formal del tratamiento, pero el antecedente de úlcera no representa una
contraindicación.
La hipertensión arterial es una contraindicación clásica, pero se debe distinguir la
hipertensión arterial grave, con valores de presión diastólica mayores de 130 mm Hg, donde el
riesgo de hemorragia intracerebral es elevado, de la hipertensión sistólica trivial del anciano.
La insuficiencia hepática y la renal son contraindicaciones relativas, y deben ser
consideradas para realizar el ajuste posológico.
El antecedente de accidente cerebrovascular reciente fue considerado como una
contraindicación, por el riesgo potencial de trasformar un infarto blanco en un infarto rojo, y por la
gravedad de las complicaciones hemorrágicas cerebrales. En el momento actual, con el empleo de la
tomografía computada de cráneo, es posible diferenciar morfológicamente y sin dificultad ambas
patologías, y se pueden utilizar los anticoagulantes sin riesgo en aquellas circunstancias en que
están indicados, tales como la embolia cerebral.
Las lesiones oculares graves, tales como la retinitis diabética y, en principio, la retinopatía
hipertensiva, pueden representar una contraindicación, ya que exponen a complicaciones
hemorrágicas susceptibles de dejar secuelas visuales graves.
La asociación de medicamentos, si bien no representa una contraindicación, debe inducir a
una vigilancia más estricta, clínica y biológica del tratamiento.
La existencia de una lesión vascular disecante, en particular el aneurisma disecante de
aorta, es una contraindicación formal al empleo de heparina.
Como ya se citó, el antecedente de una TIH es una contraindicación absoluta para su
empleo.
HEPARINAS DE BAJO PESO MOLECULAR
Estructura química
Las heparinas de bajo peso molecular (HBPM) se obtienen a partir del fraccionamiento de
la heparina, habitualmente de origen porcina, por depolimerización controlada ya sea utilizando
medios químicos (óxido nitroso, hidrólisis alcalina o clivaje peroxidativo) o técnicas enzimáticas
(heparinasa).
Las HBPM tienen un peso molecular entre 2.000 y 8.000 daltons. Existen varios productos
disponibles para el uso clínico. Las distintas HBPM difieren en su perfil farmacológico en términos
de biodisponibilidad, clearance plasmático, y liberación del inhibidor de la vía del factor tisular; y
en modelos experimentales tienen distintas propiedades antitrombóticas y hemorragíparas.
A pesar de las variadas diferencias entre las HBPM, los resultados clínicos en distintos
ensayos son similares, particularmente en los estudio profilácticos que utilizan dosis bajas. Con el
empleo de altas dosis para el tratamiento de los fenómenos trombóticos, es posible que existan
diferencias importantes entre los distintos compuestos.
Existen varias preparaciones de HBPM disponibles en el mercado. En nuestro país, los
productos más utilizados son la nadroparina cálcica (Fraxiparina) y la enoxaparina sódica
(Clexane). La mayoría de las mismas han sido aprobadas para la profilaxis postquirúrgica de la
trombosis venosa profunda y del tromboembolismo pulmonar. También se utilizan para la profilaxis
de la trombosis en indicaciones médicas, y a partir de los últimos años se ha aceptado ampliamente
su empleo terapéutico en la trombosis venosa profunda y el tromboembolismo pulmonar instalados.
Comparadas con la heparina no fraccionada, las HBPM presentan las siguientes
características:
1. Reducida capacidad para catalizar la inactivación de la trombina debido a que los
pequeños fragmentos no pueden unirse a la trombina, pero retienen su capacidad de
inactivar al factor Xa. Las HBPM comerciales tienen una relación anti-factor Xa/antiIIa entre 2:1 y 4:1, dependiendo de su distribución de peso molecular;
2. Reducción de la unión no específica a las proteínas plasmáticas, con la
correspondiente mejoría en la predictibilidad de sus relaciones dosis/respuestas;
3. Reducida unión a los macrófagos y células endoteliales, con el aumento asociado en la
vida media plasmática;
4. Reducida unión a las plaquetas y al PF4, lo que puede explicar la menor incidencia de
trombocitopenia;
5. Posiblemente reducida unión a los osteoblastos, lo que resulta en menor activación de
los osteoclastos y una reducción en la pérdida ósea.
De todas estas ventajas potenciales, sólo las propiedades farmacocinéticas superiores son
de clara importancia clínica.
Mecanismo de acción
Las HBPM, así como la heparina no fraccionada, ejercen su efecto anticoagulante
principalmente a través de su afinidad con la antitrombina y el Cofactor de heparina II. La
antitrombina inhibe a los factores de coagulación activados, incluyendo la trombina, Xa, IXa, XIa, y
XIIa, pero específicamente la inhibición de la trombina y del factor Xa es la responsable de su
efecto anticoagulante. Tanto las HBPM como la heparina no fraccionada aumentan en más de 1.000
veces la velocidad de formación de complejos entre trombina y antitrombina, así como entre el
factor Xa y la antitrombina. La actividad específica de estos agentes en los ensayos de
anticoagulación varía entre 35 y 45 anti-IIA U/mg, mientras que la actividad específica en términos
de anti Xa unidades está establecido entre 80 y 120 anti Xa U/mg.
Se ha demostrado que la inhibición del factor Xa por la antitrombina aumenta en una forma
dosis dependiente en presencia de cadenas pequeñas de heparina de 8 a 16 unidades de
monosacáridos, mientras que la inhibición de la trombina por la antitrombina no es catalizada por
moléculas de heparina conteniendo menos de 18 unidades de monosacáridos, debido a que no se
puede formar el complejo terciario necesario para inhibir a la trombina (Fig. 3). Por lo tanto, con la
disminución del peso molecular, la influencia sobre el aPTT disminuye significativamente, mientras
que la actividad anti-Xa continúa elevada. La pequeña fracción de la molécula de heparina que
interactúa con la antitrombina es un pentasacárido de alrededor de 1.700 daltons, el cual exhibe
solamente actividad anti-Xa. Se ha observado una correlación positiva entre la actividad anti-Xa en
vivo y la acción antitrombótica, en dependencia del peso molecular de las fracciones de heparina
utilizadas. En contraste, se ha demostrado una falta de actividad antitrombótica con fracciones
ultralivianas de heparina, de menos de 3.000 daltons, aunque se puede determinar una alta actividad
anti-Xa en plasma. Esto indica que las HBPM no sólo actúan por inhibición del factor Xa.
Los intentos iniciales destinados a estandarizar las HBPM en base a sus acciones biológicas
tales como la potencia anti-Xa, han fracasado. La designación de la potencia en base a la actividad
anti-Xa representa solamente una de varias propiedades de estos agentes. Muchas de las acciones
farmacológicas de las HBPM están basadas en acciones distintas de su efecto anti-Xa. Estas
incluyen la liberación del TFPI, del t-PA, la inhibición de la liberación de moléculas de adhesión, la
disminución en el factor von Willebrand circulante, y en la modulación del flujo sanguíneo. Debido
a que las HBPM son drogas policomponentes con múltiples sitios de acción, estos agentes son
capaces de controlar la trombogénesis en varios sitios blanco.
Metabolismo
Luego de la inyección subcutánea de HBPM, se alcanzan niveles plasmáticos máximos
dentro de las dos a tres horas. En comparación con la heparina no fraccionada, la vida media de las
HBPM es de alrededor de cuatro horas, el doble de la de aquélla. En adición, la biodisponibilidad de
las HBPM es de alrededor del 90%, mientras que la de la heparina no fraccionada es de alrededor
del 20%. El pico de actividad anti-factor Xa se produce tres a cinco horas luego de la inyección
subcutánea, con una relación dosis respuesta más predecible. También la vida media de eliminación
de las HBPM es más larga (tres a seis horas luego de la inyección subcutánea) y no es dosis
dependiente como es la vida media de la heparina no fraccionada. Estas mejores propiedades
farmacocinéticas de las HBPM administradas por vía subcutánea permiten que la utilización
profiláctica de las mismas se pueda realizar con una sola inyección subcutánea por día. Se debe
tener en cuenta, sin embargo, que las HBPM producidas por distintos métodos deben ser
consideradas como compuestos farmacológicos individuales, y por lo tanto se deben establecer las
características farmacocinéticas para cada una de ellas.
Las HBPM no cruzan la placenta y no son detectadas en la leche de las mujeres que se
encuentran amamantando.
Las HBPM son eliminadas principalmente por vía renal, y su vida media biológica
aumenta en pacientes con insuficiencia renal. No se dispone de recomendaciones respecto al ajuste
de dosis en estos casos, por lo que se aconseja monitorizar la actividad antifactor Xa, y realizar
ajustes apropiados de dosis en función de ello.
Empleo clínico
Durante los últimos años fueron investigados los efectos antitrombóticos de diferentes
fracciones de HBPM comparados con placebo o heparina no fraccionada en numerosos ensayos
clínicos.
La mayor parte de los estudios estuvieron destinados a establecer la utilidad de estas drogas
en la profilaxis de la trombosis venosa profunda y del tromboembolismo pulmonar en distintas
situaciones clínicas y quirúrgicas. Dos grandes estudios examinaron los beneficios de las HBPM en
la prevención de la TVP y del TEP en pacientes médicos con patología aguda (estudios MEDENOX
y ARTEMIX). Por su parte, tres ensayos clínicos evaluaron las HBPM en comparación con la
heparina no fraccionada (PRIME, PRINCE y Hilborm y col.). Utilizando la incidencia de trombosis
venosa profunda como criterio de eficacia en la mayoría de los estudios, las HBPM se demostraron
superiores al placebo y equipotenciales cuando se compararon con la heparina no fraccionada en
pacientes sometidos a cirugía general, y se demostraron superiores en pacientes ortopédicos, en
particular en aquéllos sometidos a reemplazo de cadera o de rodilla, y en los politraumatizados. Dos
metaanálisis confirmaron la superioridad de las HBPM en los pacientes de alto riesgo. En nuevos
estudios utilizando como punto de eficacia la incidencia de tromboembolismo pulmonar o muerte,
las HBPM también presentaron una tendencia a una mayor eficacia.
Las HBPM también han sido evaluadas en pacientes médicos, incluyendo pacientes con
ACV isquémicos y pacientes mayores de 65 años con alto riesgo de trombosis venosa profunda. Los
hallazgos indican que las HBPM producen una reducción relativa del riesgo entre el 60 y el 90%
cuando se comparan con placebo, y también parecen ser más efectivas que las dosis bajas de
heparina no fraccionada.
Los pacientes con trombosis venosa profunda establecida de los miembros inferiores se
encuentran en alto riesgo de desarrollo de embolismo pulmonar y síndrome postflebítico. Varios
estudios clínicos han probado que el tratamiento con HBPM administradas en forma subcutánea es
tan seguro y posiblemente más eficaz que los regímenes de administración intravenosa de heparina
no fraccionada. También se ha aconsejado el empleo de las HBPM en pacientes con
tromboembolismo pulmonar sin deterioro hemodinámico.
La combinación de heparina y aspirina es el tratamiento antitrombótico de elección en
pacientes con angina inestable o infarto de miocardio no-Q. Aunque la nadroparina en el síndrome
isquémico (FRAXIS) y la dalteparina en el estudio de angina inestable (FRIC) y durante la
inestabilidad en la enfermedad coronaria (FRISC) no mostraron ninguna superioridad sobre la
heparina en el manejo de estos síndromes coronarios agudos, estos estudios mostraron claramente
un beneficio sobre el placebo. Los estudios ESSENCE y TIMI 11B compararon la heparina no
fraccionada con la enoxaparina en síndromes coronarios agudos, en un periodo en el cual se
utilizaron estrategias predominantemente conservadoras, y ambos estudios demostraron una
significativa reducción en los puntos finales de muerte e infarto de miocardio en pacientes tratados
con enoxaparina. El ensayo FRISC II demostró un beneficio con el tratamiento prolongado con
HBPM en pacientes de alto riesgo con síndromes coronarios agudos. La terapéutica prolongada con
dalteparina, en adición a aspirina y medicación antiisquémica, reduce significativamente el riesgo
de muerte y de infarto de miocardio agudo durante los primeros 45 días y el riesgo combinado de
muerte, infarto agudo y necesidad de revascularización a los 90 días.
Eikelboom y col., realizaron un metaanálisis de los ensayos destinados a evaluar el rol de la
heparina no fraccionada y de las HBPM como adyuvantes de la trombolisis en pacientes tratados
con aspirina con IAM con elevación del ST. Comprobaron que la heparina no fraccionada no
previene el reinfarto o la muerte, pero las HBPM administradas por cuatro a ocho días en
comparación con placebo reducen el reinfarto en aproximadamente un cuarto y la muerte en un 10%
y cuando se comparan directamente con la heparina no fraccionada reducen el reinfarto a la mitad.
Estos datos sugieren que las HBPM serían las drogas antitrombóticas preferidas en este contexto.
Los estudios siguientes se realizaron en el contexto de una aproximación más agresiva hacia
la revascularización precoz y el empleo más frecuente de clopidogrel y antagonistas de las
glicoproteínas IIb/IIIa. Los ensayos más recientes A to Z (Aggrastat to Zocor) y SYNERGY
(Superior Yield of the New Strategy of Enoxaparina, Revascularization and Glycoprotein IIb/IIIa
Inhibitors) demostraron una tendencia estadísticamente no significativa hacia una mayor reducción
en la muerte y el infarto de miocardio con la enoxaparina, asociado a un sangrado más excesivo.
Las diferencias en los hallazgos en los distintos estudios han generado dudas respecto a la utilidad y
beneficio entre ambas terapéuticas antitrombóticas. Petersen y col., evaluaron en forma conjunta los
seis ensayos controlados que comparan enoxaparina y heparina no fraccionada en el infarto no Q, y
comprobaron que la enoxaparina es más efectiva que la heparina no fraccionada en la prevención de
los efectos combinados de muerte e infarto de miocardio.
En adición a los usos aprobados, estas drogas están utilizadas para otras indicaciones. Las
HBPM se encuentran en evaluación para el manejo de la fibrilación auricular, ACV isquémico y
trombótico, trasplante de órganos, enfermedad inflamatoria intestinal, cáncer y sepsis, y para el uso
como antitrombótico en intervenciones percutaneas y procedimientos quirúrgicos. Las HBPM son
seguras en el embarazo, ya que no cruzan la barrera placentaria.
Vías de administración y dosis
Debido a que el perfil farmacológico para cada una de estas drogas es diferente y algunos
de los estudios han demostrado diferencias en la performance clínica, es probable que la dosis
óptima de cada agente pueda ser significativamente diferente de la de los otros y pueda requerir una
dosificación individual. Por lo tanto, es importante considerar a cada uno de estos productos como
una droga diferente y elegir cual de las distintas HBPM es la indicada para una indicación
específica.
Para la profilaxis de la trombosis venosa profunda, las HBPM se administran por vía
subcutánea una o dos veces por día, en una dosis fija sin ajuste en función del peso, excepto en
situaciones particulares como la prevención en pacientes sometidos a cirugía de reemplazo de
cadera o de rodilla, o en pacientes de alto riesgo. En todos estos casos no es necesario realizar
monitoraje de coagulación.
El empleo profiláctico de HBPM en pacientes con insuficiencia renal requiere una
consideración separada. Aunque se ha observado un aumento de la actividad anti-factor Xa en
pacientes con insuficiencia renal que reciben múltiples dosis de enoxaparina (ej. 40 mg/día), el pico
medio de valor anti-factor Xa sólo fue de 0,6 UI/ml y el valle fue menor de 0,2 UI/ml. Si se elige la
enoxaparina para la tromboprofilaxis en pacientes con insuficiencia renal, la dosis de 40 mg día
parece ser preferible a la de 30 mg dos veces por día.
Para el tratamiento de la trombosis venosa instalada y del tromboembolismo pulmonar, las
HBPM pueden ser administradas por inyección subcutánea una o dos veces por día, comenzando en
el momento del diagnóstico. La mayoría de las HBPM disponibles son igualmente efectivas cuando
se administran una vez por día en comparación con la administración cada 12 horas. Los esquemas
de dosis aprobados para las HBPM en EE.UU. son: tinzaparin 175 Xa µ/kg una vez por día,
dalteparina 200 Xa µ/kg una vez por día, y enoxaparina 1 mg/kg dos veces por día.
Se debe realizar un recuento plaquetario antes del comienzo de la terapéutica y luego cada
dos días mientras se administra la HBPM. La terapéutica con anticoagulantes orales puede iniciarse
en el día 1, y la HBPM debe continuarse por cinco días o hasta que el INR se encuentre en rango
terapéutico (2,0 a 3,0) por dos días consecutivos.
Control del efecto antitrombotico
Habitualmente las heparinas de bajo peso molecular se administran en dosis fijas para la
tromboprofilaxis, o en dosis ajustadas por peso corporal total para obtener efectos terapéuticos. En
pacientes con insuficiencia renal y en obesos severos, se sugiere un monitoraje de la acción
farmacológica de la droga. El test actualmente recomendable es el monitoraje de la actividad antifactor Xa por método cromogénico.
Luego de la administración de una dosis ajustada por peso de HBPM por vía subcutánea, la
actividad anti-factor Xa alcanza su pico aproximadamente cuatro horas después, y este es el
momento en el que se recomienda realizar el control. Se debe tener en cuenta que el valor obtenido
varía con las distintas preparaciones de HBPM debido a las variaciones en la farmacocinética. Un
rango terapéutico conservador para el efecto pico con dos dosis de enoxaparina o nadroparina se
encontraría entre 0,6 y 1,0 UI/ml para pacientes tratados por tromboembolismo venoso. Se deben
evitar niveles superiores a 1,0 UI/ml para disminuir el riesgo de hemorragia.
Efectos adversos
Se ha comprobado que las HBPM tienen menos complicaciones graves tales como
sangrado, osteoporosis y plaquetopenia inducida por heparina que la heparina no fraccionada. Se ha
acumulado una evidencia adecuada en el sentido de que estas complicaciones son menos serias y
menos frecuentes con el empleo de HBPM. Un informe de la FDA alerta sobre el empleo de
enoxaparina en pacientes con válvulas cardiacas protésicas, en los cuales se han reportado casos de
trombosis valvulares, en particular en mujeres que recibieron la droga durante el embarazo.
Estas drogas no cruzan la placenta, y en pequeñas series de casos se han demostrado
seguras y efectivas en el embarazo. Un informe reciente, sin embargo, reconoce la existencia de
problemas potenciales en el embarazo con el empleo de HBPM, habiéndose descripto anomalías
congénitas en infantes nacidos de mujeres que recibieron enoxaparina durante el embarazo,
incluyendo anomalías cerebrales, de los miembros, hipospadias, malformaciones vasculares
periféricas y defectos cardiacos.
Se han descripto más de 80 casos de formación de hematomas epidurales o espinales en
pacientes sometidos a anestesia espinal o epidural o punción lumbar durante el tratamiento con
heparinas de bajo peso molecular. En este sentido, se deben observar las recomendaciones de cada
producto sobre el tiempo de administración de la droga en relación al momento de realización de la
colocación o retiro del catéter.
Debido a su menor tamaño molecular, las HBPM tienen una menor capacidad de unirse a
los epítopes PF4 plaquetarios, alterar su configuración y producir la generación de anticuerpos
productores de trombocitopenia inducida por heparina (TIH). Las HBPM también se unen menos a
otras proteínas de unión a heparina, reduciendo la posibilidad de formación de un complejo
inmunogénico con HBPM. Sin embargo, estas drogas tienen reacción cruzada con la heparina no
fraccionada, y por tanto no pueden ser utilizadas como terapéutica alternativa en pacientes que
desarrollan trombocitopenia inducida por heparina.
Si se requiere revertir el efecto anticoagulante de las HBPM, se debe administrar sulfato de
protamina. Este último puede neutralizar la actividad anti IIa de las HBPM rápida y completamente;
sin embargo, la actividad anti Xa de las mismas sólo es neutralizada parcialmente en un 40 a 70%.
No existen estudios en humanos que permitan certificar el efecto beneficioso de la protamina en el
tratamiento del sangrado relacionado con el uso de HBPM. A pesar de ello, en las situaciones
clínicas en las cuales se deben revertir los efectos antitrombóticos de las HBPM, se recomienda el
siguiente esquema terapéutico: si la HBPM fue administrada dentro de las ocho horas, se debe
administrar protamina en una dosis de 1 mg por cada 100 unidades anti-factor Xa de HBPM (1 mg
de enoxaparina equivale a 100 unidades anti-factor Xa). Se debe administrar una segunda dosis de
0,5 mg de protamina por cada 100 unidades de anti-factor Xa si el sangrado continúa. Si la heparina
fue inyectada más de ocho horas antes del evento que requiere neutralización, la dosis de protamina
debe ser menor.
PENTASACÁRIDO SINTÉTICO DE HEPARINA
FONDAPARINUX
El pentasacárido sintético de la heparina Fondaparinux es el primero de una nueva clase
de agentes antitrombóticos. Al igual que el pentasacárido de la heparina investigado originalmente,
este inhibidor selectivo sintético del factor Xa (FXa) simula el sitio de la heparina que se une a la
antitrombina. Debido a su estructura muy corta para actuar como puente entre la antitrombina y la
trombina, el Fondaparinux no tiene actividad anti-trombina.
El Fondaparinux forma uniones covalentes transitorias con la antitrombina y cataliza un
cambio conformacional que expone un residuo arginina, que se une con el factor Xa. La exposición
de este sitio de unión potencia la actividad inhibitoria de la antitrombina en más de 300 veces.
Luego de la unión de la antitrombina al factor Xa, el Fondaparinux es liberado y puede
subsecuentemente catalizar más actividad de la antitrombina. La generación y actividad del Factor
VIIa in vitro es inhibida de una manera tiempo y dosis dependiente por el Fondaparinux en
presencia de antitrombina. In vitro, el Fondaparinux no inhibe la agregación plaquetaria y por lo
tanto, no ejerce efecto anticoagulante a través de este mecanismo. Tampoco se une en forma
significativa al factor plaquetario 4 en el plasma de pacientes con trombocitopenia inducida por
heparina, y por lo tanto, es improbable que provoque esta complicación.
El Fondaparinux tiene varias ventajas potenciales importantes sobre otros productos
antitrombóticos, que incluyen: es sintético; no tiene contaminantes virales ni otros productos
animales; tiene una estructura molecular bien definida, pura y homogénea; tiene una vida media
relativamente larga; tiene una biodisponibilidad superior; tiene un efecto predecible en función de
dosis; no interactúa con el PF4; y no presenta reacción cruzada con los anticuerpos de la heparina.
La actividad anti-Xa de las HBPM varía entre 140 y 160 U/mg, en contraste con la
actividad específica del pentasacárido, que es de aproximadamente 650 U/mg. La actividad anti-IIa
de las HBPM varía entre 59 a 26 U/mg, pero el pentasacárido no tiene ninguna actividad anti-IIa.
Aunque depende de la antitrombina para inhibir al FXa y por ende la generación de trombina, el
Fondaparinux es distinto de la heparina y de las HBPM, y tiene un perfil terapéutico único,
aparentemente basado en su acción selectiva sobre el FXa. La unión reversible del Fondaparinux a
la antitrombina resulta en un aumento en 300 veces en la magnitud de inhibición del factor Xa. Se
caracteriza por una biodisponibilidad completa cuando se administra por vía subcutánea, rápido
comienzo de acción, ausencia de metabolismo, y excreción renal. Consecuentemente, se deben
realizar ajustes de dosis en pacientes con insuficiencia renal, y no debe ser utilizado en aquellos con
fallo renal agudo. En base a su vida media de 14 a 20 horas, y su farmacocinética predecible en
estudios en voluntarios sanos, una sola dosis diaria es suficiente, no requiriendo monitoreo para su
uso clínico. Los niveles plasmáticos sólo pueden ser determinados por ensayos de factor anti-Xa.
No existe un antídoto establecido para este agente. Si se produce un sangrado no controlable con
Fondaparinux, se debe utilizar una sustancia procoagulante tal como el factor VIIa recombinante.
El Fondaparinux es un oligosacárido de bajo peso molecular que puede cruzar la placenta y
la barrera hematoencefálica. Por ello, su empleo en la mujer embarazada y en los pacientes con
compromiso de la barrera hematoencefálica es cuestionado. El uso prolongado de este agente puede
producir acumulación de la droga con complicaciones hemorrágicas.
La FDA ha aprobado el Fondaparinux para la profilaxis del tromboembolismo venoso
luego de la cirugía ortopédica. Se realizaron dos estudios en fase III en paciente sometidos a cirugía
electiva de cadera. En el estudio EPHESUS, el Fondaparinux redujo en forma significativa la
incidencia de tromboembolismo venoso en el día 11, en comparación con la enoxaparina, con una
reducción relativa del riesgo del 55,9%. En el ensayo PENTATHLON, la incidencia de
tromboembolismo venoso también fue reducida en comparación con la enoxaparina. Se realizó un
tercer ensayo (PENTAMAKS) en pacientes sometidos a reemplazo electivo de rodilla, un tipo de
cirugía particularmente refractario a la anticoagulación profiláctica. La incidencia de
tromboembolismo venoso fue reducida en forma significativa del 27,8% con enoxaparina al 12,5%
con Fondaparinux, una reducción relativa del riesgo del 55,2%. Su perfil farmacocinético hace que
esta droga sea óptima para la profilaxis de la trombosis prolongada en domicilio, pero se requieren
nuevos estudios para establecer la seguridad en forma crónica.
El Fondaparinux también ha sido evaluado para la tromboprofilaxis en pacientes médicos y
de cirugía general. En estudios comparativos con heparinas de bajo peso molecular, no se hallaron
diferencias estadísticamente significativas. En el subgrupo de pacientes con cáncer, el Fondaparinux
redujo la incidencia de fenómenos tromboembólicos de 7,7 a 4,6%.
En el ensayo MATISSE Investigators se evaluó el Fondaparinux en pacientes con
tromboembolismo pulmonar, en forma comparativa con heparina no fraccionada. Se incluyeron más
de 1.000 pacientes en cada grupo. En otro estudio el mismo grupo (Buller H., y colaboradores)
evaluó el Fondaparinux contra HBPM para el tratamiento inicial de la TVP. Los pacientes
asignados a Fondaparinux recibieron una inyección única de la droga por vía subcutánea de 5,0 mg,
si el peso corporal era de menos de 50 kg, 7,5 mg si el peso corporal era de 50 a 100 kg, y de 10,0
mg si el peso superaba los 100 kg. La eficiencia y la incidencia de efectos adversos fueron similares
para las dos terapéuticas. Resultados similares se obtuvieron en el estudio Rembrandt. En base a los
estudios precedentes, debido a su simplicidad, la dosis única subcutánea de Fondaparinux sin
necesidad de controles de anticoagulación podría reemplazar a la administración de heparina no
fraccionada en la mayoría de los pacientes con trombosis venosa profunda y embolismo pulmonar.
La incidencia de eventos adversos de sangrado fue similar con Fondaparinux, HBPM y heparina no
fraccionada en los ensayos MATISSE y Rembrandt.
El Fondaparinux fue aprobado en Europa y en EE.UU. para el tratamiento de la trombosis
venosa profunda y el embolismo pulmonar cuando se administra en conjunción con warfarina.
También fue aprobado en EE.UU. y Europa para la prevención del tromboembolismo venoso luego
de la cirugía ortopédica mayor y, en Europa, para la prevención del tromboembolismo en pacientes
médicos que se encuentran en alto riesgo. Recientemente fue aprobado en EE.UU. y Europa para el
uso en pacientes sometidos a cirugía abdominal que se encuentran en riesgo de complicaciones
tromboembólicas.
En pacientes con trombosis venosa profunda o embolismo pulmonar sintomáticos, la dosis
recomendada de Fondaparinux subcutáneo es de 5,0 mg/día en pacientes de menos de 50 kg. de
peso, 7,5 mg en pacientes entre 50 y 100 kg., y 10 mg/día en pacientes de mas de 100 kg. El
tratamiento se debe continuar por al menos cinco días y hasta que la terapéutica con warfarina
alcance rango terapéutico. El Fondaparinux es eliminado por vía renal y no debe ser administrado
en pacientes con ClCr <30 ml/min.
En el lado arterial, el Fondaparinux ha sido evaluado para el tratamiento de los síndromes
coronarios agudos. En base a los resultados de dos estudios de fase II, se encuentran en vías de
realización o concluidos varios estudios en síndromes coronarios.
IDRAPARINUX
El idraparinux es un derivado más altamente sulfatado del Fondaparinux, que se une a la
antitrombina con tan alta afinidad que su vida media plasmática de 130 horas es similar a la de la
antitrombina. Debido a esta larga vida media, el idraparinux puede ser administrado por vía
subcutánea en una sola dosis semanal. En un ensayo de fase II, la terapéutica con idraparinux fue
comparada con warfarina en 659 pacientes con trombosis venosa proximal. Luego de 5 a 7 días de
tratamiento inicial con enoxaparina, los pacientes fueron randomizados para recibir una sola dosis
subcutánea de idraparinux (2,5, 5,0, 7,5 o 10 mg) o warfarina por 12 semanas. El punto final
primario, los cambios en el estudio ultrasónico de miembros inferiores y en el centellograma
pulmonar, fueron similares en todos los grupos de idraparinux y no difirieron de los del grupo
heparina. No existió una clara relación dosis respuesta para el sangrado en pacientes que recibieron
idraparinux, con una frecuencia inaceptablemente elevada para aquellos que recibieron la dosis de
10 mg. Los pacientes que recibieron la dosis más baja de idraparinux tuvieron menos sangrado que
aquellos que recibieron warfarina. En base a estos resultados, se está llevando a cabo un ensayo en
fase III de idraparinux con una sola dosis semanal de 2,5 mg.
ANTICOAGULANTES ORALES
Estructura química
Existen dos grandes grupos de anticoagulantes orales, los derivados de la 4hidroxicumarina y los derivados de la 1,3-indandiona. El primer compuesto, descubierto por
Campbell y Link, fue la bishidroxicumarina. Esta droga presenta algunos inconvenientes, tales
como la larga duración de su acción y su absorción irregular, que impiden un adecuado control, por
lo que se han sintetizado otros productos, entre los cuales los más utilizados son la warfarina
(Coumadin) y el acenocumarol (Sintron).
Mecanismo de acción
Los anticoagulantes orales producen su efecto anticoagulante a través de la interferencia
con la interconversión cíclica entre la vitamina K y su derivado 2,3 epóxido o vitamina K epóxido.
La vitamina K es un cofactor para la carboxilación postraslacional de los residuos de glutamato a γcarboxiglutamato (Gla) en las regiones N-terminales de las proteínas dependientes de vitamina K.
El proceso de γ-carboxilación permite que las proteínas de la coagulación experimenten un cambio
conformacional en presencia de iones calcio. Este cambio es necesario para que las proteínas
vitamina K dependientes se unan a sus cofactores en las superficies de fosfolípidos y para su
actividad biológica.
La carboxilación de los factores de coagulación vitamina K dependientes es catalizada por
una carboxilasa que requiere de la forma reducida de la vitamina K (vitamina KH 2), oxígeno
molecular y dióxido de carbono. Durante esta reacción, la vitamina KH2 es oxidada a vitamina K
epóxido, la cual es reciclada a vitamina K por una epóxido reductasa, la que a su vez es reducida a
vitamina KH2 por una vitamina K reductasa.
Los antagonistas de la vitamina K ejercen su efecto anticoagulante inhibiendo a la vitamina
K epóxido reductasa, y posiblemente a la vitamina K reductasa. Este proceso conduce a la depleción
de la vitamina KH2 y limita la γ-carboxilación de las proteínas de coagulación vitamina Kdependientes, que incluyen la protrombina, factor VII, factor IX, y factor X, además de los factores
anticoagulantes proteínas S y C.
Inhibiendo la conversión cíclica de la vitamina K, los anticoagulantes orales determinan la
producción y secreción hepática de proteínas parcialmente carboxiladas y descarboxiladas. La
reducción del número normal de residuos Gla de 13 a 9 en la molécula de protrombina resulta en
una reducción de un 30% en su capacidad coagulante, mientras que una reducción mayor se asocia
con una pérdida de más del 95% de la actividad coagulante. La velocidad de decremento de la
actividad de los factores depende de sus vidas medias. El factor VII tienen la vida media más corta
(aproximadamente cinco a seis horas). Las otras proteínas K dependientes (IX, X y protrombina)
tienen vidas medias variables entre 24 y 48 horas. La proteína C tiene una vida media similar a la
del factor VII, por lo que su depleción inicial en el curso del tratamiento puede dar lugar a un
período precoz de hipercoagulabilidad.
Los efectos anticoagulantes de la warfarina pueden ser contrarrestados por dosis bajas de
vitamina K1, debido a que la forma oxidada de la vitamina puede ser reducida a través de una
enzima reductasa resistente a la warfarina, que opera cuando existen altas concentraciones tisulares
de la vitamina. Por esta razón, los pacientes desarrollan resistencia a la warfarina por más de una
semana si reciben dosis elevadas de vitamina K1.
El efecto antitrombótico de los anticoagulantes orales se ha atribuido a su efecto
anticoagulante, que a su vez es mediado por la reducción de los cuatro factores de coagulación
dependientes de vitamina K. Recientemente, sin embargo, se ha sugerido que los efectos
anticoagulantes y antitrombóticos pueden ser disociados, y que la reducción de la protrombina y
posiblemente del factor X es más importantes que la reducción de los factores VII y IX para el
efecto antitrombótico.
Metabolismo
Los anticoagulantes orales son rápidamente absorbidos del tracto gastrointestinal y
alcanzan sus concentraciones máximas en sangre en 90 minutos. La warfarina tiene una vida media
de 36 a 42 horas; circula unida a las proteínas plasmáticas y se acumula rápidamente en el hígado
donde los dos isómeros son transformados metabólicamente por distintas vías.
La relación entre la dosis de anticoagulantes orales y la respuesta es modificada por
factores genéticos y ambientales que pueden influenciar la absorción, la farmacocinética y la
farmacodinámica de la droga utilizada.
Varios factores genéticos influyen en la relación dosis respuesta de los anticoagulantes
orales: 1) Existe una mutación común en el gen que codifica el citocromo P450 2C9 hepático, que
es responsable del metabolismo oxidativa del isómero S de la warfarina. Esta mutación es
responsable de los menores requerimientos de warfarina observados en individuos con
polimorfismo para esta estructura genética; 2) Existe una resistencia hereditaria a la warfarina,
atribuible a una alteración de la afinidad del receptor de warfarina, que resulta en un aumento de los
niveles plasmáticos requeridos de la droga para lograr acción terapéutica; 3) Una mutación en el
factor IX propéptido causa una reducción selectiva en el factor IX durante el tratamiento sin
excesiva prolongación del tiempo de protrombina. Estos factores genéticos pueden alterar la
relación dosis respuesta de los anticoagulantes orales, aumentado el riesgo de efectos colaterales.
Factores externos también pueden contribuir a la variabilidad de la respuesta, incluyendo
variaciones en los resultados de los tests de laboratorio, mala compliance del paciente y mala
comunicación entre el paciente y el médico.
Una serie de drogas pueden influenciar la farmacocinética de los anticoagulantes orales, ya
sea reduciendo su absorción desde el intestino como alterando su clearance metabólico. Por su
parte, la farmacodinamia de la droga también puede ser afectada por múltiples factores que pueden
influenciar sus efectos anticoagulantes. Se han descripto casos de resistencia congénita a la droga.
Los sujetos que reciben warfarina durante largos periodos de tiempo son sensibles a las
fluctuaciones de los niveles de vitamina K en la dieta, la cual se obtiene predominantemente de la
filoquinona de los vegetales. La disfunción hepática, así como los estados hipermetabólicos, pueden
potenciar la respuesta a la warfarina.
La warfarina se metaboliza a nivel hepático. La detoxicación se lleva a cabo en la célula
hepática y puede estar estimulada por ciertos medicamentos como los barbitúricos. Una vez
metabolizada por el hígado, se excreta con la bilis como compuesto inactivo. En el intestino sufre
una desconjugación y es reabsorbida por la mucosa intestinal y excretada por el riñón. El
acenocumarol no es metabolizado por el hígado y se elimina sin cambios con la orina.
Se debe tener presente que los anticoagulantes orales atraviesan la barrera placentaria y por
lo tanto pueden influir sobre el feto. Puesto que solamente aparece en la leche materna una forma
inactiva de la warfarina, es posible administrar esta droga sin riesgos en la mujer durante la
lactancia.
Interacciones farmacológicas
Las formas más importantes de la vitamina K son las filoquinonas (vitamina K1) y las
menaquinonas (vitamina K2). Las filoquinonas se encuentran en los vegetales de hoja, tales como la
espinaca, coles y brócoli. La deficiencia de estos vegetales en la dieta puede causar una deficiencia
de vitamina K, mientras que la ingesta de excesiva cantidad puede revertir los efectos de los
anticoagulantes orales. Las menaquinonas se encuentran en varios alimentos tales como el yogur y
las carnes. También son producidas por la flora bacteriana del colon y posiblemente del intestino
delgado. Los factores que interfieren con la producción o absorción de estas menaquinonas, tales
como los antibióticos de amplio espectro, pueden llevar a una deficiencia de vitamina K e interferir
con el control de los anticoagulantes. La mayoría de los depósitos de vitamina K en el hígado son
menaquinonas, y es probable que la mayor parte de los mismos se origine en la dieta más que en la
flora intestinal.
El potencial de interacción de los anticoagulantes orales con otras drogas e incluso
alimentos, resulta en cambios en sus efectos anticoagulantes. Es necesario tener en cuenta que la
mayoría de los informes de interacciones de drogas hacen referencia a series pequeñas de casos,
reportes de casos aislados, o extrapolación de datos in vitro o datos en animales. Estos hechos hacen
difícil establecer la verdadera importancia del fenómeno en la práctica clínica. Recientemente,
Wells y col., realizaron una extensa investigación bibliográfica destinada a establecer con el mayor
grado de aproximación la evidencia existente respecto a las interacciones posibles. Establecieron al
respecto cuatro niveles de evidencia: 1: altamente probable; 2: probable; 3: posible; y 4: dudosa. A
partir de allí establecieron las conclusiones que se indican en la Tabla 5.
Tabla 5.- Interacciones de drogas y alimentos con warfarina por el nivel de evidencia de soporte y
el tipo de interacción (Wells P., Holbrook A.: Ann Intern Med 121:676-1994)
Nivel de
evidencia
1
2
3
4
Potenciación
Inhibición
Sin efectos
alcohol (con enfermedad
hepática concomitante),
amiodarona, cimetidina,
clofibrate, cotrimoxazol,
eritromicina, fluconazole,
isoniacida, metronidazol,
miconazol, omeprazol,
fenilbutazona, piroxican,
propafenona, propranolol,
sulfinpirazona
acetaminofen, esteroides
anabólicos, aspirina,
ciprofloxacina,
destropropoxifeno,
disulfiram, itraconazol,
quinidina, fenitoina,
sinvastatina, tamoxifeno,
tetraciclina, vacuna de
influenza
disopiramida, 5fluorouracil, ifosfamida,
lovastatin, metolazone,
ácido nalidíxico,
norfloxacina, ofloxacina,
salicilatos tópicos, sulindac
cefamandole, cefazolin,
heparina, indometacina
barbitúricos,
carbamacepina,
clordiazepóxido,
colestiramina, griseofulvina,
nafcilina, rifampicina,
sucralfato, alimentos con
alto contenido en vitamina
K
alcohol, antiácidos, atenolol,
bumetanida, diflunisal,
exonacina, famotidina,
felodipina, ketorolac,
metoprolol, naproxeno,
nitrazepan, ranitidina
dicloxacilina
ibuprofeno, ketoconazol,
ketoprofen
azatioprina, ciclosporina,
tradozone
diltiazen, tabaco,
vancomicina
La recomendación práctica para realizar en este sentido es que en los pacientes que reciben
warfarina, cuando se inicia o se discontinúa una terapéutica farmacológica concomitante, se debe
tener en cuenta la posibilidad de aparición de efectos adversos, por lo cual el monitoraje del estado
de anticoagulación deberá ser intensificado.
Control del tratamiento
El método habitualmente utilizado para el control de la terapéutica anticoagulante oral es el
tiempo de protrombina. La prolongación del tiempo de protrombina es consecuencia de la
disminución de tres de las cuatro proteínas K dependientes de la coagulación (factores II, VII, y X).
Estos productos son reducidos por la warfarina a una velocidad relacionada con sus respectivas
vidas medias. Durante los primeros días de terapia, el tiempo de protrombina refleja la depresión del
factor VII, cuya vida media es de aproximadamente seis horas. Subsecuentemente, el test se
prolonga por la depresión asociada de los factores X y II.
Las tromboplastinas utilizadas para la realización del tiempo de protrombina varían
considerablemente en su respuesta a los efectos de los anticoagulantes orales, dependiendo del
tejido de origen y el método de preparación. Debido a la variable respuesta y a las diferentes
maneras de informarlo, el resultado del tiempo de protrombina de un paciente tratado con
anticoagulantes orales no es intercambiable entre distintos laboratorios.
La mayor variable analítica en el monitoreo del tratamiento anticoagulante es la selección
del reactivo de tromboplastina. Los resultados discrepantes a partir del uso de diferentes
tromboplastinas condujeron a esfuerzos para estandardizar el tiempo de protrombina, con lo cual se
mejora la seguridad y eficacia del tratamiento. A través de los trabajos de Poller, la WHO reconoció
una tromboplastina de referencia (British Comparative Thromboplastin/de origen en cerebro
humano). Con la disponibilidad de una Tromboplastina de Referencia Internacional (IRT), se
desarrolló el concepto de INR. Para obtener el INR, es necesario obtener una relación de tiempo de
protrombina (TP del paciente en el numerador y una media de rango normal en el denominador) y
tener un Indice de Sensibilidad Internacional (ISI) válido para la tromboplastina utilizada. El valor
ISI refleja la respuesta de la tromboplastina utilizada. Cuanto menor sea el ISI, mayor será el grado
de prolongación del tiempo de protrombina. Un ISI de 1,0 representa una tromboplastina que actúa
similar a la IRT.
INR =
( TP del paciente)
ISI
TP media normal
La seguridad y eficacia de la terapéutica con anticoagulantes orales depende críticamente
del mantenimiento del INR dentro de un rango terapéutico. El impacto del mantenimiento de un
buen control de anticoagulación fue reconocido en un reanálisis de la prevención primaria en la
fibrilación auricular. Los resultados mostraron que la mayoría de los eventos tromboembólicos y de
sangrado se produjeron cuando el tiempo de protrombina se encontraba fuera del rango terapéutico
designado, y tanto la eficacia como la seguridad de la anticoagulación se aumentaron manteniendo
un buen control de laboratorio.
Si bien en la actualidad, en la mayoría de los laboratorios se informa el valor del tiempo de
protrombina como INR, se han reconocido una serie de problemas con esta metodología, que se
indican en la Tabla 6.
En los pacientes hospitalizados, el control del tiempo de protrombina se debe realizar en
forma diaria luego de la segunda o tercera dosis, hasta que se obtenga el rango terapéutico y se
mantenga por al menos dos días consecutivos. Luego se realizaran controles dos o tres veces por
semana, luego menos frecuentemente, dependiendo de la estabilidad de los resultados del INR.
Cuando la respuesta del INR es estable, la frecuencia de control puede ser reducida a un intervalo
mensual. Si se requieren ajustes de dosis, el ciclo de controles más frecuentes debe ser repetido
hasta obtener una nueva estabilidad.
Tabla 6.- Problemas potenciales con el INR.
1. Falta de precisión del INR cuando se utiliza en el inicio de la terapéutica anticoagulante, y para la
2.
3.
4.
5.
6.
evaluación de una coagulopatía en pacientes con enfermedad hepática.
Relación entre la precisión de la determinación del INR y el ISI del reactivo.
Efecto de la instrumentación en los valores ISI.
Falta de precisión de los valores del ISI provistos por los fabricantes.
Cálculo incorrecto del INR resultante del empleo de plasma control inapropiado.
Problemas con la concentración de citrato e interferencia con el anticoagulante lúpico en tromboplastinas
con valores de ISI bajos.
Dosificación
Los determinantes más importantes para lograr la eficacia y seguridad terapéutica con el
empleo de anticoagulantes orales son el empleo de una correcta intensidad de anticoagulación y el
mantenimiento del paciente en el rango terapéutico.
La elección del producto y de la dosis dependerá del peso del paciente, de la edad, del
estado general, de la función renal y hepática, de la ingesta de otros medicamentos, etc.
Habitualmente se comienza con un comprimido por día, sin dosis de carga. El primer control de
laboratorio se realiza 48 horas después de la ingesta de la primera dosis. El control del tiempo de
protrombina se realizará en forma diaria hasta que se logre el rango terapéutico, y se mantiene por al
menos dos días consecutivos; luego se hace dos o tres veces por semana durante dos semanas; y
luego, dependiendo de la estabilidad de los resultados, se puede espaciar a una vez por mes.
Algunos pacientes que reciben warfarina son difíciles de manejar debido a que presentan
fluctuaciones inesperadas en la respuesta a una dosis determinada. La gran variabilidad de acción de
estos medicamentos entre un paciente y otro implica una posología individual. Ya se destacaron las
distintas variables farmacocinéticas y farmacodinámicas que pueden influir sobre la dosificación,
así como las posibles interacciones medicamentosas.
Cuando en un paciente se debe pasar de la administración de heparina a la de un
anticoagulante oral, se acepta que debe recibir ambas drogas en forma conjunta por un período
variable de dos a cuatro días, dado el retardo de acción de los anticoagulantes orales sobre la
respuesta del tiempo de protrombina, a lo cual se debe agregar el posible efecto protrombótico
inicial por la supresión de la síntesis de la proteína C.
Se ha comprobado que se requieren alrededor de cuatro días para que el INR retorne a lo
normal cuando se suspende la terapéutica con warfarina en pacientes cuyo INR se encuentra entre
2,0 y 3,0.
Indicaciones
Los anticoagulantes orales han demostrado ser efectivos en la prevención primaria y
secundaria del tromboembolismo venoso, en la prevención del embolismo sistémico en pacientes
con válvulas cardíacas protésicas o con fibrilación auricular, en la prevención del infarto agudo de
miocardio en pacientes con enfermedad arterial periférica, en la prevención del accidente
cerebrovascular, infarto recurrente y muerte en pacientes con infarto agudo de miocardio, y en la
prevención del infarto de miocardio en hombres con alto riesgo.
El rango terapéutico recomendado para la terapéutica con anticoagulantes orales varía con
la patología. En la profilaxis de la trombosis venosa profunda en cirugías de alto riesgo, en el
tratamiento de la trombosis venosa, en el tratamiento del embolismo pulmonar, en la prevención de
embolismo sistémico en pacientes con válvulas protésicas tisulares, infarto de miocardio,
enfermedad valvular o fibrilación auricular, el valor de INR recomendado es de 2,0 a 3,0. En
pacientes con válvulas protésicas mecánicas con alto riesgo, el INR debe variar entre 2,5 y 3,5. En
válvulas protésicas mecánicas bivalvas en posición aórtica, el valor debe oscilar entre 2,0 y 3,0.
Para la prevención de la recurrencia del infarto de miocardio, se recomienda un INR de 2,5 a 3,5.
Tratamiento de pacientes con valores altos de INR
Diferentes aproximaciones empíricas han sido propuestas para tratar a los pacientes con
niveles elevados de INR. Las recomendaciones de la 7ª ACCP Consensus Conference on
Antithrombotic Therapy (2004) incluyen:
1. Si el INR está por encima del rango terapéutico pero por debajo de 5,0, y el paciente
no está sangrando, ni requiere una rápida reversión por razones de intervención
quirúrgica, la dosis se debe reducir o la próxima dosis se debe omitir, y la terapéutica
será reinstalada a una dosis menor cuando el INR se encuentre en rango terapéutico. Si
el INR se encuentra solo levemente por encima del rango, se aconseja no reducir la
dosis.
2. Si el INR está por encima de 5,0 pero por debajo de 9,0 y el paciente no está
sangrando, se puede elegir entre dos opciones. Si el paciente no tiene otros factores de
riesgo de sangrado, se deben omitir las próximas una o dos dosis y el INR controlado
más frecuentemente, siendo reinstituida la terapéutica con warfarina a dosis más bajas
cuando el INR se encuentre en rango terapéutico. En forma alternativa, la próxima
dosis del anticoagulante debe ser omitida y se debe administrar vitamina K1 en dosis
de 1 a 2,5 mg por vía oral. Esta segunda opción es preferible si el paciente se
encuentra en riesgo de sangrado.
3. Si se requiere una reversión más rápida porque el paciente debe ser sometido a una
cirugía de urgencia o a una extracción dentaria, la vitamina K1 puede administrarse en
dosis de 2 a 4 mg por vía intravenosa, con la expectativa de que el INR se normalice
en 24 horas. Si el INR permanece alto a las 24 horas, se puede administrar una dosis
adicional de 1 a 2 mg de vitamina K1.
4. Si el IRN está por encima de 9,0 y el paciente no está sangrando, se debe administrar
una dosis de vitamina K1 de 5 a 10 mg. por vía oral, con la expectativa que el INR se
reduzca sustancialmente en 24 a 48 horas. Se deben realizar controles más frecuentes y
se debe utilizar vitamina K1 adicional si es necesario. Se reasumirá la terapéutica con
una dosis más bajas hasta alcanzar niveles terapéuticos.
5. En pacientes con sangrado intenso y INR elevado, se recomienda suspender la
terapéutica anticoagulante y administrar vitamina K1 (10 mg) por infusión intravenosa
lenta suplementada con plasma fresco, complejo protrombínico o factor VIIa
recombinante, dependiendo de la urgencia de la situación. La administración de
vitamina K1 se puede repetir cada 12 horas.
6. En pacientes con sangrado que compromete la vida y INR elevado, se debe suspender
la terapéutica anticoagulante y administrar complejo protrombínico o factor VIIa
recombinante suplementado con vitamina K1, 10 mg por infusión IV lenta.
Una situación particular se presenta en pacientes que se encuentran recibiendo
anticoagulantes orales y deben ser sometidos a una cirugía mayor. La decisión terapéutica se debe
basar en el riesgo percibido de continuar o suspender la terapéutica anticoagulante y sobre el costo
de las opciones alternativas tales como la hospitalización para la administración de heparina. El
concepto principal es el riesgo de trombosis cuando se discontinúa la terapéutica antitrombótica. A
continuación se indican las recomendaciones actuales en función de las distintas situaciones.
1. En pacientes con bajo riesgo de tromboembolismo, suspender la terapéutica
anticoagulante aproximadamente cuatro días antes de la cirugía, permitiendo que
el INR retorne a valores casi normales; rápidamente utilizar profilaxis
postoperatoria (si la intervención aumenta el riesgo de trombosis) con dosis bajas
de heparina no fraccionada o dosis profilácticas de HBPM, y simultáneamente
comenzar terapéutica con anticoagulantes orales. En forma alternativa, se pueden
utilizar dosis bajas de heparina no fraccionada o dosis profilácticas de HBPM en
el preoperatorio.
2. En pacientes con riesgo intermedio de tromboembolismo, suspender la
anticoagulación oral aproximadamente cuatro días antes de la cirugía,
permitiendo que el INR disminuya; cubrir a los pacientes comenzando dos días
antes de la cirugía con dosis bajas de heparina no fraccionada o dosis
profilácticas de HBPM, y luego comenzar terapéutica con dosis bajas de heparina
no fraccionada o dosis profilácticas de HBPM y anticoagulantes orales en el
postoperatorio.
3. En pacientes con alto riesgo de tromboembolismo, suspender los anticoagulantes
orales aproximadamente cuatro días antes de la cirugía para permitir que el INR
retorne a lo normal en el momento de la cirugía; comenzar terapéutica con dosis
plena de heparina no fraccionada o de HBPM cuando el INR comienza a
descender. La heparina debe ser suspendida aproximadamente cinco horas antes
de la cirugía. Luego comenzar con dosis bajas de heparina no fraccionada o dosis
profilácticas e HBPM y anticoagulación oral en el postoperatorio.
4. En pacientes con bajo riesgo de sangrado, continuar la terapéutica con
anticoagulantes orales a una dosis más baja y operar con un INR de 1,3 a 1,5. La
dosis de anticoagulantes orales debe ser disminuida cuatro o cinco días antes de
la cirugía. Los anticoagulantes orales deben ser reinstalados en el postoperatorio,
y suplementados con dosis bajas de heparina no fraccionada o dosis profilácticas
de HBPM si es necesario.
Efectos adversos
El sangrado es la principal complicación de la terapéutica con anticoagulantes orales. El
riesgo de sangrado está influenciado por la intensidad de la terapéutica anticoagulante, por el cuadro
clínico de base, y por el empleo concomitante de aspirina que altera la función plaquetaria y
produce erosiones gástricas.
Cuatro estudios randomizados han demostrado que el riesgo de sangrado clínicamente
importante se reduce si el rango terapéutico se mantiene en un INR entre 2,0 y 3,0. El riesgo de
sangrado mayor aumenta con edades mayores de 65 años, historia de accidente cerebrovascular o
sangrado intestinal, fibrilación auricular, y la presencia de condiciones comórbidas graves como
insuficiencia renal o anemia.
La terapéutica con anticoagulantes orales en los ancianos presenta problemas asociados. La
mayoría de estos pacientes requieren una terapéutica prolongada debido a su enfermedad de base, y
al mismo tiempo están más predispuestos a presentar causas asociadas de sangrado incluyendo
cáncer, pólipos intestinales, fallo renal y accidente cerebro vascular. En adición, están más
propensos a experimentar caídas. El requerimiento diario de warfarina para mantener el rango
terapéutico también disminuye con la edad, presumiblemente debido a una disminución del
clearance de la droga.
El efecto adverso más importante luego del sangrado de los anticoagulantes orales es la
necrosis de la piel. Esta complicación rara se observa habitualmente entre el 3º y 8º día de
tratamiento, y es causada por la trombosis extensa de las vénulas y capilares dentro de la grasa
subcutánea. La patogenesis de esta complicación no es conocida, aunque podría estar relacionada
con una deficiencia de proteína C o S.
Los anticoagulantes orales cruzan la placenta y pueden producir en el primer trimestre del
embarazo una embriopatía caracterizada por la presencia de hipoplasia nasal y una alteración
epifisaria similar a la condroplasia punctata; y durante el segundo y tercer trimestre anormalidades
fetales del sistema nervioso, incluyendo anormalidades del sistema ventricular (malformación de
Dandy-Walker, displasia dorsal de la línea media y atrofia óptica; o sangrado fetal. Por ende, el uso
de anticoagulantes orales está contraindicado en cualquier momento durante el embarazo, y no
deben ser utilizados en mujeres que estan planeando un embarazo.
INHIBIDORES DIRECTOS DE LA TROMBINA
En ausencia de heparina, la trombina es neutralizada en forma escasa por inhibidores
endógenos, tales como el Cofactor II de la heparina y la antitrombina, y debido a su masa, estos
inhibidores son incapaces de neutralizar en forma adecuada a la trombina unida al coágulo. Los
inhibidores directos de la trombina (IDT) son una nueva clase de anticoagulantes que se unen
directamente a la trombina y bloquean su interacción con sus substratos. Algunos IDT, tales como
las hirudinas recombinantes, bivalirudina, y ximelagatran, solos o en combinación con melagatran,
han sido sometidos a una extensa evaluación en ensayos de fase 3 para la prevención y el
tratamiento de la trombosis arterial y venosa. La evidencia relativa a la aplicabilidad clínica de otros
IDT, tales como el argatroban y el dabigatran, está limitada a estudios de fase 2. En EE.UU., la
FDA ha aprobado la hirudina y el argatroban para el tratamiento de la trombocitopenia inducida por
heparina, a la bivalirudina como una alternativa de la heparina en intervenciones coronarias
percutaneas, y a la desirudina como profilaxis contra el tromboembolismo venoso en el reemplazo
de cadera.
Mecanismo de acción
Puesto que los IDT actúan en forma independiente de la antitrombina, pueden inhibir a la
trombina unida a la fibrina o a los productos de degradación de la fibrina. Los IDT bivalentes
bloquean la trombina tanto a nivel del sitio activo como del exositio 1, mientras que los IDT
univalentes se unen sólo al sitio activo. El grupo de IDT bivalentes incluye la hirudina y la
bivalirudina, mientras que el argatroban, melagatran, ximelagatran y dabigatran son IDT
univalentes. La hirudina nativa y la lepirudina forman una unión irreversible con la trombina. En
contraste con otras hirudinas, la bivalirudina produce sólo una inhibición transitoria de la trombina.
Al reducir la activación de las plaquetas mediada por la trombina, los IDT también tienen
efectos antiplaquetarios. Puesto que los IDT no se unen a las proteínas plasmáticas, estos agentes
producen una respuesta más predecible que la heparina no fraccionada y pueden ser más efectivos
que las heparinas de bajo peso molecular debido a que inhiben a la trombina unida a la fibrina.
Clasificación
Los inhibidores directos de la trombina pueden ser clasificados de acuerdo a su origen,
estructura, y tipo de interacción en endógenos, análogos de substratos naturales, recombinantes y
sintéticos. Algunos de estos agentes actúan directamente contra el sitio catalítico de la trombina,
mientras que otros se unen a exositios de la trombina. En adición, algunos son inhibidores
reversibles, mientras que otros son irreversibles.
La hirudina es un inhibidor potente de la trombina, hallada en la saliva de la sanguijuela
Hirudo medicinalis. Es un polipéptido único estabilizado en forma conformacional por tres puentes
disulfido. La hirudina recombinante carece de un grupo sulfato en la tirosina 63, habiéndose
denominado disulfato-hirudina (desirudina). Tanto la hirudina nativa como la desirudina se
administran por vía parenteral. La vida media plasmática es de 60 minutos luego de la inyección
intravenosa, y 120 minutos luego de la inyección subcutánea. La eliminación es por excreción renal,
no debiendo utilizarse en pacientes con insuficiencia renal.
El Hirulog (bivalirudina) es un polipéptido de 20 aminoácidos modelado después de la
hirudina, que actúa interaccionando con los sitios activos y con el exositio 1 de la trombina. La
bivalirudina también se administra por vía parenteral, con una vida media de 25 minutos. La
eliminación es por degradación por peptidasas endógenas.
El argatroban es un derivado sintético, de molécula pequeña que interactua sólo con los
sitios activos de la trombina. El argatroban se administra por vía parenteral y se metaboliza en el
hígado, con una vida media plasmática de 45 minutos.
El melagatran es un dipéptido que simula la región del fibrinopéptido A que interactúa con
el sitio activo de la trombina, inhibiendo tanto la generación como la actividad de la trombina. El
ximelagatran es una prodroga del melagatran que es bien absorbido por vía oral y que no interactúa
con los alimentos ni con otras drogas. Luego de la absorción, el ximelagatran es rápidamente
convertido a melagatran, con una vida media de aproximadamente tres horas, debiendo
administrarse dos veces por día. El melagatran no es metabolizado y es eliminado por excreción
renal. El clearance de melagatran se correlaciona con el clearance calculado de creatinina. Debido a
su vida media corta, la mayoría de los efectos anticoagulantes del melagatran se disipan en 12 a 24
horas de la última dosis. En caso de sangrado grave con ximelagatran, la suspensión del tratamiento
combinado con diuresis forzada es lo único que se requiere para manejar el evento. No existe
ningún antídoto aprobado para la reversión rápida de los efectos de los inhibidores directos de la
trombina, aunque se ha propuesto, en casos de sangrado significativo, el uso de factor VIIa
recombinante, desmopresina o concentrados de complejo protrombínico. El efecto colateral más
importante del ximelagatran es la elevación de las enzimas hepáticas. Aproximadamente el 4 al 10%
de los pacientes que reciben tratamiento prolongado con la droga desarrollan un aumento en los
niveles de alanina aminotransferasa. Este aumento generalmente es asintomático y reversible, aun si
se continúa el tratamiento. Debido a este efecto, el producto ha sido retirado de la venta.
Farmacocinética y farmacodinámica
La ruta de administración, vida media plasmática, y sitios de clearence de los distintos IDT
se indican en la Tabla 7. Los IDT con un clearance predominantemente renal tales como la
hirudina, melagatran y dabigatran es probable que se acumulen en pacientes con deterioro de la
función renal. Estudios en animales sugieren que las concentraciones excesivas de melagatran
pueden ser manejadas por hemodiálisis o por la administración de concentrados de complejo
protrombínico. La bivalirudina es sólo parcialmente excretada por el riñón, contribuyendo a su
metabolismo la acción hepática y la proteolisis. El argatroban es eliminado predominantemente por
metabolismo hepático y requiere de ajuste de dosis en pacientes con disfunción hepática.
Tabla 7.- Características farmacocinéticas de los inhibidores directos de la trombina
Características
Hirudinas
recombinantes
Ruta de administración IV, SC
Bivalirudina
Argatroban
IV
IV
Vida media plasmática IV: 60 min;
SC: 120 min
Sitio de clearance
Renal
25 min
45 min
Riñón, hígado
Hígado
Ximelagatran y
melagatran
IV, SC (melagatran),
oral (ximelagatran)
IV y SC: 2-3 hs,
Oral: 3-5 hs
Riñón
Dabigatran
Oral
12 hs
Riñón
Aplicaciones clínicas
Teniendo en cuenta el rol crítico de la trombina en los eventos trombóticos y
cardiovasculares, se ha considerado que la inhibición de la misma sería una manera eficiente de
controlar todos los procesos mediados por ella.
Lepirudina. La hirudina recombinante (lepirudina) ha sido aprobada para el tratamiento de la
trombosis arterial o venosa que complica la trombocitopenia inducida por la heparina, y es una
alternativa de la heparina para la cirugía con circulación extracorpórea en estos pacientes.
La hirudina es al menos tan efectiva como la heparina para el tratamiento de pacientes con
angina inestable, infarto sin elevación del ST y con elevación del ST, y es más efectiva que las
HBPM y la heparina no fraccionada para la prevención de la trombosis venosa en pacientes
sometidos a artroplastia de cadera. Debido a su escasa ventana terapéutica y al riesgo asociado de
sangrado, sin embargo, es probable que la hirudina no sea aprobada para el tratamiento de los
síndromes coronarios. Aunque la droga parece ser promisoria para la prevención y el tratamiento de
la trombosis venosa, el desarrollo clínico para estas indicaciones no ha sido continuado.
Bivalirudina. Con su respuesta anticoagulante predecible y su corta vida media, la
bivalirudina es una droga conveniente para tratar pacientes sometidos a intervenciones coronarias
percutaneas. En este contexto, la bivalirudina parece ser al menos tan efectiva como la heparina y
produce menos sangrado. En pacientes con un riesgo leve a moderado de sangrado que son
sometidos a intervenciones coronarias percutaneas y que no reciben antagonistas GP IIb/IIIa, la
bivalirudina puede ser una mejor elección que la heparina. La droga también puede ser utilizada en
lugar de la heparina en forma conjunta con la estreptoquinasa para el tratamiento de pacientes con
infarto de miocardio agudo con elevación del ST. La droga requiere control de laboratorio, y ajuste
de dosis para reducir el riesgo de sangrado.
Argatroban. El argatroban se ha aprobado para el tratamiento de la trombocitopenia
inducida por heparina. Aunque se han realizado estudios en fase II para evaluar la droga en el
tratamiento de la angina inestable, como adyuvante de la trombolisis y como alternativa terapéutica
de la heparina en pacientes sometidos a angioplastia coronaria, los estudios son pequeños y ninguno
mostró ventajas definitivas de la droga sobre la heparina.
Ximelagatran. El ximelagatran ha sido evaluado para la tromboprofilaxis en pacientes
ortopédicos de alto riesgo, para el tratamiento del tromboembolismo venoso, para la prevención de
eventos cardioembólicos en pacientes con fibrilación auricular, y para la prevención de la isquemia
recurrente en pacientes con infarto de miocardio reciente. Se requieren nuevos estudios para
establecer el verdadero nicho de empleo de esta nueva droga. Como ya se adelantó, en febrero del
2006, el laboratorio productor retiró del mercado al producto por su toxicidad hepática.
A pesar de muchos ensayos clínicos bien realizados, existen pocas indicaciones clínicas
para los IDT. Para los síndromes coronarios agudos, ninguno de los IDT han mostrado una eficacia
superior combinada con una seguridad similar en comparación con el tratamiento actual con
heparina y agentes antiplaquetarios. Para pacientes con angina inestable que son sometidos a
intervenciones coronarias por vía percutanea, la bivalirudina puede ser superior a la heparina más
los inhibidores GPIIb/IIIa, en caso de complicaciones durante el procedimiento. Ningún IDT ha
demostrado convincentemente ser eficaz y seguro para el tratamiento a largo tiempo luego de un
síndrome coronario agudo. En contraste, los datos de eficacia del ximelagatran en la fibrilación
auricular son prometedores, pero deben ser resueltos aspectos relacionados con la toxicidad hepática
con el tratamiento crónico. Cuando se inicia tromboprofilaxis luego de una cirugía ortopédica
mayor, los regímenes con ximelagatran son menos efectivos que el tratamiento con heparinas de
bajo peso molecular, pero son superiores a la terapéutica con warfarina con un perfil de seguridad
similar. El inicio preoperatorio de desirudina es una alternativa al tratamiento estándar, pero la
iniciación preoperatoria de melagatran más ximelagatran aumenta el riesgo de sangrado. Se
encuentran en vías de realización estudios destinados a evaluar la utilidad del argatroban
conjuntamente con la fibrinolisis con tPA en pacientes con accidentes cerebrovasculares.
DROGAS ANTIPLAQUETARIAS
Mecanismos de acción
La monolámina de células endoteliales que normalmente constituye la íntima de los vasos
sanguíneos es una superficie tromboresistente que segrega una serie de productos con potente
actividad inhibitoria sobre las plaquetas. Los dos inhibidores mejor conocidos son la prostaciclina
(PGI2) y el óxido nítrico (NO), que inactivan a las plaquetas a través del aumento de los niveles de
adenosin monofosfato cíclico (AMPc) y guanosin monofosfato cíclico (GMPc), respectivamente.
Estos autacoides también se segregan en la pared vascular para relajar al músculo liso. Su efecto
neto, en definitiva, será preservar la fluidez de la sangre. En los sitios de injuria vascular, el
endotelio tromboresistente es interrumpido y se exponen una serie de constituyentes subendoteliales
con actividad procoagulante, que producen la activación de las plaquetas.
Aspirina
Tromboxano A2
Colágeno
ADP
Trombina
Ticlopidina
Clopidogrel
Fibrinógeno
Activación de las glicoproteínas IIb/IIIa
Abciximab
Eptifibatide
Tirofiban
Heparina
HBPM
Factor von Willebrand
Agregación plaquetaria
Trombolíticos
Formación del trombo
Fibrina
Fig. 4.- Pasos de la activación plaquetaria y los posibles sitios de interferencia farmacológica.
La activación plaquetaria sigue una serie de pasos definidos (Fig. 4), cada uno de los cuales
puede ser afectado por mecanismos farmacológicos particulares, lo que ha llevado al desarrollo de
una serie de drogas con actividad antiplaquetaria.
ASPIRINA
La aspirina ha sido evaluada como droga antiplaquetaria y ha demostrado ser efectiva para
prevenir la muerte de origen vascular en aproximadamente un 15% y los eventos vasculares no
fatales en aproximadamente un 30% en metaanálisis de más de 100 ensayos de prevención
secundaria.
Mecanismo de acción
El mecanismo de acción mejor caracterizado de la droga está relacionado con su capacidad
de inactivar en forma permanente la actividad ciclooxigenasa (COX) de la prostaglandin (PG) Hsintasa-1 y de la prostaglandin H-sintasa-2, también conocidas como COX-1 y COX-2. Estas
isoenzimas catalizan el primer paso en la biosíntesis de los prostanoides, es decir la conversión del
ácido araquidónico en PGH2. La PGH2 es el precursor inmediato de la PGD2, PGE2, PGF2, PGI2 y el
tromboxano (TX)-A2. La COX-1 y la COX-2 son hemodímeros de aproximadamente 72-kd
unidades monoméricas.
El mecanismo molecular de inactivación permanente de la actividad COX por la aspirina
está relacionado con el bloqueo del canal COX como consecuencia de la acetilación de un residuo
serina, lo que impide el acceso del sustrato al sitio catalítico de la enzima. Debido a que la aspirina
tiene una vida media corta (15 a 20 min.) en la circulación humana y es aproximadamente 50-100
veces más potente como inhibidor de la COX-1 plaquetaria que la COX-2 de los monocitos, es ideal
para actuar sobre las plaquetas anucleadas, induciendo un defecto permanente en la función
plaquetaria dependiente de TXA2. Por otra parte, puesto que la aspirina probablemente también
inactiva a la COX-1 en los megacariocitos relativamente maduros, y puesto que sólo el 10% del
pool plaquetario es repuesto cada día, una sola dosis diaria de aspirina es suficiente para mantener
una inhibición virtualmente completa de la producción de TXA2 plaquetario.
Las plaquetas y las células del endotelio vascular procesan la PGH 2 para producir
primariamente TXA2 y prostaciclina (PGI2), respectivamente. El TXA2 induce la agregación
plaquetaria y la vasoconstricción, mientras que la PGI2 inhibe la agregación plaquetaria e induce
vasodilatación. La aspirina es antitrombótica en un amplio rango de dosis. Mientras que el TXA2 es
fundamentalmente un producto derivado de la COX-1 plaquetaria y por lo tanto altamente sensible
a la inhibición por la aspirina en condiciones fisiológicas, la PGI2 vascular puede derivar de ambas
COX, la COX-1, que es sensible a la inhibición transitoria por la aspirina; y en mayor medida, aun
bajo condiciones fisiológicas, de la COX-2. No se ha establecido si la supresión más intensa de la
formación de PGI2 por dosis mayores de aspirina es suficiente para iniciar o predisponer a la
trombosis.
La relación entre las plaquetas y la aspirina es única. Las plaquetas son células anucleadas,
por lo que son incapaces de sintetizar RNAm, por lo cual no pueden sintetizar nuevas proteínas y
por tanto no pueden reemplazar una enzima inactiva tal como la ciclooxigenasa modificada por la
aspirina. Por otra parte, luego de la ingesta oral, la aspirina es absorbida desde el tracto
gastrointestinal superior en el mismo tiempo en que el pool total de plaquetas pasa por el hígado,
por lo cual en el tiempo de absorción de la aspirina, la masa entera de plaquetas es expuesta a
suficiente cantidad de aspirina como para inhibir prácticamente en forma completa la síntesis de
TXA2. Luego de un tránsito a través de la circulación portal, la aspirina es parcialmente desacetilada
e inactivada en el hígado. Por último, el efecto de la aspirina, si bien es permanente, es limitado a la
acción agregante del TXA2, por cuanto las otras vías de activación plaquetaria no son afectadas, lo
que hace que se preserve cierto grado de función plaquetaria.
Se ha informado que la aspirina tiene efectos sobre la hemostasia que no están relacionados
con su capacidad de inactivar las COX. Estos incluyen una inhibición dosis dependiente de la
función plaquetaria, una aceleración de la fibrinólisis, y una supresión sobre la cascada de
coagulación plasmática. En contraste con la inhibición saturable y bien caracterizada de la COX-1
por la aspirina, estos mecanismos de la droga sobre la hemostasia son dosis dependientes y menos
claramente definidos.
La supresión de la coagulación plasmática por la aspirina responde a varios mecanismos. El
primero es causado por una acción anti-vitamina K de la droga. Requiere dosis muy altas de
aspirina y no contribuye a los efectos antitrombóticos cuando la droga es utilizada en dosis menores
de 1.500 mg/día. El segundo mecanismo es dependiente de plaquetas y se caracteriza por la
inhibición de la generación de trombina. Una dosis única de 500 mg de aspirina deprime la
generación de trombina. Por último, las dosis elevadas de aspirina pueden alterar la coagulación in
vitro por acetilación directa de uno o más factores de coagulación.
Farmacocinética
La aspirina es rápidamente absorbida en el estómago y en la parte alta del intestino. Los
niveles pico plasmáticos se producen entre 30 y 40 minutos después de la ingesta y la inhibición de
la función plaquetaria se hace evidente al cabo de una hora. En contraste, son necesarias de tres a
cuatro horas para alcanzar niveles pico en el plasma luego de la administración de aspirina con capa
entérica. La concentración plasmática de aspirina sufre un decremento rápido, con una vida media
de 15 a 20 minutos. A pesar de este rápido clearance de la aspirina de la circulación el efecto
inhibitorio plaquetario es persistente, debido a que la droga inhibe en forma irreversible a la
prostaglandin-sintetasa. En función de la vida media de las plaquetas humanas y de su velocidad de
recambio, se admite que luego de cinco a seis días de la administración, se normaliza
aproximadamente el 50% de la función plaquetaria.
Resistencia a la aspirina
El término resistencia a la aspirina se utiliza para describir una serie de fenómenos
diferentes, incluyendo la incapacidad de la aspirina para: 1) proteger a individuos de complicaciones
trombóticas; 2) causar una prolongación del tiempo de sangría; 3) reducir la producción de TXA2; o
4) producir un efecto anticipado en uno o más tests in vitro de función plaquetaria. Desde el punto
de vista terapéutico, es importante establecer en qué medida la resistencia a la aspirina puede ser
superada aumentando la dosis, pero desafortunadamente existen pocos datos para resolver esta
situación. El hecho que algunos enfermos presenten eventos vasculares recurrentes a pesar de la
terapéutica prolongada con aspirina debe considerarse como un fracaso de tratamiento más que
como una resistencia a la droga. El fracaso del tratamiento es un fenómeno común que ocurre con
todas las drogas. Teniendo en cuenta la naturaleza multifactorial de la aterotrombosis y la
posibilidad de que la trombosis mediada por plaquetas no sea responsable de todos los eventos
vasculares, no es sorprendente que sólo una fracción, habitualmente un cuarto a un tercio, de todas
las complicaciones vasculares pueda ser prevenido con una estrategia aislada.
Dosis
Múltiples ensayos bien diseñados han demostrado que la aspirina es un agente
antitrombótico efectivo cuando se utiliza en dosis que varían entre 50 y 100 mg/día (Nivel A1) y
existe la sugerencia de que es efectiva en dosis tan bajas como 30 mg/día (nivel A2). La dosis
efectiva mínima de la aspirina para varias patologías se indica en la Tabla 8.
Existen tanto razones teóricas como prácticas para elegir la dosis efectiva mínima de
aspirina. Los efectos colaterales gastrointestinales de la aspirina parecen ser dosis dependientes, y
para muchas situaciones clínicas, el tratamiento con aspirina está indicado por un periodo indefinido
de tiempo.
Tabla 8. Dosis efectiva mínima de la aspirina en varios desordenes vasculares.
Patología
Dosis mínima
efectiva (mg/día)
Hombres con alto riesgo cardiovascular
75
Hipertensión
75
Angina estable
75
Angina inestable
75
Infarto agudo de miocardio
160
Isquemia cerebral transitoria y ACV isquémico
50
ACV isquémico agudo
160
Estenosis carotidea severa
75
Empleos clínicos
Utilizada en forma adecuada en los pacientes apropiados, la aspirina reduce la incidencia de
muerte de origen vascular en alrededor del 15% y los eventos vasculares no fatales en alrededor del
30%, beneficio clínico dramático que resulta del efecto único de la droga sobre las plaquetas.
La eficacia y seguridad de la aspirina ha sido documentada por el análisis de más de 70
ensayos clínicos randomizados que incluyeron aproximadamente 115.000 pacientes con riesgo
variable de complicaciones trombóticas de la ateroesclerosis. La terapia a largo tiempo con aspirina
confiere un beneficio neto sobre el riesgo de infarto de miocardio subsecuente, accidente cerebro
vascular y muerte de causa vascular en sujetos con riesgo intermedio o alto de complicaciones
vasculares. Esto incluye pacientes con angina crónica estable, infarto de miocardio previo, angina
inestable, y pacientes con ACV transitorio y ACV menor, así como otras categorías de riesgo.
Las indicaciones para cada una de las situaciones precitadas se formulan en las secciones
específicas de la obra.
Efectos adversos
El balance entre la prevención de la oclusión vascular y la complicación de sangrado
excesivo con aspirina depende fundamentalmente del riesgo trombótico absoluto versus el riesgo
hemorrágico del paciente individual. Así, en individuos que presentan bajo riesgo de oclusión
vascular, un pequeño beneficio absoluto puede ser superado por la exposición de un gran número de
sujetos sanos a complicaciones hemorrágicas. Por el contrario, en pacientes con alto riesgo de
complicaciones cardiovasculares o cerebrovasculares, el beneficio absoluto sustancial de la
profilaxis con aspirina claramente supera el riesgo potencial de sangrado.
La aspirina no produce sangrado generalizado, excepto si se administra a pacientes con un
defecto hemostático de base, tal como hemofilia, uremia, o terapia anticoagulante. La aspirina no
aumenta el volumen de sangrado en cirugía general, pero se ha comprobado un aumento del
sangrado operatorio o postoperatorio en pacientes que son heparinizados para ser sometidos a
cirugía cardíaca con circulación extracorpórea. El deterioro de la hemostasia primaria inducido por
la aspirina no puede ser separado de sus efectos antitrombóticos, y es similarmente independiente de
la dosis.
En un metaanálisis de 16 ensayos con 55.462 participantes, se comprobó que el tratamiento
con aspirina se asociaba con un aumento del riesgo absoluto de ACV hemorrágico de 12 eventos
por 10.000 pacientes. La hipertensión ha sido considerada una contraindicación para la aspirina
debido al riesgo potencial de sangrado cerebral. Los resultados del componente aspirina en el
estudio HOT (Hansson y col.) contradicen este concepto, puesto que los pacientes hipertensos cuya
presión arterial es bien controlada, son protegidos del infarto de miocardio por la aspirina sin un
aumento en el número de accidentes cerebrovasculares hemorrágicos o isquémicos.
Los efectos adversos principales de la aspirina son a nivel del tracto gastrointestinal, están
relacionados con la dosis, y se reducen con dosis menores de 325 mg/día. La lesión inducida por
aspirina en el aparato digestivo puede ser aguda o crónica. El empleo durante corto tiempo de
aspirina produce erosiones gástricas y hemorragia gástrica, mientras que el empleo prolongado
puede producir úlceras gástricas, anemia, y hemorragia gastrointestinal. La causa exacta de esta
acción de la aspirina sobre el estómago no ha sido dilucidada. Un mecanismo potencial propuesto es
la inhibición de la síntesis de prostaglandinas a nivel de la mucosa gástrica. La única estrategia
actual para minimizar el riesgo de la toxicidad digestiva de la aspirina es el empleo de la dosis
mínima de la droga considerada efectiva (Tabla 8). La supresión de la secreción ácida reduce el
riesgo de úlceras asociado con el uso regular de antiinflamatorios. En pacientes que requieren
tratamiento continuo con aspirina y que presentan úlcera o más de 10 erosiones en el estómago o el
duodeno, el omeprazol cicatriza y previene la úlcera más efectivamente que la ranitidina.
Las dosis bajas de aspirina no se ha demostrado que afecten la función renal ni el control de
la presión arterial, lo cual es consistente con su falta de efecto sobre la síntesis de prostaglandinas a
nivel renal.
DIPIRIDAMOL
El dipiridamol es un derivado pirimidopirimidínico con propiedades vasodilatadoras y
antiplaquetarias. El mecanismo de acción del dipiridamol como agente antiplaquetario es
controvertido. Se ha sugerido que actúa ya sea por inhibición de la fosfodiesterasa que degrada el
AMP a AMP-5’, produciendo la acumulación intraplaquetaria de AMPc; o bloqueando la captación
de adenosina.
La absorción del dipiridamol de la formulación habitual es muy variable y puede resultar en
una baja biodisponibilidad sistémica de la droga. Se ha producido una fórmula modificada,
combinada con aspirina, que mejora la biodisponibilidad. El dipiridamol se elimina primariamente
por excreción biliar como un conjugado glucorónido y está sujeto a una circulación enterohepática.
La T1/2 es de 10 horas.
Aunque la eficacia clínica del dipiridamol, solo o en combinación con aspirina, ha sido
cuestionada en base a los primeros ensayos, el tema se ha reevaluado a la luz del estudio ESPS-2
(Diener y col.). En este estudio de pacientes con ACV transitorio o ACV previo, el riesgo de un
nuevo ACV en comparación con placebo fue reducido en un 18% por la aspirina a baja dosis, en un
16% por el dipiridamol solo, y en un 37% por la combinación de aspirina más dipiridamol.
TIENOPIRIDINAS
La ticlopidina y el clopidogrel son tienopiridinas relacionadas estructuralmente que tienen
propiedades inhibitorias sobre las plaquetas. Ambas drogas inhiben en forma selectiva la agregación
plaquetaria inducida por ADP, sin efectos directos sobre el metabolismo del ácido araquidónico.
Varias líneas de investigación sugieren que el clopidogrel, y muy probablemente también la
ticlopidina, induce alteraciones irreversibles en el receptor plaquetario que participa de la activación
por el ADP (receptor P2Y12). Las drogas base no afectan la agregación plaquetaria inducida por
ADP, lo que sugiere que es necesaria una transformación hepática in vivo para ejercer los efectos
antiplaquetarios.
Hasta el 90% de una dosis oral única de ticlopidina es absorbida rápidamente por el humano.
La concentración plasmática pico se produce una a tres horas después de una dosis oral única de
250 mg. Más del 98% de la ticlopidina se une en forma reversible a la albúmina. La ticlopidina es
metabolizada rápida y totalmente, habiéndose identificado 13 metabolitos en el humano. De éstos,
los derivados 2-keto son más potentes que el compuesto base para inhibir la agregación plaquetaria
mediada por ADP. La T1/2 de eliminación de la ticlopidina es de 24 a 36 horas.
La dosis recomendada de ticlopidina es de 250 mg dos veces por día. La ticlopidina no es
útil cuando se requiere un efecto antiplaquetario rápido.
En la actualidad, la ticlopidina es recomendada por algunos expertos para el uso clínico en
pacientes con isquemia cerebral cuando la aspirina ha fracasado, no es tolerada, o está
contraindicada. Esta recomendación limitada está relacionada con los efectos colaterales de la
droga, que incluyen hipercolesterolemia y neutropenia, a lo que se agrega su costo más elevado en
comparación con la aspirina. La terapéutica con ticlopidina también se ha asociado con
trombocitopenia, anemia aplástica y púrpura trombocitopénica trombótica. La ticlopidina en
combinación con la aspirina, se ha demostrado recientemente efectiva para la prevención secundaria
en sujetos con stents coronarios.
La farmacocinética del clopidogrel es distinta de la de la ticlopidina. Luego de una dosis
única de 200 mg o de dosis repetidas de 100 mg, no es posible detectar el compuesto inicial en la
sangre venosa. El metabolito sistémico principal es el derivado carboxílico. El clopidogrel es
transformado metabólicamente por el hígado en un inhibidor plaquetario de acción corta de
estructura desconocida.
A partir de las características farmacocinéticas y farmacodinámicas de la droga se ha
comprobado que es necesaria la administración de una dosis de carga de 300 mg, continuando con
una dosis de mantenimiento de 75 mg/día. Sin embargo, el tiempo óptimo y la magnitud de dosis
para lograr efectos adecuados son sustancialmente inciertos, debido a la marcada variabilidad
interindividual en su efecto inhibidor de la función plaquetaria. Como en el caso de la aspirina, la
función plaquetaria retorna a lo normal siete días después de la última dosis de clopidogrel. A pesar
de su vida media corta en la circulación, la droga se debe administrar en una sola dosis diaria,
debido a la naturaleza acumulativa de su acción inhibitoria.
El clopidogrel fue evaluado en un gran ensayo de fase III, el CAPRIE, el cual mostró una
modesta diferencia en actividad comparado con aspirina. La mayor parte de la diferencia en
efectividad se obtuvo en pacientes con enfermedad arterial periférica sintomática. En el estudio
citado se comprobó que el clopidogrel es bien tolerado sin producir neutropenia significativa. El
estudio CAPRIE es único entre los estudios que han comparado en forma directa agentes
antiplaquetarios con aspirina por el hecho que incorpora tres grupos de pacientes todos los cuales se
sabe que presentan un riesgo incrementado de eventos isquémicos recurrentes: aquellos que han
experimentado un ACV o infarto de miocardio reciente, y aquellos que presentan una enfermedad
arterial periférica sintomática. Mientras que la combinación de aspirina y clopidogrel se ha
constituido en el tratamiento estándar durante un mes luego de la colocación de un stent coronario,
otro ensayo ha demostrado que el tratamiento durante un año con la droga puede disminuir
significativamente el riesgo de eventos vasculares mayores luego de las intervenciones coronarias
percutaneas.
ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR INTEGRINA αIIB/β3 (GPIIb/IIIa)
El receptor αIIB/β3 integrina, conocido como GP IIb/IIIa, es un receptor de adhesión
específico de las plaquetas con una amplia especificidad por varios ligandos, en particular
fibrinógeno, factor von Willebrand (vWF) y protrombina. El control de la unión a ligandos se
produce primariamente a través de la regulación de la afinidad del receptor GP IIb/IIIa. Este
receptor media la formación de agregados de plaquetas a través de la unión al vWF y al fibrinógeno
soluble. La estimulación plaquetaria por agonistas solubles (trombina, ADP, tromboxano) produce
cambios conformacionales del receptor con la subsiguiente transformación de un estado de baja a
uno de alta afinidad, permitiendo la unión a ligandos. El cambio conformacional del GP IIb/IIIa no
es debido a ninguna acción directa de los agonistas sobre el receptor sino que resulta de la
estimulación mediada por éste de vías de señalización intracelulares, que finalmente aumentan la
afinidad por el ligando del GPIIb/IIIa (inside-out signaling).
Los compuestos antiplaquetarios antes citados (aspirina, clopidogrel, ticlopidina) inhiben
vías específicas de activación plaquetaria. Específicamente interfieren con las vías de inducción de
señales por el tromboxano o el ADP, resultando en un menor número de receptores activados GP
IIb/IIIa. Esto reduce la unión del fibrinógeno circulante e inhibe la subsiguiente formación de
agregados plaquetarios. En contraste, los antagonistas de GP IIb/IIIa incluyen anticuerpos
monoclonales contra el receptor que compiten con el fibrinógeno, el factor von Willebrand y otros
ligandos, para la ocupación del mismo, constituyendo los agentes antiplaquetarios más potentes
conocidos. Una ocupación de alrededor del 80% de los receptores activables parece ser necesaria
para la obtención de una inhibición clínicamente relevante de la actividad trombogénica de las
plaquetas. El bloqueo de más del 90% puede producir sangrado debido a que la función hemostática
de las plaquetas es dependiente de la misma vía.
El primer compuesto de esta serie introducido en la clínica como un antagonista GP IIb/IIIa
es el fragmento quimérico Fab de un anticuerpo monoclonal, el abciximab. Otros dos compuestos
fueron introducidos seguidamente, el heptapéptido cíclico eptifibatide y el compuesto no peptídico
tirofiban.
Los datos farmacocinéticos del abciximab indican que luego de la administración de un
bolo intravenoso, la concentración plasmática disminuye rápidamente, con una vida media de
alrededor de 30 minutos, como resultado de la rápida unión a los receptores plaquetarios GP
IIb/IIIa, estando aproximadamente el 65% de los anticuerpos inyectados fijados a las plaquetas en la
circulación y en el bazo. Se ha comprobado que una dosis en bolo de 0,25 mg/kg produce el
bloqueo de más del 80% de los receptores plaquetarios y reduce la agregación plaquetaria. El efecto
pico se observa a las dos horas, con una gradual recuperación de la función plaquetaria en el tiempo,
retornando el tiempo de sangría a lo normal en 12 horas. El bloqueo de receptores, la inhibición de
la agregación plaquetaria y la prolongación del tiempo de sangría producidos por la dosis en bolo de
0,25 mg/kg pueden ser mantenidos por 12 horas administrando abciximab en infusión a 10 µg/min.
durante este periodo de tiempo. La droga fue utilizada para prevenir la reestenosis luego de la
angioplastia coronaria, pero estudios ulteriores no comprobaron eficacia, excepto en pacientes
diabéticos en los cuales se colocaron stents coronarios.
Los efectos colaterales del abciximab son la hemorragia y la plaquetopenia.
Aproximadamente 1 a 2% de pacientes tratados con abciximab presentan disminución severa del
recuento plaquetario. Por ello, se recomienda obtener un recuento plaquetario dos a cuatro horas
luego de iniciar la terapéutica, permitiendo la rápida identificación de pacientes que desarrollan
trombocitopenia. En la mayoría de los casos, la trombocitopenia se resuelve con la suspensión de la
droga y si es necesario, con la administración de transfusiones de plaquetas.
El tirofiban es un derivado no peptídico de la tiroxina que inhibe selectivamente al receptor
GP IIb/IIIa, con efecto mínimo sobre el receptor vitronectina. Tanto la excreción renal como biliar
contribuyen al clearance de tirofiban, hallándose la droga sin cambios en la orina y las heces.
Cuando se administra a humanos a un ritmo de 0,15 µg/kg/min. durante cuatro horas, el tirofiban
produce un aumento en 2,5 veces el tiempo de sangría y una inhibición del 97% en la capacidad de
agregación plaquetaria inducida por ADP. Su vida media en plasma es de 1,6 horas. Cuando se
suspende la terapéutica, el tiempo de sangría retorna a lo normal en cuatro horas. En el estudio
COMPARE, se evaluaron los efectos de dos regímenes de dosis de tirofiban. En forma precoz, la
administración de tirofiban alcanza menos inhibición que la del abciximab, pero más tardíamente
sus niveles de inhibición son mayores que para esta droga.
En paciente con insuficiencia renal, con clearance de creatinina menor de 30 ml/min., el
clearance de tirofiban se reduce y la vida media se prolonga, por lo que se recomienda reducir tanto
la dosis en bolo como la dosis de infusión en un 50%. Se han informado casos de trombocitopenia
severa pero reversible en un pequeño porcentaje de pacientes tratados con tirofiban.
El eptifibatide es un heptapéptido sintético. Estudios preliminares han sugerido que el
eptifibatide produce menos prolongación del tiempo de sangría que otros inhibidores GP IIb/IIIa a
dosis que producen una inhibición comparable de la agregación plaquetaria. Puesto que el
clearance renal es un importante componente del catabolismo del eptifibatide, los pacientes con
insuficiencia renal pueden tener una inhibición prolongada de la función plaquetaria luego de recibir
la droga.
La eficacia y seguridad de los antagonistas GP IIb/IIIa fue evaluada inicialmente en
pacientes sometidos a procedimientos endovasculares transcutaneos. Más de 20.000 pacientes han
sido enrolados en nueve estudios de abciximab, eptifibatide y tirofiban. Por otra parte, cinco
estudios completos han examinado la eficacia y seguridad de estas drogas en aproximadamente
25.000 pacientes con síndrome coronario agudo con elevación persistente del ST que fueron
randomizados para recibir un antagonista GP IIb/IIIa o placebo, en adición a terapéutica
antitrombótica convencional. El perfil de riesgo beneficio de los productos actualmente disponibles
es incierto en pacientes con síndromes coronarios agudos que no son sometidos a revascularizacion
precoz; sin embargo, los resultados del metaanálisis de Boersma y col., sugieren que en pacientes
con alto riesgo de complicaciones trombóticas se debe considerar el tratamiento con estas drogas en
forma inmediata a la admisión, y continuarlo hasta tomar una decisión respecto a la
revascularización precoz. Por otra parte, en los pacientes sometidos a revascularización por
angioplastia, la intensificación de la terapéutica antiplaquetaria lograda por la adición de un
antagonista GP IIb/IIIa intravenoso es una estrategia apropiada para reducir el riesgo de
complicaciones trombóticas relacionadas con el procedimiento. Estudios en fase II de pacientes con
infarto agudo de miocardio tratados con abciximab, eptifibatide y lamifiban han sugerido beneficios
potenciales del bloqueo GP IIb/IIIa como adyuvante de la trombolisis. En la Tabla 9 se indican las
dosis recomendadas de los inhibidores de la GP IIb/IIIa.
Tabla 9.- Dosis recomendadas de inhibidores de la GP Iib/IIIa.
Inhibidores de la GP IIb/IIIa en el accidente coronario agudo
Eptifibatide (Integrilina)
Bolo de 180 µg/kg seguido por una infusión IV continua de 2,0 µg/kg/min. durante 72 horas
Tirofiban (Aggrastat)
Bolo de 0,4 µg/kg/min en 30 minutos seguido por una infusión IV continua de 0,1 µg/kg/min.
durante 72 horas
Infusión concomitante de heparina ajustada por kilo de peso
Administración concomitante de 325 mg de aspirina por día por vía oral
Inhibidores de la GP IIa/IIIb durante los procedimientos endovasculares cardiacos
Abciximab (ReoPro)
Bolo de 0,25 mg/kg seguido por una infusión IV continua de 0,125 µg/kg/min durante 12 horas
Eptifibatide (Integrilina)
Doble bolo de 180 µg/kg separados por 10 minutos seguidos por una infusión IV continua de 2,0 µ
g/kg/min durante 18-24 horas
Tirofiban (Aggrastat)
Bolo de 10 µg/kg seguido por una infusión IV continua de 0,15 µg/kg/min durante 24 horas
Infusión concomitante de heparina 60-70 U/kg para mantener un aPTT mayor de 200 seg
Empleo concomitante de aspirina 325 mg por día por vía oral
Empleo concomitante de ticlopidina 250 mg por vía oral dos veces por día durante dos semanas o
clopidogrel 75 mg por vía oral por día durante cuatro semanas
Dosaje en insuficiencia renal
El eptifibatide está relativamente contraindicado si la creatinina es mayor de 1,7 mg/dl
Disminuir la administración de tirofiban al 50% si el clearance de creatinina es menor de 30 ml/min
El abciximab no depende de excreción renal
En pacientes que sobreviven a un episodio de isquemia de miocardio, la activación del
sistema hemostático puede persistir por meses luego del evento agudo. Una serie de inhibidores de
los receptores GP IIb/IIIa activos por vía oral se encuentran en evaluación. Al momento actual, se
han completado cinco ensayos clínicos de gran escala y ha sido publicado un metaanálisis de cuatro
de ellos (Chew y col.). Los hallazgos consistentes de estos trabajos que involucraron más de 40.000
pacientes son que la terapéutica con antagonistas GP IIb/IIIa orales (xemilofiban, orbofiban,
sibrafiban, y lotrafiban) no es más efectiva que la aspirina o, cuando se combinan con la aspirina, no
son superiores que el placebo y pueden aumentar la mortalidad.
DROGAS TROMBOLÍTICAS
Mecanismo de acción
El mecanismo básico de acción de los agentes trombolíticos consiste en aumentar
significativamente la producción de plasmina, la cual actúa lisando la fibrina dentro del trombo. En
el estado fisiológico normal, el daño endotelial produce un coágulo hemostático que inicialmente
está formado por plaquetas que se adhieren a la superficie endotelial. El coágulo hemostático
primario es una superficie de fosfolípidos que permite que sobre él se desarrolle la cascada de la
coagulación. El punto final es la activación de la protrombina para producir trombina. La trombina
generada produce el clivaje del fibrinógeno a fibrina, la cual estabiliza el coágulo plaquetario en un
coágulo de fibrina insoluble. La trombina también produce la liberación del activador tisular del
plasminógeno (tPA), responsable de la fibrinólisis que modela y eventualmente remueve el coágulo
formado.
Cuando se ha constituido la fibrina, las glicoproteínas plasminógeno y activador tisular del
plasminógeno (tPA) se unen a la fibrina en sitios específicos. La acción del tPA es convertir a la
proenzima plasminógeno en plasmina, que produce una fibrinólisis localizada dentro del coágulo
liberando productos de degradación de la fibrina. El tPA por su parte es inhibido por la
glicoproteína inhibidor del activador del plasminógeno PAI-1, y la plasmina por la glicoproteína
alfa 2 antiplasmina. Estos inhibidores inhiben escasamente al tPA y a la plasmina unidos a la
fibrina, pero son muy eficientes para inhibir al tPA y a la plasmina circulantes. La plasmina produce
la disolución del coágulo de fibrina pero también produce el clivaje del fibrinógeno, factor V y
factor VIII en el plasma circulante. La fragmentación de la fibrina y del fibrinógeno lleva a la
formación de productos de degradación de la fibrina que pueden inhibir la polimerización de la
fibrina y también la agregación plaquetaria, produciendo, en conjunto con el descenso de los
factores antes descritos, lo que se ha denominado “estado lítico”. En condiciones fisiológicas, la
fibrinólisis se localiza casi exclusivamente en el coágulo de fibrina, con escasa actividad sistémica.
Agentes fibrinolíticos
Las drogas fibrinolíticas actualmente disponibles incluyen la primera generación de
agentes: estreptoquinasa y urokinasa, y la segunda generación: activador tisular del plasminógeno
recombinante y complejo activador aislado plasminógeno-estreptoquinasa (APSAC). Dependiendo
de la extensión y principal sitio de acción, los agentes fibrinolíticos han sido clasificados como
inespecíficos para la fibrina, tales como la estreptoquinasa y la urokinasa; moderadamente
específicos para la fibrina, como el APSAC; y altamente específico para la fibrina, que es el caso
del tPA recombinante.
Estreptoquinasa. Se trata de una proteína de cadena simple con un peso molecular de
aproximadamente 50.000 daltons, producida por cultivos de la cepa C del estreptococo βhemolítico.
La estreptoquinasa actúa en un proceso en dos etapas. Es un activador indirecto del plasminógeno a
través de la combinación primaria con el plasminógeno en el plasma formando un complejo 1:1
estreptoquinasa-plasminógeno. La formación de este complejo produce un cambio conformacional
en la molécula de plasminógeno, que expone de este modo un sitio activo. El plasminógeno
modificado en el complejo es luego convertido a plasmina. Tanto el complejo estreptoquinasa
plasminógeno como estreptoquinasa plasmina son ambos potentes activadores del plasminógeno.
La plasmina libre que se forma produce la fibrinólisis. El nivel de plasmina libre formada excede la
capacidad inhibitoria de la α2 antiplasmina y produce la lisis del fibrinógeno y de la fibrina. De tal
modo, la estreptoquinasa es un agente trombolítico no específico.
Urokinasa. La urokinasa es un activador del plasminógeno aislado inicialmente de la orina
humana, y que se obtiene en la actualidad de cultivos de células renales y por tecnología de
recombinación de ADN. Actúa como un activador no específico del plasminógeno pero no requiere
formar un complejo intermediario inicial como ocurre con la estreptoquinasa. El nivel de plasmina
generado también supera los efectos inhibitorios de la α2 antiplasmina, lo cual genera plasmina
libre que actúa sobre el fibrinógeno sistémico.
APSAC (anistreplase). El APSAC es producido por la unión de la estreptoquinasa al
plasminógeno. El sitio activo del complejo es luego acetilado, de tal modo que es inactivo hasta que
se desacetila en el coágulo o en la circulación. El proceso de desacilación es más pronunciado en el
coágulo que en la circulación y la plasmina que se forma en la circulación puede ser rápidamente
neutralizada por la antiplasmina circulante. Este hecho le confiere un cierto grado de especificidad
por la fibrina del coágulo, en comparación con los productos anteriores.
Activador tisular del plasminógeno recombinante (tPA). El tPA es producido por tecnología
de recombinación utilizando Escherichia coli y puede ser producido en forma de cadena única
(alteplase) o doble (duteplase). La forma de cadena única es la más utilizada. El tPA exhibe una
afinidad por la fibrina unida al plasminógeno y como tal es específico para la fibrina. Existe un
límite para esta selectividad, de modo que con dosis elevadas también produce fibrinogenólisis
sistémica.
Nuevos agentes. En la actualidad, aún no se ha logrado un agente trombolítico que reúna
cualidades ideales. Los avances más recientes para lograr mejorar las propiedades trombolíticas de
los activadores del plasminógeno incluyen la construcción y evaluación de activadores mutantes del
plasminógeno, moléculas químicas que comprenden diferentes porciones de activadores del
plasminógeno unidos a anticuerpos monoclonales (antifibrina, antiplaquetas) específicos, y
activadores del plasminógeno de origen animal o bacteriano.
Los productos que han llegado al mercado son el reteplase (r-PA) un mutante del t-PA con
una vida media más larga, que se administra en dos bolos de 10 mg separados por 30 minutos. Los
estudios originales cuando se utilizó en el tratamiento del infarto de miocardio demostraron un flujo
coronario mejor a los 90 minutos comparado con el t-PA, pero estudios subsiguientes mostraron
una incidencia de mortalidad igual a los 30 días. Otro producto es el tenecteplase (TNK-tPA),
producido por ingeniería genética a partir del t-PA, que se caracteriza por tener una mayor vida
media, resistencia al PAI-1 y mayor especificidad por la fibrina. El TNK-tPA se administra en bolo
único, ajustado por peso. Su efecto es similar al del t-PA, pero su empleo es más simple.
Metabolismo
La estreptoquinasa puede ser administrada por bolo endovenoso, por infusión intravenosa
continua, o en forma de infusión localizada en el sitio de trombosis. Luego de la inyección la droga
tiene una vida media de aproximadamente 25 minutos. Aproximadamente el 20% de los adultos
tiene anticuerpos contra la estreptoquinasa, y su administración produce un aumento significativo de
los mismos, lo cual limita su eficacia.
La uroquinasa no es antigénica en el hombre y tiene una vida media de aproximadamente
10 minutos.
El APSAC tiene una vida media de aproximadamente 90 minutos, resultando en una
actividad fibrinolítica sostenida luego de su administración. Debido a su similitud con la
estreptoquinasa, tiene los mismos problemas antigénicos que aquélla.
El rtPA tiene una vida media de cuatro a ocho minutos, por lo que requiere ser
administrado por infusión intravenosa continua.
Indicaciones
La terapéutica trombolítica ha sido utilizada en el manejo de la oclusión vascular en los
últimos 40 años, y es única en el sentido de ofrecer un tratamiento no quirúrgico a este problema.
En la actualidad, la terapia trombolítica se ha convertido en uno de los pilares del
tratamiento del infarto agudo de miocardio, del accidente cerebrovascular trombótico y de la
trombosis venosa profunda de los miembros inferiores y del tromboembolismo pulmonar grave. En
los capítulos respectivos se analizan los aspectos de empleo de estas drogas en cada circunstancia
particular.
Los fibrinolíticos disponibles en el comercio son la estreptoquinasa, la uroquinasa, el
APSAC y el tPA. En la Tabla 10 se indican distintas características de las drogas citadas.
Tabla 10.- Características de los agentes trombolíticos disponibles.
Estreptoquinasa
Vida media (min)
15-25
Especificidad por la
no
fibrina
Dosis habitual
1.500.000 U
Antigenicidad
si
Aplicación
Infusión de 60
minutos
APSAC
50-90
parcial
30 U
si
Infusión de 5 min.
Uroquinasa
15-20
no
rt-PA
4-8
si
2.000.000 U
no
1.000.000 en bolo
1.000.000 infusión
de 60 minutos
100 mg
no
15 mg en bolo más
infusión de 50 mg
en 30 min más
infusión de 35 mg
en 60 min
Indicaciones
IAM, TVP, EP,
IAM
IAM, TVP, EP,
IAM, EV, TVP,
aprobadas
EOAP, (ACV)
EOAP (ACV)
(ACV)
IAM: infarto agudo de miocardio; TVP: trombosis venosa profunda; EP: embolismo pulmonar; EOAP:
enfermedad arterial periférica oclusiva; ACV: accidente cerebrovascular isquémico.
Efectos adversos
Como regla general, los efectos adversos de la terapéutica con trombolíticos pueden ser
divididos en complicaciones hemorrágicas y no hemorrágicas, incluyendo estas últimas reacciones
inmunológicas, hipotensión y eventos cardíacos. Los efectos precedentes pueden ocurrir en las
distintas patologías en las cuales son utilizados, pero con características particulares en función de
la indicación.
La complicación más frecuente y severa de la terapia fibrinolítica es la hemorragia,
habiéndose establecido una serie de factores de riesgo para distintas circunstancias (Tabla 11).
En la actualidad, el empleo más frecuente de terapia trombolítica es en la recanalización de
arterias coronarias enfermas. En tal sentido, se han utilizado distintos métodos, que involucran
empleo de fibrinolíticos solos, con otros anticoagulantes, con cirugía, etc. En cada una de estas
circunstancias, la incidencia de hemorragia es variable. Así, en el estudio GISSI 2, que utilizó
estreptoquinasa asociada a heparina y aspirina, la incidencia de sangrado mayor fue del 0,6%,
mientras que con el empleo de rtPA con heparina y aspirina fue del 0,9%. En el estudio TIMI I, que
involucró la realización de angiografía previa, el empleo de estreptoquinasa con heparina y
warfarina se asoció con una incidencia de sangrado mayor del 39%, mientras que cuando se utilizó
rtPA en el mismo estudio el sangrado mayor afecto al 41% de los tratados.
Tabla 11.- Factores de riesgo de sangrado en regímenes trombolíticos.
Categoría de riesgo
Mayor (terapia trombolítica
contraindicada)
Sangrado periférico o sistémico
Cirugía mayor o biopsia de órgano
en las últimas seis semanas
Trauma mayor dentro de las
últimas 6 semanas
Sangrado gastrointestinal o genitourinario en los últimos 6 meses
Historia de diátesis hemorrágica
Disección aórtica conocida o
sospechada
Pericarditis conocida o sospechada
Importante (contraindicación
Punción de un vaso no
relativa para trombolisis)
compresible
Resucitación cardiopulmonar por
más de10 minutos
Menor (aumento del riesgo de
Retinopatía diabética
sangrado, pero sin
Resucitación cardiopulmonar
contraindicación para trombolisis) por menos de 10 minutos
Edad avanzada
Sexo femenino
Pequeño tamaño corporal
Sangrado intracraneal
Tumor intracraneal conocido
Neurocirugía previa
ACV dentro de los últimos seis
meses
Trauma craneano en el último
mes
Hipertensión aguda severa
ACV trombótico antiguo
Ataque isquémico transitorio
reciente
Edad avanzada
Historia de hipertensión
Sexo femenino
Pequeño tamaño corporal
En tres estudios de terapia trombolítica para el tratamiento de trombosis venosa profunda la
incidencia de hemorragias mayores en pacientes varió entre el 8 y el 38%, mientras que la misma
varió entre 0 y 12% en los tratados con heparina.
Las reacciones alérgicas descritas varían entre síntomas menores como fiebre, escalofríos y
rash cutáneo hasta reacciones anafilácticas severas con broncoespasmo y shock. Los compuestos de
estreptoquinasa y anistreplase son los más inmunogénicos.
El mecanismo de la hipotensión producida por los agentes trombolíticos no es claro. Los
pacientes con infarto agudo de miocardio puede estar hipotensos como consecuencia de la
disfunción ventricular más que por efecto de la terapia trombolítica. La terapia trombolítica puede
aumentar la posibilidad de hipotensión debido a reacciones anafilácticas, pérdida de sangre y
actividad autonómica refleja. Se admite que el rtPA es el que se asocia con menos episodios
hipotensivos.
Arritmias de cualquier tipo son comunes en las horas que siguen al infarto de miocardio.
Estas pueden ser exacerbadas por el empleo de drogas trombolíticas (arritmias de reperfusión).
Tratamiento de las hemorragias por fibrinolíticos
Como se ha destacado, la terapia trombolítica produce una coagulopatía debido a la
hipobrinogenemia y al aumento de los productos de degradación de la fibrina. En adición, se
reducen los niveles de factor V y VIII.
La coagulopatía puede ser tratada con crioprecipitados, que contienen fibrinógeno y factor
VIII, y plasma fresco congelado (FFP). Los crioprecipitados contienen 150-300 mg de fibrinógeno
y 80-120 U de factor VIII por unidad de 10 a 20 ml, requiriéndose 10 a 20 unidades de
crioprecipitados para corregir el déficit de fibrinógeno. El plasma fresco congelado contiene una
cantidad menor de fibrinógeno y factor VIII por mililitro que el crioprecipitado.
AGENTES HEMOSTATICOS
Están disponibles una variedad de agentes destinados a mejorar la hemostasia y reducir la
pérdida de sangre en múltiples escenarios clínicos. Estos agentes se utilizan habitualmente para
reducir el sangrado cuando existe un defecto hemostático de base. Algunos agentes nuevos tienen el
potencial de disminuir la pérdida de sangre aun en ausencia de un defecto hemostático de base
obvio.
Acetato de desmopresina
El acetato de desmopresina (DDAVP) es un análogo sintético de la hormona arginina
vasopresina, que produce una liberación rápida, dosis dependiente, del factor von Willebrand (vWF)
de los depósitos preformados celulares y aumentar el vWF y el factor VIII (FVIII) en sujetos
normales y en pacientes con hemofilia A y con enfermedad de von Willebrand.
Con la administración intravenosa o subcutánea de una dosis de 0,3 µg/kg. o una dosis
intranasal de 300 µg/kg. de DDAVP, la actividad del FVIII y del vWF aumenta tres a cinco veces.
El nivel pico plasmático se logra en 30 a 60 minutos cuando se administra por inyección
intravenosa y en 90 a 120 minutos cuando se administra por vía subcutánea o intranasal. La vida
media plasmática del factor VIII es de cinco a ocho horas y del factor vWF de ocho a 10 horas.
El DDAVP está indicado en pacientes con hemofilia A y enfermedad de von Willebrand,
cuando la actividad inicial de FVIII es mayor del 5%, y también puede ser beneficioso en la
corrección del sangrado urémico. Cuando se administra por vía intravenosa 30 minutos antes de un
procedimiento quirúrgico, el DDAVP también es suficiente para mantener la hemostasia durante y
luego de la cirugía y terminar un episodio de sangrado espontaneo o traumático en estos pacientes.
El DDAVP no es apropiado en pacientes con hemofilia B ni en pacientes con anticuerpos contra
FVIII o FIX.
El DDAVP aumenta la liberación del factor von Willebrand desde los depósitos
endoteliales y en forma secundaria mejora la adhesión plaquetaria a los defectos endoteliales. La
administración del producto es recomendada para superar la disfunción plaquetaria inducida por
ácido acetilsalicílico y otros antiplaquetarios.
En pacientes tratados en forma repetida a intervalos de 12 a 24 horas, se puede producir
taquifilaxia, presumiblemente debido a que se depletan los depósitos intracelulares. Cuando el
DDAVP se administra a intervalos de 24 horas, se produce una disminución del 30% en la respuesta
a la segunda y subsecuentes administraciones. En estos casos puede ser necesario administrar
preparaciones de FVIII con alto contenido de vWF.
Factor VII recombinante
El factor VII recombinante (rFVIIa - Novoseven) es una glicoproteina K dependiente que
actúa localmente en el sitio de lesión tisular o disrupción de la pared vascular, uniéndose al factor
tisular expuesto, generando pequeñas cantidades de trombina que son suficientes para activar las
plaquetas. La superficie activada de las plaquetas actúa para formar un template sobre el cual el
factor VIIa recombinante puede mediar en forma directa o indirecta una mayor activación de la
coagulación, resultando en la generación de mucha más trombina, y en última instancia, la
conversión de fibrinógeno a fibrina. El rFVIIa parece actuar aumentando el proceso normal de
coagulación, resultando en una “explosión de trombina“ más rápida y pronunciada. La formación
del coágulo es estabilizada por inhibición de la fibrinolisis, debido a la activación mediada por el
factor VIIa del inhibidor de la fibrinolisis activable por trombina.
Inicialmente el factor VIIa recombinante fue utilizado en pacientes con hemofilia congénita
o adquirida con anticuerpos inhibitorios contra los factores VIII o IX, para los cuales la dosis
recomendada es de 90 µg/kg., seguida o no de una dosis de 16,5 µg/kg./hs. En años recientes se ha
explorado el potencial del factor VIIa recombinante para actuar como agente prohemostático en
otras categorías de pacientes con defectos de coagulación o en pacientes con sistema de coagulación
previamente normal en el cual se produce un sangrado excesivo, por ejemplo, como resultado de
trauma o cirugía (Tabla 12).
Tabla 12.- Ensayos clínicos utilizando el factor VII recombinante activado (rFVIIa).
Tratamiento de sangrado debido a:
Trombocitopenia post trasplante alogénico de células madre
Trauma cerrado o penetrante severo
Hemorragia intracranial
Sangrado alto gastrointestinal en pacientes cirróticos
Prevención de sangrado durante:
Hepatectomía parcial en pacientes cirróticos
Hepatectomía parcial en pacientes no cirróticos
Trasplante ortotópico de hígado
Se ha propuesto el uso del factor VIIa recombinante en pacientes con enfermedad hepática
y sangrado activo o en aquellos que deben ser sometidos a procedimientos invasivos. Otra
indicación serían los pacientes con trauma mayor, en los cuales el manejo adecuado del sangrado
puede ser crítico para asegurar la sobrevida (Fig. 5). También se ha propuesto su empleo para
reducir el crecimiento de los hematomas intracerebrales, en pacientes con sangrado espontaneo o en
presencia de tratamiento anticoagulante.
Es interesante que la administración del factor VIIa recombinante puede ser capaz de
generar un estado prohemostático en sujetos tratados con la nueva generación de anticoagulantes,
para los cuales no existen otros antídotos.
Un hecho a tener en cuenta es que la incidencia de efectos adversos trombóticos y de otro
tipo es relativamente baja. Al momento actual, no existe ningun método validado que permita
monitorear la seguridad y o la eficacia del tratamiento con rFVIIa.
Sangrado no mecánico en:
Disrupción del anillo pélvico
Lesiones intraperitoneales
Lesiones de las extremidades
y
Múltiples transfusiones (>8 unidades
de glóbulos concentrados en 4 hs)
Coagulopatía (INR >1,5)
1. Infundir plasma fresco congelado 10 ml/kg
2. Administrar plaquetas (>50.000)
3. Corregir fibrinógeno (>50 mg/dl)
4. Corregir pH (>7,2)
5. Descartar sangrado quirúrgico
Sangrado traumático en pacientes
con terapéutica anticoagulante previa
Continúa el sangrado
rFVIIa 90 µg/kg
Continúa el sangrado luego de 120 min.
Continúa el sangrado
rFVIIa 90 µg/kg
Excluir administración fútil si:
pH <7,10
Lactato >13 mmol/L
Paro cardiaco
Fig. 5.- Protocolo para el empleo de rFVIIa en hemorragia crítica en paciente con trauma cerrado.
El dosaje de rFVIIa utilizado en las publicaciones varía con la población de pacientes,
enfermedad, tipo de injuria, etc., y parece ser en gran parte empírico, entre 40 y 120 µg/kg. El
laboratorio recomienda utilizar 90 µg/kg, repetido cada dos horas hasta que se controle la
hemorragia.
Vitamina K
La vitamina K es un cofactor esencial para la γ-carboxilación, necesaria para la actividad
biológica de los factores de coagulación K dependientes, II, VII, IX y X y los anticoagulantes
endógenos, proteínas C y S. La warfarina, un antagonista de la vitamina K, es un inhibidor de baja
potencia de la vitamina K epoxido reductasa, el complejo enzimático requerido para regenerar la
forma activa de la vitamina K. Es habitual encontrar una coagulopatía caracterizada por una
disminución de los factores II, VII, IX y X, en los pacientes tratados con warfarina. La
administración subcutánea, intravenosa, intramuscular u oral de la vitamina K es efectiva para
revertir la deficiencia de factores resultante de una sobredosis de warfarina, ingesta de rodenticidas,
deficiencia de la dieta, fallo hepático o malabsorción causada por obstrucción biliar o por falta de un
ileo funcional.
La dosis apropiada y la ruta de administración son determinadas por la causa y la severidad
de la coagulopatía. Los rodenticidas producen el mismo defecto hemostático, pero su potente
inhibición de la vitamina K epóxido reductasa y el bajo clearance de los mismos resulta en un alto
requerimiento de vitamina K, de hasta 125 mg/día por periodos prolongados de tiempo,
ocasionalmente por varios meses. Para los pacientes con insuficiencia dietaria, fallo hepático o
malabsorción, es suficiente una dosis subcutánea de 10 mg/día durante tres días para recomponer
los depósitos orgánicos, pudiendo ser repetida cuando sea necesario para mantener una actividad
normal de factores II, VII, IX y X.
Drogas antifibrinolíticas
El ácido tranexámico (AMCA) y el ácido ε-aminocaproico (EACA) son análogos de la
lisina que estabilizan la formación del coágulo por inhibición competitiva con los sitios lisina de
unión de la plasmina y el plasminógeno. Los análogos de la lisina pueden ser administrados por vía
intravenosa, oral o tópica, y en pacientes no quirúrgicos su vida media es de aproximadamente 11/2 a
2 horas. Los análogos de la lisina pueden ser administrados antes de los procedimientos quirúrgicos
para inhibir la formación de plasmina durante el trauma quirúrgico. Estos agentes reducen la
pérdida de sangre en la cirugía cardiotorácica y en el trasplante de hígado. También pueden
controlar la hemorragia mucosa en pacientes trombocitopénicos. El uso oral de estas formulaciones
es especialmente útil en procedimientos dentales en pacientes con hemofilia o enfermedad de von
Willebrand, debido a que la saliva contiene altas concentraciones del activador del plasminógeno y
carece de inhibidores endógenos de la fibrinolisis.
El ácido tranexámico tiene siete a diez veces mayor potencia que el ε-aminocaproico. Las
dosis habituales de AMCA son 10 a 15 mg/kg IV cada 8 a 12 horas o 20-25 mg/kg oral cada 6 a 8
horas. Para el EACA, la dosis es de 50-60 mg/kg IV cada seis horas o 50-60 mg/kg cada cuatro
horas por vía oral. Ambas drogas son eliminadas sin cambio por el riñón y el dosaje debe reducirse
en pacientes con fallo renal. La toxicidad es dosis dependiente, siendo principalmente
gastrointestinal, nauseas, vómitos, dolor abdominal y diarrea.
La aprotinina es un derivado de pulmón bovino. Se trata de una serino proteasa inhibidora
de la plasmina y de la kalicreina, utilizada habitualmente para reducir la pérdida de sangre y el
requerimiento trasfusional en pacientes con cirugía cardiaca, en particular aquellos en tratamiento
con aspirina. La dosis es de 2.000.000 KIU infundida por vía intravenosa en forma preoperatoria
seguida por una infusión continua de 0,5 millón KIU/h. La aprotinina sale rápidamente del plasma y
entra a los tejidos, teniendo una vida media de 0,7 horas, siendo excretada por el riñón.
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