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TEMA 1: METABOLISMO
Todos los nutrientes (grasas, polisacáridos y proteínas) pasan por un proceso llamado digestión para
convertirse en moléculas sencillas (ácidos grasos, azúcares y aminoácidos), que pasarán por otro proceso para
convertirse en Acetil Coa, el cual entra en el ciclo de Krebs para conseguir energía (ATP).
El metabolismo es la red de reacciones químicas que sirven para:
· Obtener energía a través de fuentes de energía como los nutrientes, la luz, etc.
· Conseguir que los nutrientes se transformen en precursores biosintéticos (aminoácidos, lípidos,
glúcidos, etc).
· Conseguir la biosíntesis de macromoléculas.
El metabolismo está compuesto por vías metabólicas, vías de síntesis químicas producidas por enzimas que
aceleran el proceso de transformación de un compuesto en otro (pasando por compuestos intermedios). Estas
vías metabólicas pueden ser generales para todas las células o específicas. Las vías metabólicas pueden ser vías
catabólicas (partiendo de moléculas reducidas que se transforman en moléculas sencillas mediante oxidaciones,
produciendo energía) o vías anabólicas (partiendo de precursores biosintéticos que se transforman en
macromoléculas mediante reducciones, consumiendo energía.
Las vías metabólicas (anabólica o catabólica) no se pueden regular fácilmente, pero tienen que serlo, así
que para ello es necesario que algunas de las reacciones esté alejada del equilibrio:
.
Una reacción cercana al equilibrio tiene un incremento de la energía de Gibbs superior o igual a cero (∆G≥0),
como la
, sin embargo, una reacción lejana al equilibrio tiene una ∆G << 0, lo que determina la
direccionalidad de la vía metabólica (catabólica o anabólica).
Cuando una célula necesita de sus compuestos “imposibles” (como B una vez llegado a D) se deben usar “otros
caminos” que seguramente gastarán energía, otras reacciones diferentes catalizadas por otros enzimas
diferentes.
Para controlar artificialmente las vías metabólicas hay que tener una regulación de los enzimas que
catalizan las reacciones lejanas al equilibrio y las reacciones de los “otros caminos”.
La Km es la afinidad de la enzima por el sustrato. Para que el enzima sea el que regula la reacción (y no el
sustrato), la concentración de sustrato debe ser muy superior a la Km; por lo tanto, es muy importante saber
regular los enzimas.
Existen una infinidad de vías anabólicas y vías catabólicas.
El ciclo de Krebs, es una vía amfibólica (anabólica y catabólica a la vez).
Niveles de regulación:
La cantidad de los catalizados (enzimas) se pueden controlar mediante la regulación de la transcripción
del gen que codifica el enzima (mecanismo muy importante), mediante la regulación de la eficiencia de los
ribosomas que traducen y sintetizan proteínas, y mediante la regulación de los degradadores (proteasas) de las
proteínas.
La actividad de los catalizadores (enzimas) se pueden controlar mediante la regulación de moléculas
alostéricas que interaccionan físicamente con el enzima en el centro alostérico ( y no el centro activo) de forma
covalente para aumentar o disminuir su actividad, mediante la regulación covalente reversible a base de
fosforilaciones, y mediante la regulación de proteínas que interaccionan entre ellas para activarse o desactivarse.
La disponibilidad de sustratos se puede controlar mediante los transportadores de sustratos necesarios
de una vía metabólica (MAP).
Estos métodos no son excluyentes, sino que suelen ser mecanismos complementarios en el tiempo y en el
espacio. Por ejemplo, el control alostérico tiene muy poco radio de actuación, mientras que las modificaciones
covalentes reversibles son procedimientos que permiten responder ante aquello que hay incluso fuera de la
célula, ambos son procesos rápidos; la transcripción es un mecanismo lento. Así que estos tres mecanismos son
complementarios.
La carga energética de una célula es la suma de la energía disponible en forma de ATP y ADP, la cual
oscila normalmente entre 0,8 y 0,9. Para que una célula sepa cuanta energía almacena y cuanta requiere se
utilizan las concentraciones de ATP, ADP y AMP, que actúan como controladores alostéricos para los enzimas.
Cuando hay mucha cantidad de ATP en el citoplasma, este actúa como inhibidor alostérico, evitando así que los
enzimas pongan en marcha algunas vías metabólicas que produzcan energía; mientras que cuando hay mucha
cantidad de AMP o ADP, estos actúan como activadores, provocando así que los enzimas pongan en marcha
algunas vías metabólicas que produzcan energía.
TEMA 2: GLUCÓLISIS
La glucólisis es el conjunto de vías metabólicas que convierten la glucosa en piruvato. La ciencia de la
bioquímica nació con el descubrimiento de Buchner cuando machacó las células de la levadura y las reacciones
enzimáticas que ellas producían se continuaban produciendo fuera de la célula gracias a las enzimas que
transformaban la glucosa en piruvato o ácido pirúvico.
La glucosa entra en las células a partir de la digestión, y sufre una serie de transformaciones dentro del
citoplasma.
La glucosa (anillo de 6C, piranosa) es transformada por la hexoquinasa, fosforilando el C6, obteniéndose
Glucosa 6-P en una reacción lejana al equilibrio (∆G=-4,0 Kcal/mol) que consigue que esta glucosa no pueda
atravesar de nuevo la bicapa lipídica y escapar, debido a las cargas negativas.
La glucosa 6-P es transformada por la fosfoglucosa isomerasa, isomerizándola estructuralmente, obteniéndose
Fructosa 6-P (anillo de 5C, furanosa) en una reacción cercana al equilibrio (∆G=0,4 Kcal/mol).
La fructosa 6-P es transformada por la Fosfofructoquinasa-1, fosforilando el C1, obteniéndose Fructosa
1,6-bisfosfato en una reacción lejana al equilibrio (∆G=-3,4 Kcal/mol).
En esta primera fase se consumen 2 ATP.
El anillo fructosa 1,6 –P2 se abre y se cierra manteniéndose en equilibrio cuando está en forma de cadena,
la aldolasa puede capturarlo y empezar la segunda fase de la glucólisis.
La fructosa 1,6-P2 en forma de cadena es transformada pro la aldolasa, disociando los C3-C4,
obteniéndose dihidroxi acetona fosfato y gliceraldehido 3-fosfato (isómeros) en un equilibrio a favor de la
dihidroxiacetona (90%) regulado por la triosafosfato isomerasa.
La dihidroxi acetona fosfato se va consumiendo en el proceso; el gliceraldehido 3-P es transformado por
la Gliceraldehido 3-P deshidrogenasa, fosforilando el C1 (que se oxida más), obteniéndose 1-3-bisfosfoglicerato
en una reacción cercana al equilibrio (∆G=1,5 Kcal/mol) en la que se ha reducido un NAD+ (NADH) y en la que se
ha formado un enlace fosfo-anhídrido de alta energía entre el C1 (que se oxida) y el Pi (fosforilación a nivel de
sustratos).
El 1,3-bisfosfoglicerato es transformado por la fosfoglicerato quinasa, desfosforilando el C1,
obteniéndose 3-fosfoglicerato en una reacción lejana al equilibrio (∆G=-4,5 Kcal/mol) en la que se obtiene ATP.
El 3-fosfoglicerato es transformado por la fosfoglicerato mutasa, isomerizandolo (cambiando el P desde el C3 al
C2), obteniéndose 2-fosfoglicerato en una reacción lejana al equilibrio (∆G=-1,1 Kcal/mol) en la que se obtiene
ATP.
El 2-fosfoglicerato es transformado por la enolasa, deshidratándose (perdiendo un agua), obteniéndose
fosfoenolpiruvato en una reacción cercana al equilibrio (∆G=0,4 Kcal/mol).
El fosfoenol piruvato es transformado por la piruvato quinasa, desfosforilando el C2, obteniéndose piruvato
(ácido pirúvico) en una reacción en la que se forma un grupo cetona (
) que es más estable ya que tiene
resonancia y en la que se obtiene ATP.
En la glucólisis no se obtiene gran energía, el piruvato es solo un poco más oxidado que la glucosa; se
obtiene un NADH que será una futura fuente de energía cuando pase por la mitocondria, y se pierde un NAD+
cuya regeneración es importante para el funcionamiento de la glucólisis.
En resumen la reacción empírica resulta así:
Glucosa + 2Pi + 2ADP+ 2 NAD+ → 2 piruvatos + 2ATP + 2NADH + 2H+ + 2H2O
El metabolismo de los otros sacáridos también se realiza por glucólisis finalmente, pero para ello, la célula
ha de dirigir los diferentes sacáridos a un eje común al de la glucólisis de la glucosa.
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El metabolismo de la fructosa:
La fructosa pasa por un proceso distinto según sea captada por el hígado o por el tejido adiposo
(adipocitos).
En el hígado, la fructosa es transformada por la fructoquinasa fosforilando el C1, obteniéndose fructosa 1P en una reacción lejana al equilibrio que consigue que esta fructosa no pueda escapar de allí y en la que se
consume un ATP. La fructosa 1-P es transformada por la aldolasa, disociando los C3-C4, obteniéndose dihidroxi
acetona fosfato y gliceraldehído. La dihidroxi acetona es transformada por la triosa fosfato isomerasa,
obteniéndose Gliceraldehído 3-P en una reacción cercana al equilibrio (∆G=+1,5 Kcal/mol); y el Gliceraldheído es
transformado por la Triosa Quinasa, fosforilando el C3, obteniéndose Gliceraldheido 3-P que entrará en el ciclo
normal de la glucólisis.
Esto se da así, no porque en el hígado no hayan Hexoquinasas, sino porque esta fosforila varias hexosas
pero no pueden con todas. Su afinidad por la glucosa es mayor que por la fructosa, no recibe Hexoquinasas y no
queda fosforilada. En las células adiposas, la concentración de glucosa es inferior y no se produce esa gran
competencia, por lo que la Hexoquinasa puede fosforilar también a la Fructosa.
Metabolismo de la galactosa:
La galactosa es un isómero de la glucosa, con un único centro asimétrico diferente, lo que las hace ser
epímeros, estereoisómeros y enantiómeros a la vez.
Al entrar en la célula, la Galactosa es transformada por la Galactoquinasa, fosforilando el C1, obteniéndose
Galactosa 1-P en una reacción en la que se consume ATP. La Galactosa 1-P es transformada por la Galactosa 1-P
uridil transferasa, añadiendo una molécula de UDP-Glucosa (originada a partir de una Glucosa 6-P), obteniéndose
UDP-Galactosa y Glucosa 1-P, en una reacción de intercambio de moléculas (UDP-Glucosa y Galactosa 1-P
intercambian su UDP y su 1-P respectivamente). La glucosa 1-P es transformada por la Fosfoglucomutasa (PGM),
isomerizándolo (cambiando el P desde 1-P a 6-P), obteniéndose Glucosa 6-P que entrará en el ciclo normal de la
glucólisis; y la UDP-Galactosa es transformada por la Epimerasa, isomerizándolo (cambiando la posición vertical
del H y el OH del C4), obteniéndose UDP-Glucosa que regenerará el ciclo.
Así, con una sola molécula de Glucosa 6-P que pueda convertirse en UDP-Glucosa, se empieza el ciclo
inacabable mientras haya Galactosas que convertir en Glucosa 6-P.
Puntos de control de la Glucólisis:
Hay 3 puntos sensibles para la el control de la glucólisis:
1). Glucosa – (Hexoquinasa) → Glucosa 6-P (fosforilación). Este punto es muy arriesgado ya que la
Glucosa 6-P se utiliza para otros muchos procesos (como la fabricación de glucógeno), por lo que no es muy
sólido y acertado bloquearlo. Aun así, la Hexoquinasa sufre un feedback (-) (contra más creas más te bloqueas),
por lo que en concentraciones muy elevadas de Glucosa 6-P se disminuye la actividad.
2). Fructosa 6-P – (Fosfofructoquinasa-1) → Fructosa 1,6-P2 (fosforilación). Este punto de control es el más
importante, está controlado por moduladores alostéricos de la Fosfofructoquinsa-1 (PFK-1), es decir, ATP y
Citrato que la inhiben, y AMP y Fructosa 2,6-P2 que la activan.
Sin embargo, la llave de control más importante de la PFK-1 es la concentración citosólica de Fructosa 2,6P2, que se forma a partir de Fructosa 6-P gracias a la PFK-2. El paso para formar Fructosa 2,6-P2 no es una rama de
la glucólisis utilizada como ruta metabólica, sino que se utiliza como una reacción reguladora. Cuando haya poca
glucosa en el medio, las células del páncreas segregan mucho glucagón, éste se une a unos receptores que
activan desde el exterior una serie de señales que ativan a la S/T Quinasa (PKA), la cual activa la acción de la
FBPasa (Fosfatasa) y hace que la concentración de Frutosa 2,6-P2 disminuya convirtiéndola en Fructosa 6-P,
haciendo que el activador alostérico más potente de la PFK-1 no esté, provocando la desactivación de la glucólisis
bloqueando la reacción de Fructosa 6-P a Fructosa 1,6-P2; cuando hay exceso de glucosa y falta de glucagón, la
PFK-2 se activa y hace que la Fructosa 6-P se convierta en Fructosa 2,6-P2, haciendo que el activador alostérico de
la PFK-1 esté, provocando la activación de la glucólisis.
Por otro lado el ATP actúa como inhibidor alostérico, el comportamiento de la enzima PFK-1 actúa de
diferente manera sobre el F 6-P según la cantidad de ATP que haya en el medio. Con poca concentración de ATP,
la actividad de PFK-1 aumenta hasta casi llegar a la Vmáx sin haber demasiada cantidad de F 6-P; sin embargo,
cuando la concentración de ATP es elevada, la PFK-1 casi ni interfiere con la F 6-P.
3). Fosfoenolpiruvato (PEP) – (Piruvato quinasa) → Piruvato (desfosforilación). Este punto no es un
punto regulador real, ya que el único destino del PEP es trasformarse en Piruvato. La Piruvato Quinsa (PyrK) se
regula mediante ATP, el cual actúa de nuevo como inhibidor alostérico, aunque no es el único, el aminoácido
Alanina también actúa del mismo modo, sin embargo, la propia F 1,6-P2 actúa como activador alostérico para
evitar su cúmulo en exceso en caso de que la reacción estuviera bloqueada. La PyrK también se encuentra
inhibida al ser fosforilada por la PKA (en células hepáticas), la cual inhibe la glucólisis en dos niveles como ya
hemos visto (aquí y al activar la Fosfatasa de la Fructosa 2,6-P2), o por otra sustancia fosforilante (en células
musculares). La concentración de Pyrk también está regulada por la expresión génica cuando es necesario
debido a una dieta rica en azúcares.
Cuando normalmente una célula tiene reservas de Piruvato y es necesario frenar la glucólisis aunque haya
glucosa en exceso, el primer proceso que se bloquea es la reacción de Fructosa 6-P a Fructosa 1,6-P2, con lo que
se acumulan Fructosa 6-P y Glucosa 6-P que se mantienen en equilibrio; la propia Glucosa 6-P actúa como
inhibidor alostérico en la reacción Glucosa a Glucosa 6-P. Sin embargo, los hepatocitos no pueden permitirse esta
detención de creación de Glucosa 6-P debido a que lo utilizan para otro tipo de reacción, la obtención de
Glucógeno. La glucosa en sangre suele tener una concentración de 5 mM. Para solucionar su problema, los
hepatocitos tienen un enzima propio llamado Glucoquinasa, cuya Km (afinidad) por la glucosa es de 5 mM (la Km
de la Hexoquinasa es de 0,1 mM), por lo que cuando se acumula MUCHA glucosa en la célula (que no pasa a G 6-P
por lo explicado anteriormente), la Glucoquinasa empieza a funcionar y no es inhibida por la G 6-P.
Transporte y acumulación de glucosa:
La glucosa siempre entra en la célula a favor de gradiente a través de las proteínas GLUT que se
encuentran en la bicapa lipídica. Las GLUT 1 y GLUT 3 son unas proteínas ubicuas (están en todas las células) y
tienen una Km = 1 mM, así que tienen mucha afinidad por la Glucosa y la dejan entrar muy bien; sin embargo, la
GLUT 2 es una proteína expresada únicamente en células del hígado y páncreas, por lo que es especializada (no
obicua), y tiene una Km = 15-20 mM, por lo que solo dejará entrar Glucosa cuando se encuentre en casos de
altísimas concentraciones, cuando entra Glucosa al hígado en grandes cantidades a través de la vena Porta. El
páncreas secretará Glucagon o Insulina según la información que le aporten las GLUT 2.
Utilizaciones del Piruvato:
El Piruvato creado se utiliza de diferentes modos según el tipo de organismo que seas. En las levaduras el
piruvato es transformado por la Piruvato descarboxilasa, descarboxilando el C1, obteniéndose Acetaldehído. El
Acetaldehído es transformado por la Alcohol Deshidrogenasa, reduciendo rápidamente el C1 a alcohol,
obteniéndose Etanol en una reacción en la que se ha oxidado un NADH (→ NAD+), regenerándose el NAD +
gastado muy anteriormente.
En los animales, en condiciones anaerobias (cuando has consumido todo el oxigeno), el piruvato es
transformado por la Lactato Deshidrogenasa, reduciendo la cetona del C2 a alcohol, obteniéndose Lactato o
Ácido Láctico en una reacción en la que se ha oxidado un NADH (→ NAD+), regenerándose el NAD + gastado
muy anteriormente.
TEMA 3: CICLO DE KREBS
La transformación más común debido a su indispensabilidad es a Acetil CoA, el cual será incorporado en
el ciclo de Krebs. El equilibrio entre Piruvato y Acetil Coa solo es posible en plantas. El ciclo de Krebs es el paso
más importante del metabolismo aerobio.
El enzima que regula el proceso Piruvato → Acetil CoA es la Piruvato Deshidrogenasa.
La Piruvato Deshidrogenasa es un complejo multienzimático (E1, E2 y E3) que reside en la matriz
mitocondrial (por lo que el Piruvato tendrá que entrar desde el citoplasma). El Piruvato es transformado por la
Piruvato Deshidrogenasa (E1), descarboxilándolo, obteniéndose Hidroxietilo – TPP que queda enganchado al
grupo prostético del E1. El Hidroxietilo – TPP es transformado por la Dihidrolipoil Transacetilasa (E2), oxidandolo
y extrayéndolo del grupo prostético TPP y uniéndolo a su grupo prostético Lipoamida que es quien se reduce,
obteniéndose Dihidrolipoamida acetil. El acetildihidrolipoamida es transformado por la E2, transfiriendo el
grupo acetil a un grupo CoA, obteniendose Acetil CoA en una reacción en que la Lipoamida ha quedado reducida
y no puede rehacer su función.
La Lipoamida es transformada por la E3, reoxidándola a partir del FAD (→ FADH2) que hay en su grupo
prostético, obteniéndose E2 con Lipoamida oxidada de nuevo. La E3 se reoxida a partir de NAD + (→ NADH) que
hay en el medio.
El Hidroxietilo es transferido al Ácido Lipoico de la Lipoamida.
KIT KAT
Vitaminas:
Las vitaminas que influyen en todo el proceso de la Piruvato Deshidrogenasa debido a que forman parte
de los enzimas de esta reacción son: Ácido Pantoténico (componente del CoA), Tiamina (vitamina B1) con otras
vitaminas B, Nicotinamida (componente del NAD) y Riboflavina (componente del FAD).
Ciclo de Krebs:
El ciclo de Krebs es un proceso en función general oxidativo. Todo empieza con el Acetil CoA que ha
llegado a través de la glucólisis.
El Acetil CoA es transformado por la Citrato Sintasa, incorporándolo sobre el Oxalacetato, obteniéndose
Citrato en una reacción lejana al equilibrio a favor del citrato que libera CoA para su reutilización.
El Citrato es transformado por la Aconitasa, transfiriendo el grupo Alcohol del C3 al C4, obteniéndose
Isocitrato en una reacción doble en la que se ha deshidratado el Citrato (obteniéndose como producto
intermedio el cis – Aconitato) y luego se ha vuelto a hidratar.
El Isocitrato es transformado por la Isocitrato deshidrogenasa, oxidándolo y descarboxilándolo (por este
orden), obteniéndose α-Cetoglutarato en una reacción en la que se reduce un NAD+ (→NADH) y se pierde un
CO2.
El α-Cetoglutarato es transformado por la α-Cetoglutaratodeshidrogenada (muy parecida a la Piruvato
deshidrogenasa antes vista), oxidándolo y descarboxilándolo del mismo modo que se obtenía Acetil CoA a partir
de Piruvato, obteniendóse Succinil CoA en una reacción en la que se reduce un NAD+ (→NADH), se pierde un CO2
y se añade CoA.
El Succinil CoA es transformado por la SuccinilCoA sintetasa obteniéndose Succinato en una reacción
compleja donde se fosforila un GDP (→GTP) y se libera CoA para su reutilización.
El Succinato es transfomado por la Succinato deshidrogenasa, oxidando sus C2 y C3, obteniéndose
Fumarato en una reacción en la que se reduce un FAD (→FADH2).
El Fumarato es transformado por la Fumarasa, hidratando el doble enlace entre C2=C3, obteniéndose Lmalato es transformado por la Malato deshidrogenasa , oxidándolo, obteniéndose Oxalacetato en una reacción
en la que se reduce un NAD+ (→NADH). Este oxalacetato reinicia el ciclo cuando un Acetil CoA se le une.
En resumen, la reacción empírica resultaría así:
Acetil CoA + 3NAD+ + FAD + GDP + Pi +2H2O → 2CO2 + 3NADH + FADH2 + GTP + 2H+
El potencial energético provendrá de los 3 NADH, FADH y GTP.
Vías anabólicas:
A pesar de que en conjunto el Ciclo de Krebs es una vía metabólica, hay algunos componentes que son
punto de partida para vías anabólicas para formar compuestos más complejos; lo que convierte al Ciclo de Krebs
en una vía anfibólica. Por ejemplo, el α-Cetoglutarato se utiliza para la creación de aminoácidos y purinas, el
Succinil CoA se utiliza para la creación de porfirinas (grupo hemo), el Fumarato se utiliza para aminoácidos y
pirimidinas, el Oxalacetato se utiliza para glucosa y aminoácidos…
Como se puede prever, no se puede tirar de ellos gratuitamente para conseguir el sustrato de esas vías
anabólicas porque dejaríamos el Ciclo de Krebs sin productos intermedios, sin las piezas de la máquina oxidativa,
por lo que se tiene que proveer al ciclo con más compuestos de carbono que provienen de unas reacciones
llamadas reacciones anapleróticas. Hay 2 reacciones anapleróticas: una que transforma el piruvato en
oxalacetato y otra que transforma el fosfoenolpiruvato (PEP) en oxalacetato. En la primera reacción, el piruvato
es transformado por la Piruvato carboxilasa y su cofactor Biotina, añadiendóle un carbono (grupo ácido
carboxílico), obteniéndose oxalacetato en una reacción en la que colaboran CO2, H2O y una molécula de ATP que
se transforma en ADP, por lo que se consume energía; en la segunda reacción, el PEP es transformado por la
Fosfoenolpiruvatocarboxiquinasa (PEPCK), desforforilándolo y añadiéndole un carbono (grupo ácido
carboxílico), obteniéndose oxalacetato en una reacción equilibrada en la que colaboran CO2 y GDP, que se
transforma en GTP, por lo que se crea energía.
En resumen las dos reacciones quedan así:
Pyr + CO2 + H2O + ATP → OAA + ADP + Pi + 2H+ + 2e- + /// PEP + CO2 + GDP ↔ OAA + GTP
La suma de estas reacciones consigue lo imposible de la segunda fase de la glucólisis, obtener PEP a
partir de Piruvato. Esta suma lo consigue en una reacción energéticamente desfavorable:
Pyr (+ATP) → OAA (+ADP), OAA (+GTP) ↔ PEP (+GDP)
*4 Regulación del Ciclo de Krebs:
La enzima que dirige la transformación del Piruvato del Piruvato a Acetil CoA, la piruvato
deshidrogenasa, está regulada por la concentración de sus propios productos, el Acetil CoA inhibe los
componentes E2 y el NADH inhibe los componentes E3; aunque también está regulada alostéricamente a la carga
energética de la célula, el GTP la inhibe y el AMP la activa. Hay que recordar que en la reacción equilibrada GTP +
ADP se obtiene ATP y GDP. También hay otras enzimas reguladas por diversas moléculas. La enzima que dirige la
transformación del Oxalacetato a Citrato, la Citrato Sintasa, está regulada alostéricamente por el ADP que la
activa y por el NADH y el ATP que la inhiben.
La enzima que dirige la trasnfomación del Isocitrato a α-Cetoglutarato, la Isocitrato deshidrogenasa, está
regulada alostéricamente por el ADP y el Ca2+ que activan y por el ATP que la inhibe.
La enzima que dirige la transformación del α-Cetoglutarato a Succinil CoA, la αCetoglutaratodeshidrogenasa, está regulada alostéricamente por la Ca2+ que la activa y por el NADH y su propio
producto que la inhiben.
TEMA 4: CADENA DE TRANSPORT ELECTRÓNIC & FOSFORILACIÓN
OXIDATIVA
Los NADH y FADH2 obtenidos en los procesos vistos anteriormente (1NADH en la glucólisis, 3 NADH y un
FADH2 en el Ciclo de Krebs) se utilizan para transferir electrones, que servirán finalmente para obtener ATP. Esto
es la fosforilación oxidativa. En la CTE, los 8e- obtenidos en el Ciclo de Krebs pasarán por la membrana
mitocondrial interna donde se transfieren a 2 oxigenos, obteniéndose 4H2O y un gradiente de H+ fuera de la
membrana mitocondrial, que servirá para conseguir ATP.
Las moléculas NADH y FADH2 son muy favorables a dar e-, mientras que el oxigeno es muy favorable a
recibirlos. Debido al diferencial redox este NADH y O2, se obtiene la energía suficiente para hacer pagar los H+ en
contra gradiente.
Una sustancia que tiende a dar electrones tiene un potencial redox negativo, una sustancia que tiende a
recibirlos tiene un potencial redox positivo.
Por ejemplo. En la reacción anaerobia Pyr → Lactato, colabora un NAD+ que se reduce a NADH. La
reacción se puede dividir en dos:
a) Pyr + 2H++2e- → lactato (- 0,19 voltios).
b) NAD+ + H+ + 2e- → NADH (inversa) (-0,32 voltios).
La Eo’ de la reacción global se obtiene así:
A – B = - 0,17 v – (0,32) = + 0,13 v.
La relación entre la AGº y el potencial redox se obtiene mediante la fórmula: AG0’ = -nF∆Eo’, F=constante
de Faraday=23,06 kcal/voltaje · mol, donde n=número de electrónes y que son las Kcal que se liberan en una
reacción redox cuando 1 mol de electrones 1 volt de energía.
Este valor de ∆G’o (∆G’o< 0) nos indica que es una reacción exergónica (término termodinámico, indica la
dirección que seguirá la reacción), lo cual no significa que necesariamente tenga que ser una reacción
espontánea (a la cual nos referimos cuando buscamos la ∆G y no la ∆G’o).
Saliendo de ejemplos, veamos el proceso que realmente nos interesa, el que ocurre en la mitocondria ½
O2 + NADH + H+ → H2O + NAD+. La reacción se puede dividir en dos:
a) ½ O2 + 2H+ + 2e- → H2O (E’o=0,82 V).
b) NAD+ + H+ + 2e- → NADH (inversa) (E’0=-0,32 V).
Cada semireacción tiene un potencial redox específico (E’0), resultando ser el de la reacción final 0,82 –
(0,32) = 1,14 V. Aplicando la fórmula:
AG0’ = -nF∆Eo’ = -2·23,06 kcal/V·mol·1,14V=-52,6 Kcal/mol.
Esta es la energía que se libera en la reacción de liberación de electrones del NADH al O 2. Sabiendo que
por cada ATP obtenido se consume 7 Kcal /mol, con esta energía conseguiríamos idealmente 7 ATP, pero debido
a ciertos consumos, solo conseguimos 2,5 ATP por cada NADH que cede sus electrones al oxigeno.
Los electrones del NADH no pasan directamente al oxigeno, sino que van “saltando” de un compuesto
de mayor potencial redox a otro de menor potencial a través de la Cadena de Transporte Electrónico, realizado
en la membrana interna del mitocondrio.
Esta cadena está organizada por 3 complementos enzimáticos: NADH-Q oxireductasa, citocromo
reductasa y citocromo C oxidasa.
El NADH cede sus 2 electrones al FMN oxidado que forma parte de la NADH-Q reductasa, obteniéndose
NAD+ (oxidado) y FMNH2 (reducido).
Dos complejos Fe-S (oxidados) adoptan los 2 electrones del FMNH2 (reducido), obteniéndose 2 Fe-S
(reducidos) y FMN (oxidado de nuevo). Los complejos Fe-S (reducido) (“clustera”) ceden sus 2 electrones a la
Ubiquinona (coenzima Q10) (oxidada) que actúa como sustrato, obteniéndose Fe-S (oxidados de nuevo) y QH2
(reducida) que es un producto.
La Q es el único componente que no es una parte proteica o proteína; tiene una cadena hidrofóbica de 10
bloques (6 en plantas) de isoprenos que la permiten insertarse en la membrana mitocondrial. Sus 2 cetonas
pasan a alcoholes cuando se reducen, por lo que la QH2 se llama ubiquinol. Cuando es el FADH2 el que tiene que
oxidarse le pasa 2 electrones directamente a la Q, saltándose los dos pasos anteriores que son necesarios para
conseguir la energía suficiente para bombear H+.
El QH2 cede uno de los electrones a un complejo Fe-S (oxidado), obteniéndose Fe-S (reducidos) y QH· a
medio oxidar. El hierro hemo del citocromo 1 (oxidado) adoptará el electrón del complejo Fe-S (reducido)
obteniéndose un simple cambio redox. El C1 (reducido) cede el electrón al hierro del citocromo C (+3) (proteína
con grupo hemo muy conservada evolutivamente), obteniéndose c1 (oxidado) y citocromo C (+2).
El electrón que queda en la QH· que no se puede pasar al C1 por falta de potencia, es cedido a otra QH·
en el mismo estado obteniéndose Q y QH2 en una reacción llamada dismutación debido a que el oxidante y el
reductor son exactamente iguales.
El oxigeno atmosférico será reducido por 4H+ obteniéndose 2 aguas en diversos pasos con productos
intermedios peligrosamente reactivos y que puedan escaparse (O2-). Para su completa transformación se
necesitan 4e- que hay que sacar del citocromo C (+2).
Los saltos electrónicos permiten la migración de H+ desde la matriz al espacio intermembranoso, siendo
energía potencial.
El acumulo de H+ es utilizado por la ATPsintasa. El H+ entra a favor de gradiente desde el espacio
intermembrana a la matriz porque hay una diferencia de 1,4 unidades de pH entre un lugar y el otro, o lo que es lo
mismo, una concentración 20 veces menos de H+ en la matriz (pH matriz > pH espacio). El potencial redox total
de la CTE, si se parte de NADH, da suficiente energía como para bombear 6 H+ aproximadamente.
Antiguamente, para calcular la relación entre la CTE y la síntesis de ATP se utilizaba un cociente llamado
P:O, que relacionaba el Pi y el O2 consumidos en la CTE. La cantidad de Pi consumido corresponde a la cantidad
de ATP sintetizado. Diferentes compuestos tienen diferentes cocientes P:O, el NADH de 3, el FADH de 2 y el ácido
ascórbico da 1. A mayor P:O, mayor es el rendimiento de la CTE.
De estos inhibidores: rotenona y amital en el primer piso, Antimicina A en el segundo piso y CN -, N2- y CO
en el tercero. Los que provocarían un peor efecto a la CTE serían las del primer piso, porque bloquean toda la
cadena, impidiendo crear un mínimo de gradiente de H+.
La ATP sintasa está formada por 2 partes principales de la subunidad F1 (α, β, γ, δ, ε) que es el
componente catalítico para la síntesis de ATP, y la subunidad Fo que es el canal iónico de H+. Cuando la F1 y la Fo
se separan in vitro la F1 cataliza la reacción opuesta, es decir, actúa como una ATPasa, desfosforilando y
hidrolizando el ATP.
Físicamente, las subunidades α-H giran alrededor de γ que actúa como eje de rotación. Según la posición,
cada subunidad tiene unas propiedades físicas y químicas propias. A hacerlas girar por el paso de H +, su posición
va rotando 120º. El cambio de posición hace que la afinidad por el ATP, el ADP y el Pi sea diferente.
El proceso se conoce como fosforilación oxidativa.
El NADH que hay en el citosol también debe hacerse que transfiera sus 2 e- para formar ATP. Este NADH
es el proveniente de la glucólisis. Hay 2 métodos para transferir sus 2 e- a la matriz mitocondrial.
Lanzadera del glicerol fosfato. El NADH transfiere sus e- a la dihidroxi acetona, obteniéndose NAD+
oxidado y glicerol 3-P reducido, gracias a la Glicerol 3-P deshidrogenasa citosólica. El glicerol 3-P cederá los
al
E-FAD N, obteniéndose de nuevo dihidroxiacetona y E-FADH2, gracias a la acción la Glicerol 3-P deshidrogenasa
mitocondrial, que se encuentra sumergida en la membrana mitocondrial. El E-FADH2 se oxida de nuevo a E-FAD al
dar sus e- a la ubiquinona que se reduce a ubiquinol, el cual ya puede integrarse en la CTE normal.
Si las dos Glicerol 3-P deshidrogenasas fueran iguales, la reacción estaría
a las leyes de equilibrio. Al
ser diferentes pueden seguir la reacción aunque la concentración de NADH sea muy baja; el precio que se paga
es que partiremos de FADH2 en la CTE.
Lanzadera malato-aspartato: Está reacción, en cambio, si está ligada a las leyes de equilibrio. En el citosol,
un oxalacetato captará los electrones del NADH, obteniéndose malato y NAD+. Este malato podrá entrar en la
matriz y en el Ciclo de Krebs, que lo hará pasar de nuevo a oxalacetato mientras un NAD+ se reduce a NADH
habiendo captado los electrones. El oxalacetato pasa a aspartato para salir otra vez al citosol.
El grupo amino del glutamato pasará al oxalacetato, el cual pasará su cetoácido al glutamato,
obteniéndose aspartato (con el grupo amino) y α-cetoglutarato (con el grupo cetoácido). Esta reacción es una
transaminación.
Finalmente, una vez obtenido ATP, este debe ser transferido al citosol, pero para ello no puede atravesar
la membrana mitocondrial por si solo al igual que el ADP que hay que transferir a la matriz mitocondrial. Por lo
tanto el transporte de ADP a la matriz es un regulador de la fosforilación oxidativa. El sistema de transporte de
ATP va unido al sistema de importación de ADP. La translocasa es una proteína de membrana con un centro
activo con afinidad variable entre ATP y ADP, cuando el centro activo está de cara al citosol tienen afinidad por el
ADP, que una vez unido provoca la translocación de la proteína, introduciendo el ADP en la matriz mitocondrial y
provocando que el centro activo tenga afinidad por el ATP. Para que la translocasa sufra una eversión, es
necesario la molécula ATP o ADP según la posición, es decir, el ATP no puede salir si la proteína no ha
transportado antes un ADP y viceversa.
La UCP-1 es una proteína de membrana que permite también, el paso de H+ a favor de gradiente,
compitiendo por ellos con la ATPsintasa, por lo que se considera una proteína desacopladora. El paso de H+ por
la termogenina genera calor. Esta proteína se expresa en los mitocondrios de los recién nacidos y de los animales
que hibernan para mantener un mínimo calor corporal. Estas mitocondrias residen sobretodo en el tejido
adiposo pardo.
Resumen y síntesis final: Por cada mol de glucosa que entra en la glucólisis se obtienen 2ATP y 2NADH
que actuarán como 2FADH2 al provenir del exterior de la mitocondria, por cada Piruvato que pasa a Acetil CoA se
obtienen 2NADH, y por cada Ciclo de Krebs (con 1 mol de glucosa como origen) se obtienen 6NADH, 2FADH2 y
2GTP. En equivalencias, 1 NADH = 2,5 ATP, 1 FADH2 = 1,5 ATP, 1GTP = 1 ATP; así, sumando todos los compuestos
obtendremos 30 ATP, que consiguen un ∆G’o =219 Kcal/mol. Sin embargo, el proceso de Glucosa → 6O2 + 6CO2 +
6H2O tienen un ∆G’o = -686Kcal/mol.
TEMA 5: GLUCONEOGÉNESIS
La gluconeogénesis es el conjunto de vías anabólicas que sintetiza glucosa a partir de compuestos que no
son carbohidratos (más sencillos). Mantener un nivel mínimo de glucemia en sangre es esencial para la vida
animal, por lo que se debe poder crear glucosa cuando es necesario. Se puede formar glucosa a partir de
piruvato, lactato, glicerol, aminoácidos y intermedios del Ciclo de Krebs; este conjunto de moléculas se
denominan precursores gluconeogénicos. La glucogénesis necesita de enzimas adicionales que solo se
encuentran en el hígado y en la corteza renal.
Los rumiantes necesitan reconstruir mucha glucosa debido a que los enzimas de su estómago la
destruyen formando ácidos grasos volátiles de cadena corta; es a partir de estos la fabricación de glucosa (sobre
todo a partir del ácido propiónico). Los carnívoros sintetizan la glucosa a partir de los aminoácidos de la dieta,
sobretodo.
La vía metabólica de la glucogénesis es muy parecida a la vía de la glucólisis, los intermediarios son los
mismos y comparten 7 enzimas que catalizan a ambas, sin embargo, la glucólisis tiene 3 enzimas que catalizan
reacciones irreversibles por lo que la glucogénesis tendrá que usar enzimas y caminos propios que solo se
encuentran en el hígado y en la corteza renal.
La primera reacción irreversible que encontramos es la fabricación de piruvato a partir de fosfoenol
piruvato por lo que la reacción que interesa en la glucogénesis será diferente. El piruvato en el interior de la
mitocondria es transformado por la piruvato carboxilasa, añadiendo un C, obteniéndose un ATP (→ADP+Pi).
Este oxalacetato no puede salir de la mitocondria si no es transformado en malato, en una reacción
catalizada por la Malato Deshidrogenasa mitocondrial en la que se oxida un NADH (→NAD+). La cantidad elevada
de NADH en el interior de la mitocondria favorece el sentido de la reacción. El malato en el exterior sufre la
reacción inversa a la que acaba de sufrir, y se obtienen oxalacetato de nuevo. El oxalacetato es transformado por
la Fosfoenol piruvato carboxiquinas, obteniéndose fosfoenolpiruvato en una reacción en la que se consume un
GTP (→GDP+Pi) y se pierde un C. Este proceso total es muy caro para la célula, ya que se consumen 1 ATP y 1 GTP
cuyos Pi se pierden por el citosol.
Una vez obtenido el PEP, se transforma fácilmente en Fructosa 1-6 P2 en unas reacciones de equilibrio si
el PEP se encuentra en altas concentraciones, pasando por el 2 Fosfoglicerato ↔ 3 Fosfoglicerato ↔ 1,3Bisfosfoglicerato ↔ Gliceraldehido 3-P ↔ Fructosa 1,6-P2.
Luego, la Fructosa 1,6-P2 es transformada por la Fructosa 1,6-bisfosfatasa, desfosforilandola,
obteniéndose Fructosa 6-P en una reacción en que se suelta el Pi y no se acopla a ninguna molécula de ADP ni
GDP. Una vez obtenido el F6P, se transforma fácilmente en Glucosa 6-P en una reacción de equlilibrio que manda
la concentración de F6P.
Luego, la F6P es transformada por la Glucosa 6-fosfatasa, desfosforliándola, obteniéndose Glucosa en
una reacción en que se suelta Pi que no se aprovecha inmediatamente.
La Glucosa 6-P se almacena en el hígado, el cual es el único órgano que permite el paso de Glucosa y su
futura expulsión. En el músculo esquelético no se da esta reacción, por lo tanto, solo se da la glucólisis.
El balance energético de la gluconeogénesis resulta así:
2Pyr + 4ATP + 2GTP + 2NADH + 6H2O → Glucosa + 4ADP + 2GDP + 6Pi + 2NAD+ + 2H+
Esta reacción podemos que nos cuesta 6 enlaces de alta energía por cada glucosa, por lo que no es una
reacción rentable y no se utilizará la gluconeogénesis si no es necesario.
El glicerol se obtiene a partir de la hidrólisis de triglicéridos almacenados en los adipocitos, en la que se
obtienen ácidos grasos y glicerol que irá a la sangre y será captado y almacenado en el citosol de las células
hepáticas.
El glicerol es transformado por la Glicerol quinasa, fosforilándolo, obteniéndose Glicerol P en una
reacción en la que se consume ATP (→ADP).
El glicerol P es transformado por la Glicerol fosfato deshidrogenasa, oxidándolo, obteniéndose
Dihidroxiacetona P que es un intermedio de la glucogénesis, en una reacción en la que se reduce un NAD+.
Cualquier molécula intermedia del Ciclo de Krebs es potencialmente material que puede dar Oxalacetato,
y en consecuencia, Fosfoenolpiruvato y finalmente Glucosa.
También hay muchos aminoácidos aprovechables (todos excepto la Leucina y la Lisina) para convertirse
en intermedios del Ciclo de Krebs a partir de ciertas reacciones que puedan modificarlos (transaminaciones…).
Por ejemplo: la Alanina puede pasar a Piruvato, el Aspartato puede pasar a Oxalacetato, y el Glutamato puede
pasar a α-Cetoglutarato a partir de una transaminación y una oxidación.
El lactato se forma en los músculos esqueléticos a partir del piruvato cuando la demanda de oxigeno de
un músculo es mayor que la cantidad de oxigeno que puede aportar la sangre (agujetas). En los músculos, no
sirven de nada, así que pasan a la sangre para llegar al hígado.
En el hígado el lactato es transformado en piruvato, que podrá llegar a ser de nuevo glucosa la cual
volverá al músculo mediante la circulación sanguínea. Este es el Ciclo de Cori. El paso del Piruvato a Lactato se
produce en condiciones anaerobias, el piruvato se reduce mientras que un NADH se oxida (→NAD+).
La regulación de la glucólisis-gluconeogénesis se hace en dos etapas:
1) En la reacción, los niveles de Acetil CoA son los que controlan la actividad de la Piruvato
deshidrogenasa, inhibiéndola cuando su producto se encuentra en elevadas concentraciones y se gasta poco
porque por algún motivo no se puede introducir todo en el Ciclo de Krebs, posiblemente porque no haya
oxalacetato disponible, por lo que actuará la síntesis de este el propio Acetil CoA.
El glucagón provoca un aumento de PK-A el cual inhibirá la Piruvato Quinasa que no podrá terminar la
glucolisis (el paso Fosfoenolpiruvato → piruvato), y activará la Fructosa 2,6 Pasa y inhibirá la PFK-2, provocando
la disminución de F2,6-P2, que dejará de activar la PFK-1, por lo que disminuirá la glucólisis, y dejará de inhibir la
F1,6P2asa, por lo que aumentará la gluconeogénesis.
Los rumiantes sufren una predigestión de la glucosa por los microorganismos, los cuales obtienen
básicamente ácidos grasos de cadena corta, de los cuales solo es aprovechable para la glucogénesis el
propionato, también se forma lactato.
El propionato es transformado en propionil CoA, consumiéndose pirofosfatos (ATP→AMP). El propionil
CoA sufre una carboxilación que da D-metilmalonil CoA, del cual se obtiene L-metilmalonil CoA, que se convierte
finalmente en Succinil CoA que es un intermedio del Ciclo de Krebs. La metilmalonil CoA mutasa es uno de los
pocos enzimas que usa vitamina B-12 como cofactor.
TEMA 6 PENTOSAS FOSFATO
La utilización oxidativa de la G-6P inicia la vía de la pentosa fosfato. Esta vía metabólica se utiliza para
conseguir NADPH y/o pentosas-P, en general ribosa-5P. Esta vía se realiza en el citosol.
(Los NADH y los NADPH tienen un potencial redox idéntico; solo se diferencian en un P que tiene el
NADPH, que el permite ser usado para reducir moléculas de vías biosintéticas)
El NADPH se utiliza para muchísimas reacciones biosintéticas que necesitan de un reductor. Síntesis de
ácidos grasos, colesterol, neurotransmisores y nucleótidos; y detoxificación.
Los NADPH se sintetizan en la primera fase de la ruta de las pentosas fosfato, la fase oxidativa.
La fase oxidativa que en resumen es así,
Glucosa-6P + 2NADP+ + 2H2O  Ribosa-5P + 2NADPH + CO2 + 2H+
se completa en diferentes pasos: La G-6P es transformada por la Glucosa-6P deshidrogenasa, oxidando el C1,
obteniéndose 6-fosfoglucono-δ-lactona en una reacción en la que se reduce un NADP+ ( NADPH); el término
lactona hace referencia al éster cíclico.
La 6-fosfoglucono-δ-lactona es transformada por la Lactonasa, hidratándola, obteniéndose 6fosfogluconato. El 6-fosfogluconato es transformado por la 6-P Gluconato deshidrogenasa, oxidándolo y
descarboxilándolo, obteniéndose Ribulosa-5P en una reacción en la que se desprende un CO2 y un NADP+ se
reduce (NADPH).
La ribulosa-5P es transformada por la Fosfopentosa isomerasa, isomerizándolo, obteniéndose Ribosa-5P.
Este proceso se regula por la Glucosa-6P deshidrogenasa que solo cataliza la reacción hacia el sentido de
la ribulosa-5P, aunque actúa en función de la necesidad de NADPH, el cual inhibe la Glucosa-6P deshidrogenasa si
está en altas concentraciones.
Las transcetolasas mueven bloques de 2C, mientras que la transaldolasa mueve bloques de 3C.
Mientras la fase oxidativa es unidireccional, las reacciones de la fase no oxidativa se encuentran en
equilibrio. Lo cual permite que sustratos intermedios de la glucólisi / gluconeogénesis, la Fructosa-6P y el
Gliceralde´hido-3P, puedan conseguir ser elementos de esta ruta.
La fase no oxidativa se resumen así: 3 moléculas de 5C se transforman en 2 moléculas de 6C y una de 3C
mediante reacciones no oxidativas.
La ribulosa-5P (5C) también puede ser transformada por la Fosfopentosa epimerasa, isomerizándo la
posición de un solo grupo de H-C-OH, obteniéndose Xilulosa-5P, un efímero, en una reacción en que cambia
únicamente la dirección del carbono quiral.
Luego, las xilulosas-5P y la ribosa-5P (procedente de la ribulosa-5P) son transformadas por la
Transcetolasa, traspasando 2C, obteniéndose Gliceraldehido-3P y Sedoheptulosa-7P.
Los gliceraldehido-3P y Sedoheptulosa-7P son transformados por la Transaldolasa, transfiriendo 3C,
obteniéndose Fructosa-6P y Eritrosa-4P.
La fructosa-6P (6C) obtenida es uno de los 3 compuestos de carbono esperados.
Luego, la eritrosa-4P recién obtenida y la xilulosa-5P procedente de una tercera ribulosa-5P, son
transformadas por la Transcetolasa, traspasando 2C, obteniéndose fructosa-6P (6C) y gliceraldehido-3P (3C), los
2 compuestos de carbono esperados que faltaban para completar el ciclo.
Todo este conjunto de reacciones no oxidativas se encuentran en equilibrio y son reversibles según sea la
concentración citosólica de ribulosas y fructosas.
Opción A) Mayor necesidad de ribosa que de NADPH: Se procude ribosa-5P a partir de glucosa-6P
mediante la fase no oxidativa.
La fructosa-6P y el gliceraldehido-3P se extraen de la glucólisis para reconstruir la ribosa-5P sin utilizar el
poder oxidante de los NADP+ que se convertirían en NADPH cuando no son necesarios.
Opción B) Necesidad de ribosa y NADPH simultáneamente: Se produce ribosa-5P a partir de glucosa-6P
mediante únicamente la fase oxidativa.
Opción C) Mayor necesidad de NADPH que de ribosa: Se produce NADPH a partir de glucosa-6P
mediante la fase oxidativa; sin embargo, los residuos de ribosa-5P pasan a ser fructosa-6P y gliceraldehido-3P
mediante la fase no oxidativa.
El gliceraldehido-3P entra en la gluconeogénesis para recuperar la glucosa-6P.
La repetición del ciclo oxida todos los carbonos a CO2 fabricando solo NADPH.
Opción D) Necesidad de NADPH y ATP: Se produce NADPH a partir de G-6P mediante la fase oxidativa;
los residuos de ribosa-5P pasan a ser fructosa-6P y gliceraldehído mediante la fase no oxidativa.
Éstos entrarán en la glucólisis para convertirse en piruvato obteniendo ATP.
Ésta reacción se da en los adipositos, donde se fabrican ácidos grasos a partir de Acetol CoA, lo que
necesita gran poder reductor.
La glucosa-1P es transformada por una serie de enzimas, obteniéndose UDP glucosa, UDP glucorónico,
ácido D-glucorónico, D-gulonato y finalmente ácido ascórbico.
El ácido D-glucorónico es un componente muy importante en el metabolismo. Es precursor de algunas
moléculas como la heparina, y actúa como detoxificador vía orina. Es un compuesto muy hidrófilo.
Muchos animales tienen los enzimas necesarios para completar esta reacción, sin embardo, otros como
los primates o las cobayas no disponen de la última, la Lactono-oxidasa, que crea el ácido ascórbico, por lo que
éstos tendrán que incorporarlo a través de la dieta.
TEMA 7 METABOLISMO GLUCÓGENO
La glucosa como tal no puede ser almacenada, así que forma una estructura especial de reserva: el
glucógeno.
Las glucosas que se van extrayendo del glucógeno salen en forma de G-1P que rápidamente pasan a G-6P.
Ésta G-6P, en el hígado puede ser desfosforilada, obteniéndose Glucosa que pasará a la sangre; sin embargo, en
el músculo no se da esta reacción, así que la G-6P debe entrar en la glucólisis para pasar a piruvato dentro del
mismo músculo.
Las glucosas lineales se unen mediante enlaces α-1,4, mientras que las glucosas de una ramificación se
unen mediante enlaces α-1,6. La molécula tiene dos extremos, uno reductor con el aldehído libre, y otro no
reductor donde el aldehído está ligado a otra glucosa. La degradación se empieza por el extremo no reductor,
cuanto mas haya debido a ramificaciones, mas rápida será su degradación; las ramificaciones también aumentan
la hidrosolubilidad.
La degradación se hace mediante la enzima glucógeno fosforilasa. Empezando por el extremo no
reductor, la enzima fosforiliza la glucosa de ese extremo y la separa del glucógeno. La reacción es reversible,
pero in vivo, la dirección de la reacción tiende a la liberación de G-1P debido a la gran cantidad de Pi que hay en el
citoplasma.
La glucógeno fosforilasa utiliza la vitamina B-12 como cofactor.
La glucógeno fosforilasa va avanzando hasta que cerca de una ramificación, se detiene ya que no puede
atacar los enlaces α-1,6.
Para conseguir la coninuación de la degradación, actúa un enzima desramificante que actúa con actividad
transferasa haciendo que los 3 residuos más lejanos de la ramificación se unan al extremo no reductor de la
molécula lineal, y con actividad α-1,6-glucosidasa liberando la glucosa iniciadora de la ramificación.
En el hígado encontramos dos tipos de fosforilasa, la fosforilasa b inactiva, y la fosforilasa a activa; la
diferencia entre ellas es la fosforilación que tiene la fosforilasa a en la serina14, provocada por la fosforilasa
quinasa. Sin embargo, la fosforilasa b puede activarse cuando hay alta concentración de AMP, y la fosforilasa a
puede inhibirse cuando hay alta concentración de ATP y G-6P; estas activaciones y inhibiciones alostéricas se dan
poco a menudo. Por lo tanto, la fosforilasa quinasa regula el proceso; sin embrago, ésta está regulada por la
protein quinasa A (PKA) y por las concentraciones de Ca2+.
Entonces, la fosforilasa quinasa está regulada por la PKA y por las concentraciones de Ca2+. La PKA la
activa fosforilándola; el Ca2+ la activa cuando se encuentra en altas concentraciones. La regulación por Ca2+ se da
por la estructura de la fosforilasa quinasa; está formada por cuatro repeticiones de cuatro subunidades: α, β
(subunidad catalítica), γ, δ, de la cuales, la δ es una calmodulina, la cual tiene afinidad por el Ca2+ que sale en altas
concentraciones del retículo endoplasmático cuando es necesaria la contracción muscular.
En definitiva, la activación de la Fosforilasa a es una cascada de reacciones (puntos de control) que tienen su
inicio en una hormona, por lo que es un control hormonal. El receptor adrenérgico con 7 partes transmembrana,
es sensible a la adrenalina (epinefrina); cuando hay altas concentraciones de adrenalina en el medio, mediante
una proteína G, se activa la adenilato ciclasa que produce cAMP a partir de ATP; las altas concentraciones de
cAMP interaccionarán con las subunidades reguladoras (represoras) de las Proteínas quinasa A (PKA)
disociándolas de las subunidades catalizadoras, que provocarán la fosforilación y activación de las Fosforilasa
quinasa (PK), las cuales como ya hemos dicho, fosforilarán la Fosforilasa B para obtener Fosforilasa A que podrá
degradar el glucógeno y obtener glucosa.
La glucógeno sintasa une un UDP-glucosa al extremo no reductor de una cadena de glucógeno,
obteniéndose un glucógeno con un residuo más y UDP. Para este simple proceso, debe haber una cadena de
glucógeno preexistente.
La glucogenina es la que se encarga de empezar una cadena de glucógeno desde 0: une un UDP-glucosa
a su residuo de tirosina (propietario de un grupo –OH) mediante un enlace α-1,4. A partir de aquí, añade glucosas
a partir de UDP-glucosas en el residuo Tirosina, hasta llegar a cierta longitud de la cadena donde puede actuar la
glucógeno sintasa. Así, cada glucógeno tiene un núcleo formado por la glucogenina.
UDP-Glucosa-Tirosina + 5 Glucosas 
UDP-Glucosa-Tirosina-G-G-G-G-G 
UDP-Glucosa-Tirosina + G-G-G-G-G
El enzima ramificante es la que se encarga de ramificar la molécula: a partir de una cadena preformada,
arranca un conjunto de residuos y los enlaza a unos 8-10 residuos de distancia respecto al anterior inicio de una
ramificación, mediante enlaces α-1,6.
El coste de crear glucógeno sale barato para la célula. Se gasta un ATP cuando hay que fosforilar el UDP
( UTP) para que se enlace de nuevo a una glucosa, sin embargo, ahorramos el consumo de ATP cuando
disociamos las glucosas-1P del glucñogeno porque no es actividad hidrolítica, sino que se añade un Pi del medio;
además, ya sacamos las glucosas fosforilada y no necesitamos la accion de la glucosa fosfatasa.
Regulación de la Glucógeno sintasa (y a la vez de la Glucógeno fosforilasa): Viendo el apartado anterior,
podemos partir de la activación de la PKA por el aumento de concentración citosòlica de cAMP provocado por el
control hormonal de Glucógeno o Adrenalina. La PKA va a iniciar 4 caminos distintos para conseguir un aumento
de Glucosa:
1) La PKA activa, fosforila la Fosforilasa quinasa (inactiva), obteniéndose Fosforilasa quinasa (activa), en
una reacción en la que se consume ATP ( ADP); la fosforilasa quinasa también puede ser activada por altas
concentraciones de Ca2+. La Fosforilasa quinasa (activa), fosforila la Glucógeno Fosforilasa b, obteniéndose
Glucógeno Fosforilasa a, en una reacción en la que se cede el Pi; la Glucógeno fosforilasa también puede ser
activada por altas concentraciones de AMP (excepto en el hígado que no es sensible a AMP, mientras que el
músculo esquelético si lo es), mientras que altas concentraciones de G-6P y ATP la inhiben. Finalmente, la
Glucógeno Fosforilasa a realizará la degradación de glucógeno.
2) La PKA activa, fosforila la Glucógeno sintasa (activa), obteniéndose Glucógeno sintasa (inactivo), en
una reacción en la que la Glucógeno sintasa puede ser fosforilada en varios residuos; la Glucógeno sintasa
(activa) también puede ser desactivada por otras quinasa, altas concentraciones de Ca2+, GSK-3…, mientras que
altas concentraciones de G-6P la activan. Finalmente, la Glucógeno sintasa (inactiva) no podrá realizar la síntesis
de glucógeno.
Hasta aquí, hemos podido comprobar el mecanismo del control concertado, en el que la activación de la
Glucógeno fosforilasa implica la desactivación de la Glucógeno sintasa. Por otra parte, existen unas Proteínas
fosfatasas 1 (hay de varios tipos: 1, 2A, 2B, 2C, aunque las que actúan en el metabolismo del glucógeno solo son la
1 y la 2A) que pueden deshacer las fosforilaciones de la Glucógeno fosforilasa a (activa) y de la Glucógeno sintasa
(inactiva) provocando la síntesis de glucógeno y la detención de la degradación de glucógeno, todo lo contrario a
lo que está realizando la PKA.
3) Para evitar que ocurra lo explicado en este último párrafo cuando es necesaria glucosa en el
citoplasma, la propia PKA activa. Fosforila el inhibidor 1 (inactivo), obteniéndose el inhibidor 1 (activo). El
inhibidor 1 (activo), inactiva la Proteína fosfatasa 1 (activa), obteniéndose Proteína fosfatasa 1 (inactiva) que no
podrá activar la Glucógeno sintasa ni desactivar la Fosforilasa a. Cuando sea el momento adecuado, la
concentración de PKA disminuirá, por lo que la Proteína fosfatasa 1 podrá realizar su función, cuando llegue el
momento.
4) Por otros lados, la PKA activa provocará el aumento de la gluconeogénesis del hígado y la disminución
de glucólisis.
TEMA 8 Y 9: METABOLISMO TRIGLICÉRIDOS
Los ácidos grasos son moléculas muy reducidas, por lo que su oxidación libera mucha energía, y
anhidras, no contienen agua. Están casi siempre formados por cadenas par de 14-24 C. Estas cadenas pueden ser
saturadas (sin enlaces dobles) o insaturadas (con uno o más enlaces dobles, generalmente cis).
Las insaturaciones afectan las propiedades físicas, por ejemplo, disminuyen el puesto de fusión. Se
almacenan en los adipocitos en forma de triglicéridos.
Pueden almacenar hasta 6 veces la energía que almacena el glucógeno. Los ácidos grasos pueden actuar
estructuralmente, como mensajeros secundarios o como hormonas.
Un ácido Ω3 o Ω6 da a entender que tiene un doble enlace en el C3 o el C6 empezando por el final de la
cadena.
Las enzimas que regulan el paso de triglicéridos a ácidos grasos son las lipasas. Por cada triglicérido que
se hidroliza, se obtienen 3 ácidos grasos y un glicerol, el cual es fosforilado por la glicerol quinasa, obteniéndose
L-glicerolfosfato, el cual es oxidado por la glicerol fosfato deshidrogenasa obteniéndose deshidroxiacetona-P
que se intercalará en la glucólisis cuando se convierte en la Gliceraldheido-3P.
Las lipasas se activan por adrenalina, glucagón…
La degradación de los ácidos grasos se realiza en la mitocondria, pero su poca hidrosolubilidad impide la
entrada por difusión. Así, los ácidos grasos se transforman en Acetil CoA a través de esta reacción:
AcilCoA
R  COO   ATP  CoA  SH 
sintasa  R  COO  S  CoA  AMP  PPi
pirofosfato
Regulada por la acetil CoA sintasa; así es activado el ácido graso. Para que la proteína translocasa
introduzca el ácido graso, el acetil CoA debe perder el CoA y unirse a una carnitina; unidos, podrán pasar al
interior de la mitocondria como acil carnitina, la cual se restaurará en carnitina y acil CoA que entrará en el ciclo
de β-oxidación.
Activación y entrada de ácidos grasos: La reacción en la que la carnitina se une al acil CoA está regulada
por el enzima Carnitina Acil Transferasa I (CAT I), enzima citosòlica que se encarga de “disfrazar” el ácido graso
para que sea transferido a la mitocondria. Una vez dentro, la Carnitina Acil Transferasa II, enzima mitocondrial, se
encarga de regular la reacción inversa, en la que se obtiene de nuevo Acil CoA y la carnitina se reutiliza.
La β-oxidación es un proceso que oxida la posición β de los carbonos del acil CoA repetitivamente:
El acil CoA es transformado por la Acil CoA deshidrogenasa, oxidándolo, obteniéndose Enoil CoA en una
reacción en la que se reduce un FAD (→FADH2) y se obtiene un doble enlace…
El Acil CoA es transformado por la Acil CoA Deshidrogenasa, oxidando el carbono β, obteniéndose Enoil
CoA en una reacción en la que se reduce un FAD ( FADH2) y se obtiene un doble enlace.
El Enoil CoA es transformado por la Enoil CoA Hidratasa, hidratándolo, obteniéndose L-3-hidroxiacil CoA
en una reacción en la que se ha añadido un H2O y se obtiene un alcohol en la posición β.
El L-3-hidroxiacil es transformado por la L-3-hidroxiacil CoA deshidrogenasa, oxidando el carbono β,
obteniéndose 3-cetoacil CoA, en una reacción en la que se reduce un NAD ( NADH) y se obtiene un grupo
cetona en la posición β.
El 3-cetoacil CoA es transformado por la β-cetotiolasa disociándolo, obteniéndose Acetil CoA y un Acil
CoA con 2 carbonos menos que el que empezó el ciclo, en una reacción en la que se añade un grupo CoA-SH. El
Acil CoA vuelve a entrar al ciclo hasta que se consiguen oxidar todos los carbonos del ácido carboxílico.
Se consiguen tantos Acetil CoA como parejas de carbono menos 1 haya en el ácido. Por ejemplo: del ácido
palmítico (16 C) se obtienen 7 Acetil CoA, los cuales entrarán en el ciclo de Krebs. El balance energético del ciclo
de la β oxidación mas el de los ciclos de Krebs a los que entran los acetil CoA resultaría así (con este ejemplo):
Palmitil CoA + 7 FAD + 7 NAD + 7 CoA + 7 H2O  8 Acetil CoA + 7 FADH2 + 7 NADH + 7 H+
El rendimiento energético que se obtiene es el siguiente: 8 Acetil CoA · 10 ATP por cada Ciclo de Krebs = 80 ATP, 7
FADH2 · 1’5 ATP por cada FADH2 = 10’5 ATP, 7 NADH · 2’5 ATP por cada NADH = 17’5 ATP; la suma total es de 108
ATP, menos 2 ATP que se han utilizado en la adición de CoA en el ácido graso resultan 106 ATP como cantidad
neta de ATP obtenido, un rendimiento realmente elevado.
Con la entrada de ácidos grasos insaturados, nos encontramos con dos casos que resultan necesitar
mecanismos especiales para su degradación:
1) Cuando encontramos una insaturación en un carbono impar (como el ∆9), la Enoil CoA hidratasa no lo
reconoce como sustituto. Para ello, cuando se llega al doble enlace mal posicionado después de las βoxidaciones necesarias (3 en el caso del Palamitoleil CoA cis ∆9), el cis-∆3-enoil CoA es transformado por la cis-∆3enoil CoA isomerasa, cambiando la posición del doble enlace, obteniéndose trans-∆2-enoil CoA que puede seguir
la β-oxidación.
2) Cuando encontramos una insaturación en un carbono par pero en posición cis, la Enoil CoA hidratasa sí
lo reconoce como sustrato, pero origina un D-3-hidroxiacil CoA que no es reconocido por la L-3-hidroxiacil CoA
deshidrogenasa. Para ello, el D-3-hidroxiacil CoA es transformado por la Epimerasa, epimerizándolo,
obteniéndose C-3-hidroxiacil CoA que puede seguir la β-oxidación.
Degradación de ácidos grasos de cadena impar: La degradación de ácidos grasos de cadena impar produce
al finalizar un ácido graso de 3 carbonos, el propionil CoA, el cual se puede transformar en Succinil y entrar al Ciclo
de Krebs.
Cuando se crean tantos Acetil CoA que no puedan ser fusionados al oxalacetato, se producen los cuerpos
cetónicos.
Síntesis y aprovechamiento de cuerpos cetónicos: Cuando se crean tantos Acetil CoA y no hay
oxalacetatos suficientes (por falta de glucosa) con los que poderse fusionar, el hígado empaqueta Acetil CoA en
forma de cuerpos cetónicos para distribuirlos a través de la sangre a los músculos, al cerebro… para cubrir las
necesidades energéticas. El proceso de creación incluye varios pasos:
Dos acetil CoA son transformados por la Cetotiolasa, fusionándolos, obteniéndose Acetoacetil CoA en una
reacción equilibrada en la que se pierde un CoA. El Acetoacetil CoA es transformado por la Hidroximetilglutaril
CoA sintasa (HMGCoA sintasa), añadiéndole otro Acetil CoA, obteniéndose 3-hidroxi-3-metil-glutaril CoA, en una
reacción equilibrada en la que se pierde otro CoA. El 3-hidroxi-3-metil-glutaril CoA es transformado por si mismo,
expulsando un Acetil CoA, obteniéndose Acetoacetato, es decir, un cuerpo cetónico.
Los cuerpos cetónicos, una vez creados y establecidos en órganos diana donde no hay tanta sobrecarga
de Acetil CoA, tiene 3 caminos a seguir: Si hay alta concentración de NADH en el medio, el acetoacetato es
reducido a D-3-hidroxibutarato; por otro lado, el acetoacetato se puede autodescarboxilar a acetona, la cual es
muy volátil y se exhala por los pulmones (aliento a acetona), pero que sirve para movilizar moléculas de acetil
CoA cuando las células no pueden alimentarse de azúcares; finalmente, el Acetoacetato puede ser transformado
por la CoA transferasa, añadiéndole un CoA a partir de un succinil CoA ( Succinato), obteniéndose Acetoacetil
CoA, el cual puede ser nuevamente transformado por la tiolasa, añadiéndole un CoA y disociándolo,
obteniéndose dos Acetil CoA.
La síntesis de ácidos grasos se produce de la manera inversa a su degradación, por la adición de bloques
de 2 carbonos hasta conseguir una cadena de máximo 16 carbonos. Esta síntesis se realiza en el citosol, gracias a
un complejo multienzimático llamado ácido graso sintasa. Para distinguir los ácidos grasos que se han de
sintetizar de los que hay que degradar, se cambia el CoA por ACP, marcación destinada a la síntesis. El dador de
bloques de 2 carbonos es el malonil-CoA, y no el acetil CoA¸ el Acetil CoA destinado se transforma en malonil CoA
mediante una croboxilación regulada por la acetil CoA carboxilasa.
Reacción de la acetil CoA carboxilasa:
CH3-CO-S-CoA + ATP + CO3H- –(acetil CoA carboxilasa) COO--CH2-CO-S-CoA + ADP + Pi
Tanto el acetil ACP, obtenido por la reacción de la acetil transacilasa, como el malonil ACP, obtenido por
la reacción de la Acetil CoA carboxilasa y la malonil transacilasa, son los precursores de los ácidos grasos.
Síntesis de ácidos grasos: El acetil ACP y el malonil ACP son transformados por la β-cetoacil sintasa,
fusionándolos, descarboxilándolos y quitando un grupo ACP, obteniéndose acetoacetil ACP, en una reacción en
la que hemos añadido un bloque de 2 C al acetil ACP. El acetoacil ACP es trasformado por la β-cetoacil ACP
reductasa, reduciendo el C β, obteniéndose D-3-hidroxi butiril ACP, en una reacción en la que se oxida un NADPH
( NADP+). El D-3-hidroxi butiril ACP es transformado poa la 3-hidroxi acil ACP deshidratasa, deshidratándolo,
obteniéndose Crotonil ACP, en una reacción en la que se pierde un H2O y se consigue un doble enlace en el C β. El
crotonil ACP es transformado por la enoil ACP reductasa, reduciéndo el C β de nuevo, obteniéndose butiril ACP,
en una reacción en la que se oxida un NADPH ( NADP+). El butiril es el fin de la primera vuelta del ciclo; este
ciclo se repetirá varias veces, añadiendo carbonos de 2 en 2 al ácido, hasta llegar como mucho al palmitoil ACP de
16 C, el cual será transformado por la tioesterasa, hidratándolo y separando el grupo ACP, obteniéndose
palmitato que se liberará finalmente de la acido graso sintasa.
Para conseguir el palmitato, son necesarios 8 acetil CoA, 7 de los cuales se agregan en forma de malonil
CoA conseguidos por esta reacción:
7 acetil CoA + 7 ATP + 7 CO2  7 malonil CoA + 7 ADP + 7 Pi + 7 H+;
luego, esos 7 malonil CoA y el acetil CoA (precursores de los ácidos grasos) se unen mediante esta reacción:
Acetil CoA + 7 malonil CoA + 14 NADPH + 7 H+  Palmitato + 7 CO2 + 14 NADP+ + 8 CoA + 6 H2O (7 H2O menos una
que se utiliza en la separación del ACP mediante la tioesterasa).
Podemos observar pues, que almacenar una molécula de palmitato como ácido graso nos cuesta mucho poder
reductor (NADPH) y mucho Acetil CoA.
Al darse esta reacción en un amplio lugar, el citoplasma, es necesario que los compuestos intermedios no
sean libres, por ello, todas las reacciones se dan en el complejo multienzimático, y no se libera el producto hasta
no haber acabado completamente.
Para conseguir tanto Acetil CoA Acetil CoA y NADPH en el citosol, se utiliza el citrato que excede en la
mitocondria, y se exporta el Acetil CoA y el NADPH desde la mitocondria.
El citrato es transformado por la citratoliasa, añadiéndole CoA, obteniéndose Acetil CoA y oxalacetato en
una reacción en la que se consume ATP.
El oxalacetato es transformado por la malato deshidrogenasa, reduciéndolo, obteniéndose malato en
una reacción en la que se oxida NADH.
El malato es transformado por el enzima málico dep. NADP+, descarboxilandolo y oxidándolo,
obteniéndose piruvato en una reacción en la que se reduce un NADP+ (→ NADPH). El piruvato entra en el
mitocondrio y vuelve a transformarse en citrato.
En 8 ciclos hemos obtenido los 8 acetil CoA esenciales, sin embargo, faltan 6 NADPH de los 14 necesarios,
por lo que se obtienen a través del ciclo pentosas fosfato (fase oxidativa).
Una vez formado el palmitato, la elongación de la cadena se realiza en relación con el retículo
endoplasmático, aunque el método es similar, se añaden bloques de 2 carbonos.
La generación de dobles enlaces (insaturación) se cataliza por una cadena de transporte de electrones
que provienen de un NADH y de un oxigeno (dos electrones por cada molécula) que se transmiten al ácido graso
saturado, el cual se oxida a ácidos grasos insaturados que han de ser incorporados por la dieta, ya que son
exenciales para el funcionamiento del organismo.
Regulación del metabolismo de ácidos grasos:
Para la degradación de los ácidos, el control inicial está a nivel de las lipasas que movilizan los triglicéridos y
que se regulan por niveles de cAMP, cuya concentración aumenta en presencia de la hormona glucagón. El segundo
control se realiza en la entrada en la mitocondria, es decir, el paso de carnitina + acil CoA a acil carnitina catalizado
por la CAT I, la cual responde al nivel citosólico de malonil CoA, que la inhibe en elevadas concentraciones porque el
malonil CoA es (casi) exclusivo para la síntesis de ácidos, y no para su degradación. El tercer control se realiza a nivel
de la β oxidación a través de la concentración de NADH (producto de la oxidación), el cual inhibe en altas
concentraciones las deshidrogenasas para que dejen de reducir más NAD+ y conseguir aún mas NADH.
Para la síntesis de los ácidos, se controla fundamentalmente el paso de la acetil CoA carboxilasa (acetil CoA
 malonil CoA), que es inhibida por el palmitoil CoA si se encuentra en muy altas concentraciones, lo que significa
que no hacer falta sintetizar más (además se inhibe por la presencia de glucagón, epinefrina…). El segundo control se
realiza a nivel también de la acetil CoA carboxilasa, la cual es activada por el citrato citosólico (además de insulina…),
el cual proviene del excedente mitocondrial que se produce cuando hay mucho acetil CoA y oxalacetato, por lo que
conviene disminuir los niveles de Acetil CoA, transformándolos en malonil CoA; el citrato, a la vez inhibe la glucólisis,
ya que cuando se produce la síntesis de ácidos grasos es porque hay carbohidratos y energía suficiente, por lo que
no hace falta degradar glucosa en esos momentos.
TEMA 10: ESTEROIDES
Dos acetil-CoA son transformados por la Acetil CoA transferasa, condensándolas, obteniéndose AcetilCoA en una reacción en la que se pierde un grupo SH-CoA.
El Acetil-CoA es transformado por la HMG-CoA sintasa, condensándolo con otro Acetil CoA,
obteniéndose 3-hidroxi-3-metil Glutamil CoA en una reacción enla que se libera otro grupo SH-CoA.
El HMG-CoA es transformado por la HMG-CoA reductasa, reduciéndolo doblemente, obteniéndose
mevalonato en una reacción en la que se libera el último grupo SH-CoA y se oxidan dos NADPH (→NADP+).
El mevalonato es transformado por la quinasa, fosforilándola hasta tres veces, obteniéndose 3-fosfo-5pirofosfomevalonato en tres reacciones en las que se consume ATP y se obtiene Fosfomevalonato y pirofosfato
mevalonato como compuestos intermedios.
El Fosfopirofosfomevalonato es transformado espontáneamente, descarboxilándose y
desfosforilándose, obteniéndose isopentenil pirofosfato.
El isopentenil pirofosfato es transformado por la isomerasa isomerizándolo, obteniéndose dimetilalil
pirofosfato. Ambos isómeros son precursores activados del colesterol ya que están altamente activados.
Ambos isómeros dimetilalil pirofosfato y isopentenil pirofosfato son transformados por la prenil
transferasa, condensándolos (cabeza – cola), obteniéndose Geranil pirofosfato en una reacción en la que se
pierde un PPi.
El Geranil pirofosfato es transformado por otra prenil transferasa, uniéndole otro isoprenil pirofosfato
de igual forma que antes, obteniéndose Farnesil pirofosfato en una reacción en la que se libera un PPi. En
animales, este compuesto seguirá la ruta de síntesis de colesterol; en cambio en plantas seguirá la ruta de
síntesis de carotenos.
Dos Farnesil pirofosfato son transformados por la Escualeno sintasa, condensándolos (cabeza – cabeza)
y reduciéndolos, obteniéndose Escualeno en una reacción en la que un NADPH es oxidado (→NADP+) y se liberan
2 PPi.
Esta reacción es propio de organismo eucariotas no de plantas.
El escualeno es el precursor inmediato de la molécula de 4 anillos. El escualeno es transformado por la
escualeno monoxigenasa, reduciéndolo, obteniéndose Epóxido de escualeno, en una reacción en la que se oxida
un NADPH (→NADP+).
Su grupo epóxido produce una tensión intrínseca elevada, la cual tiende a romperse formando un alcohol
y provocando entonces la aparición de un carbocatión tras otro que se van corrigiendo con la formación de
enlaces simples extraidos de los electrones de undoble enlace adyacente. Este efecto dominó llega a formar el
Lanosterol, una molécula con el esqueleto de cuatro anillos del colesterol.
El Lanosterol es transformado por múltiples enzimas del R.E, reduciéndolo, oxidándolo,
descarboxilándolo e isomerizándolo, obteniéndose colesterol en 19 reacciones.
Para introducir tanto colesterol como intermediarios al RE, debido a su gran insolubilidad, deben ser
transportados por proteínas especiales, las Sterol Carrier Proteins.
El Farnesil pirofosfato (C15) es transformado por la Prenil transferasa, uniéndole otro isoprenil
pirofosfato, obteniéndose Geranil Geranil Pirofosfato (C20).
Dos Geranil Geranil Pirofosfato son transformados, condensándose (cabeza – cabeza), obteniéndose
fitoeno (C40).
El Fitoeno es transformado, oxidándose múltiples veces, obteniéndose Licopeno.
El Licopeno es transformado, ciclando sus extremos, obteniéndose β-caroteno, precursor de la vitamina
A.
Los ácidos biliares actúan como jabones que disuelven lípidos, solubilizándolos en soluciones acuosas.
Se sintetizar en el hígado y se almacenan en la vesícula biliar.
Los pregestágenos son los precursores de los glucocorticoides (cortisol), de los Mineralocorticoides
(aldosterona) y de los andrógenos (hormonas sexuales masculinas); de los andrógenos derivan los estrógenos
(hormonas sexuales femeninas).
Las hormonas esteroideas son hidrofóbicas y liposolubles, por lo que pueden penetrar la membrana
plasmática sin necesidad de receptores. Una vez dentro, la hormona se une a una proteína transportadora
citosólica que la arrastra dentro del núcleo; el complejo puede reconocer promotores de genes diana para esa
hormona y engancharse a la cadena de DNA para gobernar la expresión de los genes.
La regulación de los niveles de colesterol se realiza sobre muchos puntos diferentes relacionados con la
actividad de la HMG-CoA reductasa (HMG-CoA → Mevalonato).
La HMG-CoA reductasa es inhibida alostéricamente por sus productos finales por feed-back (-). También
es inhibida por la fosforilación de la AMPK, que actúa cuando hay glucagón. Genéticamente, el propio colesterol
inhibe la expresión de los genes de la HMG-CoA reductasa, al igual que el mevalonato y derivados. Por otra parte,
estos mismos favorecen la degradación de la enzima, uniéndose una ubiquitina.
TEMA 11: LIPOPROTEÍNAS
El tráfico de moléculas lipídicas se hace por medio de la asociación de los lípidos con las proteínas, lo que
los permite distribuir por la sangre y la linfa. La corteza de las LP (colesterol libre + fosfolípidos + apoproteína) en
anfifílica, y el interior (ester de colesterol) es hidrofóbico.
Según la densidad, las LP se pueden clasificar en quilomicrones (relación 99:1, bajísima densidad), VLDL
(relación 90:10, baja densidad), IDL (relación 85:10, media densidad), LDL (relación 80:20, alta densidad) y HDL
(relación 50:50, altísima densidad). A mayor densidad, más proteínas.
Mientras las VLDL, IDL y LDL van distribuyendo triglicéridos, mantienen el colesterol, por lo que el LDL se
queda con esos residuos que serán llevados al hígado de nuevo.
Provoca la maduración de los HDL transformando su colesterol (polar) en ester de colesterol (apolar).
La lecitina es transformada por la LCAT sustituyendo la cadena 2 del glicerol por un –OH, obteniéndose
Lisolecitina en una reacción en la que el colesterol ha donado ese –OH y ha realizado un enlace ester con la
cadena 2 del glicerol, obteniéndose un ester de colesterol.
Esterifica el colesterol de la dieta en el interior de las células de la mucosa intestinal.
TEMA 12: LÍPIDOS COMPLEJOS
El L-Glicerol 3-P es transformado por dos Acil Transferasas, transfiriéndole dos ácidos carboxílicos,
obteniéndose Ácido Fosfatidico en dos reacciones en las que se liberan 2 CoA-SH.
El ácido fosfatídico puede ser transformado por la fosfatidato fosfatasa, desfosforilándolo,
obteniéndose un diacilglicérido, el cual puede ser transformado, transfiriendo otro ácido carboxílico
obteniéndose un triácilglicerido. Esta reacción se produce en el hígado.
Para activar el fosfoglicérido hay que actuar sobre dos posibles opciones:
1) Activar mediante CDP el –OH de C3 del diacilglicerol obteniéndose CDP-diacilglicerol, el cual puede
recibir el grupo polar, obteniéndose el fosfoglicérido.
2) o activar mediante CDP el –OH del grupo polar, el cual puede transformarse al diacilglicerol,
obteniéndose el fosfoglicérido. La segunda opción solo ocurre en procariotas.
Para transferir la etanolamina ha tenido que ser activada por la CTP (→ CDP Etanoamina), obteniéndose
Fosfatidiletanolamina.
La fosfatidiletanolamina es 3 veces carboxilada en el grupo N, obteniéndose Lecitina. El SAM (S-adenosil
metionina) es el donador de grupos metilo. Para renovar los SAM se utiliza metionina, que se integra a través de
la dieta (esencial).
También se puede obtener fosfotidilcolina a través de colina libre de la misma forma que se integró la
etanolamina.
El ácido fosfatídico es activado, obteniéndose CDP-diacilglicerol, el cual es transformado por la PS
sintasa, transfiriéndole la serina, obteniéndose Fosfatidilserina.
Los mamíferos tienen otra opción, en la que intercambian el grupo etanolamina de la Fosfotidil
etanolamina por la serina, obteniéndose fosfatidilserina.
El CDP-diacilglicerol es transformado por la PI sintasa, transfiriéndole el inositol, obteniéndose fosfatidil
inositol.
Tanto el DAG como el Inositol 1,4,5 P3 son moléculas con actividad biológica.
Las fosfolipasas son las enzimas que degradan los fosfolípidos. De ellas hay muchos tipos en función del
enlace que hidrolizan.
La PLC es la que interviene en el Ciclo de recambio de fosfatidil inositol, está regulada por hormonas.
Lípidos que derivan de la esfingosina.
Tanto la degradación de fosfolípidos como esfingolípidos se produce gracias a las fosfolipasas en los
lisosomas.
El ácido araquidónico procedente de los esfingolípidos puede transformarse en hormonas paracrinas
como las prostaglandinas, los leucotrienos…
TEMA 13: DEGRADACIÓN DE AMINOÁCIOS
Los aminoácidos, aparte de utilizarse para la creación de proteínas, pueden utilizarse para generar
compuestos carbonados utilizables para obtener energía; sin embargo, al contario de las glucosas y los lípidos,
no son almacenables, y solo puede degradar aminoácidos “almacenados” de proteínas del músculo esquelético
en caso de urgencia.
Para su degradación, es exclusivamente necesario eliminar el grupo amino, si no, no se podrá degradar.
Sin embargo, la eliminación del grupo amino no se puede tomar a la ligera, ya que en forma de amoníaco es
tóxico (desequilibra la homeostasis).
La desaminación del aminoácido tiene varios caminos.
La transaminación con transferencia a glutamato o alanina es un sistema muy común.
El AA es transformado por la glutamato transferasa, eliminándole el grupo amonio, obteniéndose el αcetoácido en una reacción en la que el grupo amonio ha sido transformado al α-cetoglutarato (→ glutamato).
Con la Alanina transaminasa ocurre lo mismo, pero el grupo amonio se transfiere a un piruvato (→
alanina).
El carbono al que se le arranca el grupo –NH3 sufre una oxidación.
La transaminación por la reacción de la glutamato deshidrogenasa pretende liberar el grupo amonio en
forma de NH4-, recuperando el α-cetoglutarato, por lo que es una reacción de regeneración.
El glutamato obtenido en la reacción anterior (transferencia de glutamato) es oxidado e hidratado,
obteniéndose α-cetoglutarato de nuevo, en una reacción en la que se ha reducido un NAD+ o NADPH+ (→NADH o
NADPH).
El NH4- entrará en el ciclo de la urea.
La otra desaminación directa, mediada por deshidratasas utiliza únicamente la serina y la Threonina.
La serina (por ejemplo) es transformada por la Deshidratasa, deshidratándola y oxidándola, y
rehidratándola de nuevo desaminándola, obteniéndose piruvato.
La misma reacción con la Threonina se obtendría α-cetobutirato.
Hay otra desaminación por oxidaciones directas.
Otra desaminación por el ciclo de los purinonucleótidos, utilizado para la desamaniación de varios
aminoácidos.
El AMP, requerido para el ciclo, libera el grupo NH3 de su anillo, obteniéndose Inosina Monofosfato, el
cual, se une a un aspártico que acaba de adueñarse del grupo amino de un aminoácido cualquiera, habiéndolo
convertido en α-cetoácido gracias a la acción de la Aspartato transaminasa. La unión de la IMP con el aspártico
requiere GTP (→GDP + Pi), obteniéndose adenil succinato¸ que será disociado, obteniéndose AMP que entra de
nuevo en el ciclo, y fumarato que se convertirá en malato y posteriormente en oxalacetato listo para arrebatarle
el grupo amino a cualquier aminoácido.
Los grupos NH4+ extraídos de los aminoácidos son moléculas peligrosas que deberán ser neutralizadas y
expulsadas del organismo. Para ello, los mamíferos (uricotélicos) crean urea, los reptiles y las aves (uricotélicos)
crean ácido úrico, y los peces (amoniotélicos) utilizan el amoníaco.
La urea creada por los mamíferos es obtenida en el ciclo de la urea, en el cual, por cada vuelta se liminan dos
amonios, la urea es muy nitrogenada, pero no es tóxica y se disuelve muy fácilmente en agua. En el mitocondrio,
un NH4- es transformado por la Carbamoil fosfato sintetasa, que utiliza CO2, H2O y 2 ATP, obteniéndose
carbamoil-P en una reacción en la que se consumen 2 ATP (→2ADP) para asegurar la eliminación del NH4- por
poco que haya.
El carbamoil-P es transformado por la Ornitina transcarbamilasa, uniéndole una Ornitina entrada en el
mitocondrio, obteniéndose citrulina. La citrolina saldrá entonces al citosol.
Reacciones del ciclo de la urea (en el citosol): En el citosol, la Citrulina es transformada por la
Argininsuccinato sintetasa, uniéndole un Aspartato (con el segundo grupo amino que entra en el ciclo),
obteniéndose Arginino succinato, en una reacción cara en la que se consumen dos enlaces de alta energía de un
ATP ( AMP + PPi).
El Arginino succinato es transformado por la Arginin succinasa, separando de nuevo el Aspartato, obteniéndose
Arginina en una reacción en la que el Aspartato ha sido disociado sin el grupo amino que traía consigo
anteriormente, por lo que es considerado Fumarato.
La Arginina es transformada por la Arginasa, rompiéndola, obteniéndose Ornitina en una reacción en la que se ha
separando la urea que contenía la Arginina en el extremo. La Ornitina cerrará el círculo cuando de nuevo entre en
la mitocondria para unirse al Carbamoil-P.
Todo el ciclo se produce en el citosol y en las mitocondrias de las células hepáticas, aunque también se
lleva a cabo (en menor proporción) en el riñón. Los carnívoros, debido al gran uso que hacen de los aminoácidos
como fuente energética, tienen un ciclo de la urea muy veloz.
Todos los intermedios de los ciclos son necesarios para el éxito del mismo. Uno de los intermedios mas
integrados desde la dieta es la Arginina, por lo que sobretodo en carnívoros es imprescindible una dieta rica en
Arginina, para así no detener la importante actividad del Ciclo de la Urea.
En cada vuelta del ciclo se consumen 3 ATP.
El fumarato obtenido en el ciclo de la Urea, al separarse del Arginino Succinato, es introducido en el Ciclo
de Krebs, así, el ciclo de Krebs y el Ciclo de la Urea están conectados. El fumarato en el Ciclo de Krebs acaba
convirtiéndose en Aspartato, que puede entrar en el ciclo de la Urea para “donar” su grupo amino a la urea.
Todos los aminoácidos desaminados darán lugar a Acetil CoA, acetoacetil CoA o precursores de la
gluconeogénesis.
Todos los aminoácidos se dividen en 3 grupos: Cetogénicos, Mixtos o Glucogénicos. Los cetogénicos son
aquellos que dan lugar a acetil CoA y/o acetoacetil CoA: Lisina y Leucina. Los mixtos son aquellos que dan lugar a
acetil CoA y/o acetoacetil CoA y a precursores gluconeogénicos: triptófano, isoleucina, fenilalanina y tirosina. Los
glucogénicos son aquellos que solo dan lugar a precursores gluconeogénicos: alanina, cisteína, glicina, serina,
threonina, arginina, glutamato, glutamina, histidina, prolina, metionina, valina, aspartato y asparranina.
Los aminoácidos que producen piruvato son la Alanina, Cisteína, Glicina, Serina, Threonina y Triptófano
(mixto).
En períodos de ayuno prolongado, la glucosa del músculo se degrada y pasa a piruvato para después
pasar a Alanina en la glucólisis anaeróbia, que llega al hígado para entrar en el ciclo de la urea, siendo el
cetoácido correspondiente del piruvato.
La glicina puede ser transformada por la serina transhidroxi metilasa, metilenándola, obteniéndose
serina que puede dar lugar a piruvato; también puede ser transformada por la Glicina sintasa, desmetilenándola y
rompiéndola, obteniéndose un TFH metilado, NH4- y CO2.
La serina puede ser transformada por la serina deshidratasa, deshidratándola y desaminándola,
obteniéndose piruvato o puede ser desmetilenada, obteniéndose de nuevo glicina, que será transformada por la
Glicina Sintasa.
La cisteína puede ser desaminada, obteniéndose mercapto piruvato, el cual puede perder el grupo tiol
por las sulfotransferrasas, obteniéndose piruvato; también puede ser transformada directamente por la cisdesulfhidratasa, desaminándola y destiolándola en un paso, obteniéndose piruvato cuando la cisteína se oxida
puede dar taurina, precursora de ácidos biliares.
Los aminoácidos que producen oxalacetato o ácido aspártico puede ser introducido en el Ciclo de la Urea
o de los purinucleótidos, obteniéndose Fumarato; pero también puede ser desaminado, obteniéndose
oxalacetato que es su α-cetoácido correspondiente.
La asparragina es transformada por la Asparragina, hidratándola y desaminandola, obteniéndose
Aspartato que pasará procesos típicos.
Los aminoácidos que producen α-cetoglutarato son la Arginina, el Glutamato, Glutamina, Histidina y
Prolina.
El Glutamato puede ser transaminado, obteniéndose α-cetoglutarato que es su α-cetoácido
correspondiente; o puede ser transformado por la Glutamato deshidrogenasa, desaminándola directamente,
obteniéndose de igual forma el α-cetoglutamato.
La glutamina es transformada por la Glutaminasa, hidratándola y desaminándola, obteniéndose el ácido
glutámico o glutamato.
La histidina es muchas veces transformada, desaminándose, isomerizándose, dihidratándose,
desformininandose, hasta obtenerse Glutamato que pasará por sus procesos típicos.
La arginina puede ser transformada por la arginasa del ciclo de la urea, rompiéndose en urea y ornitina,
que será desaminado y posteriormente oxidado, obteniéndose glutamato. La arginina también intervienen en la
formación de creatina.
La prolina es transformada por la prolina oxidasa, oxidando su anillo que se rompe y el grupo aldehído
obteniéndose el Glutamato.
Los aminoácidos que producen succinil-CoA son la metionina, threonina, valina y isoleucina (mixta).
La metionina es parecida a la cisteína, por lo que sufre el mismo problema con el grupo tiol, así que es
muchas veces transformada, desmetilándose, desaminándose y destiolándose, descarboxilandose y uniéndose a
un grupo CoA, obteniéndose propionil CoA, que es un precursor directo del succinil CoA, también puede unirse a
un AMP, obteniéndose el SAM, que cede el metilo obteniéndose L-homocisteína que dará lugar a succinil CoA.
La Threonina puede ser transformada por la Serina deshidrogenasa, desaminándola, obteniéndose 2cetobutirato, punto de encuentro entre la transformación de la Metionina y la de la Threonina, del cual, a través
de varias transformaciones se obtiene Succinil CoA. Si la Threonina sufre una descarboxilación y una
desaminación, se obtiene Piruvato.
Los aminoácidos de cadena ramificada, la valina (→succinil CoA), la Isoleucina (→acetil CoA y succinil
CoA), y la Leucina (→acetil CoA y acetoacetil CoA), dan problemas adicionales por su esqueleto. La solución es
similar para los tres.
La Valina (glucogénico) sufre muchas transformaciones, es desaminada, oxidada y con la adición de una
CoA, otra vez oxidada y hidratada obteniéndose succinil CoA.
La Isoleucina (mixto) sufre muchas transformaciones hasta obtenerse succinil CoA y acetil CoA.
Y la Leucina (cetogénico) también sufre muchas transformaciones hasta obtenerse 3-HMG CoA; que se
dividirá en Acetoacetil CoA y Acetil CoA.
Los aminoácidos aromáticos, el triptófano (mixto), la Phenilalanina (mixto) y la tirosina (mixto) son
tratados de manera particular para obtener de los tres, 2 productos de cada uno (un producto acetilado y un
producto glucogénico).
El triptófano es transformado por la Dioxigenasa, oxidándolo y rompiéndole el anillo penteno,
obteniéndose N-formilquinurenína, que dará lugar a la alanina (→piruvato) y al acetoacetil CoA.
La tirosina es muchas veces transformada, desaminándose, oxidándose, oxidándose de nuevo,
isomerizándose y rompiéndose, obteniéndose acetoacetato (→ acetoacetil CoA) y fumarato.
La Phenilalanina es transformada por la Phenilalanina hidroxilasa, oxidándola y deshidratándola,
obteniéndose Tirosina, que será transformada muchas veces hasta obtenerse acetil CoA y fumarato.
TEMA 15: SÍNTESIS DE AMINOÁCIDOS
Las plantas y las bacterias pueden sintetizar todos los aminoácidos a partir de moléculas de Glutamato;
incluso algunos pueden absorber directamente el N2 atmosférico y transformarlo en NH3.
El N2 es uno de los elementos más abundantes de la atmósfera, pero los animales no son capaces de
fijarlo como compuesto orgánico. La fijación del N2 requiere grandiosa cantidad de enzimas, por lo que es muy
difícil de reproducir; in vitro, se requieren 500ºC de temperatura y 300 atmosferas de presión, cuando in vivo, lo
hacen a temperatura ambiente y bajo presión atmosférica.
Los mamíferos (no rumiantes) tienen una gran cantidad de aminoácidos esenciales que han de ser
ingeridos a través de la dieta porque el propio organismo no los puede sintetizar.
Lo mismo pasa con las aves, aunque en mayor cantidad.
En cambio, los rumiantes tienen la ventaja de poseer una microflora ruminal capacitada para crear todos
los tipos de aminoácidos a partir simplemente de la absorción de N en forma de sales de amonio o urea.
La deficiencia de aminoácidos esenciales es fatal para el organismo.
En resumen, el N2 es fijado por bacterias Rhizobium en forma de NH3 ; que luego es transformado en
nitratos para facilitar su absorción para las plantas. Estas desnitrificarán el nitrato para rehacer NH3 y utilizarlo
para formar aminoácidos, que serán ingeridos por los animales.
La fijación del nitrógeno es la capacidad de asimilar el N2 en forma de NH3.
El complejo Nitrogenasa está formado por dos subunidades: la subunidad reductasa aporta electrones
con elevado poder reductor, y la subunidad nitrogenasa en si utiliza los electrones para reducir el N=N a N-H3. Los
electrones proceden originalmente de NADH (→ NAD+), el cual reduce una ferredoxina que pasará los electrones
a la reductasa. La reductasa reducida incorporará ATP’s ; todo lo de la reductasa pasará a la nitrogenasa en forma
de energía (ATP → ADP+Pi) y poder reductor (electrones).
Se estima que 1/5 parte del ATP generado por la planta, se consume en esta reacción (fijación de
nitrógeno atmosférico).
Por cada ciclo de transformación de N2 a 2NH3 o 2NH4+, se consume el poder reductor de 4 NADH (8
electrones), 8 o 10 protones (para NH3 o NH4+ respectivamente) y el poder energético de 16 ATP ( 16ADP+Pi).
El proceso de intercambio iónico para la reducción de N2 puede ser interrumpido por la presencia de O2 o
agentes oxidantes.
Las leguminosas fijan y retienen el O2 para crear un microambiente con poco O2 gracias a la proteína leghemoglobina.
Su centro activo contiene Molibdeno, Hierro y Azufre.
El NH+4 puede ser incorporado a los aminoácidos de distintas formas: en forma de glutamato o
glutamina.
a) Un α-cetoglutamato es transformado por la Glutamato deshidrogenasa, deshidratándolo,
incorporándole el NH4+ y reduciéndolo, obteniéndose glutamato en una reacción en la que se oxida un NADH
(NADP+).
b) El glutamato puede incorporarse ya en la producción de aminoácidos o ser transformado por la
glutamina sintasa, fosforilandolo y añadiéndole un NH3 desfosforilándose de nuevo, obteniéndose Glutamina en
una reacción en la que se consume un ATP ( → ADP).
c) La glutamina puede incorporarse ya en la producción de aminoácidos o puede ser transformada por la
glutamato sintasa, reduciéndola y agrupándole un α-cetoglutamato, obteniéndose 2 Glutamatos.
Cuando el NH4+ escasea, se crea L-Glutamato a partir de α-cetoglutamato, NH4+, NADPH que se oxida y
ATP que se desfosforila.
La creación de los aminoácidos a partir de sus precursores, podemos observar cómo se complica
mayormente en aminoácidos esenciales.
El oxalacetato es precursor del aspartato; a su vez, el aspartato es precursor de la asparagina,
metionina, threonina y lisina; y a su vez, la threonina es precursora de la isoleucina.
El piruvato es precursor de la alanina, valina, leucina e isoleucina.
La ribosa 5-p es precursor de la histidina.
El Fosfoenol piruvato + Eritrosa 4-P son precursores de la fenilalanina, tirosina y triptófano; a su vez, la
fenilalanina es precursora de la tirosina.
El α-cetoglutamato es precursor de glutamato; a su vez el Glutamato es precursor de la glutamina,
prolina y arginina.
El 3-fosfoglicerato es precursor de la serina; a su vez, la serina es precursora de la cisteína y glicina.
El piridoxal fosfato es un coezima necesario para la reacción de transaminación. Para las reacciones de
transferencia de compuestos de 1 carbono se utilizan como coenzimas la biotina, el SAM y el tetrahidrofolato.
El Tetrahidrofolato puede transferir casi todas las formas del carbono: -CH3, - CH2-, -CH=O, -CH- NH, -CH=
…
El α-cetoglutamato es precursor del glutamato; a su vez, el glutamato es precursor de la glutamina,
prolina y arginina.
El 3-fosfoglicerato es precursor de la serina; a su vez, la serina es precursor de la cisteína y la glicina.
El oxalacetato es precursor aspartato; a su vez, el aspartato es precursor asparagina, metionina,
threonina y lisina; y a su vez, threonina es precursora isoleucina.
El piruvato es precursor de la alanina, valina, leucina e isoleucina.
La unión de Eritrosa 4-P con el fosfoenol piruvato forman el corismato, el precursor de los 3 aminoácidos
aromáticos: fenilalanina, tirosina y triptófano; a su vez, la fenilalanina puede ser también precursora de la
tirosina.
La ribosa 5-P es el precursor de la histidina.
El paso de glutamato a glutamina dirigido por la glutamina sintasa puede ser inhibido alostéricamente
por altas concentraciones de AMP, triptófano, carbamoil-P, CTP, histidina, glucosamina 6-P, glicina y alanina.
Bloqueando esta ruta, se bloquea la ruta principal de entrada para el nitrógeno reducido (NH3).
TEMA 16: METABOLISMO DE PORFIRINAS
Las moléculas que derivan de los aminoácidos son muchas: precursores de DNA, RNA y coenzimas,
esfingosina, histamina (vasodilatador), hormonas (tiroxina, adrenalina, …), neurotransmisores (serotonina),
NAD+ y tetrapirroles.
Los tetrapirroles son estructuras compuestas de 4 anillos de pirrol unidos entre si por los carbonos en
posición α; con frecuencia se encuentran unidos a un metal mediante enlaces de coordinación. Incluye las
porfirinas, clorofilas, ficobilinas y cobalaminas.
Las porfirinas están compuestas por un anillo tetrapirrolico con sustituyentes R laterales y un átomo
metálico en el centro unido mediante 4 enlaces de coordinación. Se clasifican basándose en los substituyentes R
y R’ laterales del anillo: uroporfirinas, coproporfirinas y protoporfirinas.
La glicina es transformada por la δ-aminolevulinato sintasa, fusionándola a un subcinil CoA, obteniéndose
δ-aminolevulinato en una reacción en la que se elimina un CO2 y el grupo CoA.
Esta reacción está inhibida por el grupo hemo.
2 δ-aminolevulinatos son transformados por la δ-aminolevulinato deshidratasa, uniéndolos y
deshidratándolos, obteniéndose porfobilinógeno; esta reacción es inhibida por grupos hemos y el propio
porfobilinógeno.
4 porfobilinógenos son transformados por la porfobilinógeno desaminasa, uniéndolos y
desaminandolos, obteniéndose una cadena de hidroximetilbilano, con radicales acetato y propionato unidos a
las pentosas.
El hidroximetilbilano es transformado por la uroporfirinógeno I sintasa, obteniéndose uroporfirinógeno
I; si a la vez, actúa la uroporfirinógeno III sintasa con la I sintasa, se obtiene uroporfirinógeno III (asimétrico), con
acetatos y propionatos.
El uroporfirinógeno III puede derivar en vitamina B12, clorofila, … pero puede ser transformado también
por la URO descarboxilasa, descarboxilando los acetatos, obteniéndose coproporfirinógeno III, con metilos y
propionatos.
El coproporfirinógeno III es transformado por la COPRO oxidasa, descarboxilando 2 de los 4
propionatos, obteniéndose protoporfirinógeno IX, con metilos, propionatos y vinilos. El protoporfirinógeno IX
es transformado por la PROTO oxidasa, oxidándolo, obteniéndose protoporfirina IX.
La protoporfirina IX es transformada por la ferroquelatasa (hemo sintasa), añadiéndole Fe+++ traído por
transferrina, obteniéndose el grupo hemo (Fe++).
El grupo hemo Fe++ es el grupo prostético de la hemoglobina, mioglobina, citocromos, peroxidasa,
catalasa…
La deficiencia de las enzimas que intervienen en el proceso del grupo hemo, puede provocar la aparición
de una gran variedad de porfirias, causantes de enfermedades catabólicas.
Los grupos hemo son transformados en el bazo por la hemo oxigenasa, obteniéndose biliverdina en una
reacción en la que se extrae el Fe+++ y un carbono que se convierte en CO gracias a la oxidación de un NADPH.
Este grupo CO es peligroso porque compite con el O2 por la hemoglobina y puede ser letal.
La biliverdina es reducida por la biliverdina reductasa, obteniéndose bilirrubina, que se unirá con un
ácido glucoronico.
Las porfirinas pueden ser expulsadas del organismo por vía rectal en forma de estercobilina o por via
urinaria en forma de urobilina.
El grupo hemo y la fabricación de hemoglobina se dan en la médula osea, donde se integra en los
eritrocitos. Los eritrocitos resisten durante unos 120 días, momento en el que mueren y la hemoglobina va
directamente al bazo a degradarse.
La degradación se hace separando el grupo hemo y la globina. La globina se degradará en aminoácidos;
el grupo hemo se separará del Fe+++ y se convertirá en biliverdina, luego en bilirrubina no conjugada, y finalmente
en bilirrubina conjugada.
El Fe+++ será transportado por la transferrina de nuevo a la médula ósea, pasando por el hígado. La
bilirrubina conjugada será transportada también al hígado por la arteria hepática, donde se convierte en
bilirrubina diglucuronido, la cual pasará a las heces a través del conducto biliar en forma de bilis.
TEMA 17: METABOLISMO DE NUCLEÓTIDOS
Los nucleótidos son moléculas orgánicas formadas por la unión covalente de un monosacárido de 5 C
(pentosa) una base nitrogenada (adenina, guanina, citosina, timina o uracil) y un grupo fosfato. Forman parte de
muchas estructuras.
Los nucleótidos se dividen en purinas y pirimidinas. Las purinas tienen como bases nitrogenadas adenina
o guanina, compuestos heterocíclicos aromáticos; las pirimidinas tienen como bases nitrogenadas uracil, timina
o citosina, compuesto con un anillo heterocíclico.
Los nucleótidos se sintetizan a través de vías de recuperación o de vías de novo.
La via de recuperación utiliza la ribosa activada y la base nitrogenada libre que se recicla.
La base nitrogenada y la ribosa activada son fusionadas por la X fosforibosiltransferasa (X = nombre de
la base nitrogenada), obteniéndose el nucleótido en una reacción en que se libera un pirifosfato (PPi).
La via de novo utiliza la ribosa activada y los compuestos sencillos precursores de la base nitrogenada.
Las purinas sintetizas de novo se forman a través de la unión de CO2, glicina, N-formil THF, glutamina y
aspartato.
Cuando este anillo de purinas se ensambla a la ribosa fosfato, podrá ser modificado para convertirse en
ATP o GTP (nucleótidos del RNA), o en dATP o dGTP (nucleótidos del DNA).
La obtención de la ribosa activada o PRPP es necesaria para la obtención de terpeno e histidina.
La ribosa 5-P es transformada por la ribosa 5-P pirofosfoquinasa o PRPP sintasa, pirofosforilandola,
obteniéndose 5-fosforibosil-1-pirofosfato (PRPP) en una reacción en la que se consume ATP.
La PRPP es transformada por la glutamina fosforibosilamido transferasa, aminándolo y desfosforilándolo,
obteniéndose 5-fosforibosil-1-amina en una reacción en la que se libera pirofosfato (PPi).
Con una vida media de 30 segundos, el 5-fosforibosil-1-amida se une a una glicina, se formila, se amina y
se deshidrata provocando la ciclación de la cadena carbonada, obteniéndose 5-amino-imidazol ribonucleotido
(AIR).
El AIR se bicarbonata, se isomeriza, se une a un aspartato, se desprende de un pumarato, se formila y se
deshidrata provocando la ciclación de las cadenas obteniéndose inosinato (IMP).
El inosinato (IMP) puede ser transformado por la adenil succinato sintasa, uniéndole un aspartato,
obteniéndose adenil succinato, que es transformado por la adenil succinato liasa, quitándole un fumarato,
obteniéndose adenilato (AMP).
También puede ser transformado por la IMP deshidrogenasa, hidratándolo y oxidándolo obteniéndose
xantilato, que es transformado por la XMP-glutamina amidotransferasa, aminándolo con el grupo amino de una
glutamina (→ glutamato), obteniéndose guanilato (GMP).
Las pirimidinas sintetizadas de novo se forman a través de la unión de aspartato y carbamoil fosfato.
Cuando este anillo de pirimidinas se ensambla a la ribosa-P, podrá ser modificado para convertirse en UTP
(nucleótido del RNA), del cual se forman el TMP (nucleótido del DNA) y el CMP (nucleótido del RNA) que podrá
ser modificado en dCTP (nucleótido del DNA).
Todo empieza cuando una glutamina es bicarbonatada por la carbamilfosfato sintasa II, obteniéndose
carbamilfosfato y glutámico (reacción inhibida por el UTP).
El carbamilfosfato se une a un aspartato (reacción inhibida por el CTP) y se desfosforila, se deshidrata
provocando su ciclación, y se oxida y deshidrogena, obteniéndose orotato gracias al complejo enzimático CAD.
El orotato se une a un PRPP y se despirofosforila, se descarboxila, y se fosforila dos veces, obteniéndose
UTP.
El UTP es transformado por la citidinlato sintasa, aminándolo con el grupo amino de una glutamina (→
glutamato) y fosforilandolo, obteniéndose CTP.
El ribonucleosido difosfato (ADP por ejemplo) es transformado por la ribonucleotido reductasa,
reduciéndolo, obteniéndose desoxinucleosido difosfato (dADP por ejemplo) en una reacción en la que se oxida
un NADH (→ NAD+).
El desoxinucleosido difosfato es fosforilado, obteniéndose desoxinucleosido trifosfato (dATP por
ejemplo), el cual inhibe la reacción de la ribonucleotido reductasa.
La timidina monofosfato es necesaria para el DNA y se obtiene a partir de CDP o UDP. El CDP o UDP se
reduce, se fosforila y en caso de empezar con CDP, se desamina, obteniéndose de ambos dUTP. El dUPT es
transformado por la dUTPasa, obteniéndose dUMP, el cual es transformado por la timidilato sintasa (inhibida por
fluorouracilo), obteniéndose dTMP.
La Timidilato sintasa transforma el dUMP en dTMP gracias a la donación de un metilo por parte del 5,10metilen tetrahidrofolato que se transforma en dihidrofolato.
El 5,10-metilen tetrahidrofolato se regenera por la acción de la dihidrofolato reductasa (inhibida por la
aminopterina y el metotrexato) y la donación de un metilo por parte de una serina (→ glicina) posteriormente.
La purina AMP se desfosforila y desamina, se desprende de la ribosa y se oxida (reacción inhibida por el
alopurinol), obteniéndose Xantina; la purina GTP se transforma en guanina por un sistema similar y se
desamina, obteniéndose igualmente Xantina.
La xantina se oxida (reacción inhibida por el alopurinol que en los dos casos actua sobre la xantina
oxidasa), obteniéndose ácido úrico o urato.
Según la especie animal, el producto final de la degradación de purinas puede ser el ácido úrico
(primates, aves, reptiles e insectos), alantoina (mamíferos excepto dálmatas), alantoato (peces teleósteros),
urea + glioxilato (peces y amfibios) o NH4+ + CO2 (invertebrados marinos).
La pirimidia dTMP se desfosforila y se desprende de la deoxiribosa-1P, obteniéndose Timina. La timina se
hidrata, se separa el anillo, se desamina y descarboxila, y como un aminoácido se obtiene metil malonil CoA, que
se convertirá en succinato.