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INMUNOLOGÍA DE LA LEPRA
Universidad Nacional de Rosario
Cátedra de Dermatología
Carrera de postgrado
Dra. Carla Had
Introducción
Lepra:
• Mycobacterium Leprae (Amauer Hansen 1873)
• Afecta piel y SNP
• Enfermedad infecciosa modelo
• Humano depósito primario
Formas = Patógeno
Clínicas
Sistema inmunitario
del huésped
Modelo de investigación de la regulación
inmunológica en humanos
Se inicia la comprensión de la
Inmunología de la Lepra
Profesor Mitsuda
Lepromina
Tres tipos de respuesta:
1.
2.
3.
Reacción de Mitsuda negativa: formas severas
de enfermedad (multibacilares)
Reacción de edema y eritema:+ de 10 mm
Paucibay – de 15 mm
cilares
Mayor de 15 mm
Esto prueba que la respuesta inmunitaria del
huésped era el mecanismo de la diversidad polar de
la Lepra.
Inmunología de la Lepra
Respuesta inmune del organismo frente a este
tipo de patógenos en primer lugar por IMC
Espectro Clínico de Lepra
Variación de la Inmunidad Mediada por células
Indeterminada
Tuberculoide
Dimorfa
Curar
Persistir
Evolucionar
a otras formas
lesiones
microorganismos
granulomas de
cél. Epitelioides
carácter
inestable
Lepromatosa
diseminación
bacilos
macrófagos
espumosos
Papel de los Antígenos proteicos en la
Inmunología de la Lepra
Pared celular del Bacilo:
Esqueleto de peptidoglucanos unido a ácidos arabinogalactano
Micólico.
La membrana externa está atravesada por un lipoarabanomannano
que se inserta en la membrana celular.
Inmunología de la Lepra
Glicolípido Fenólico 1:
• Principal componente de la capa externa no polar del bacilo.
• En pacientes Lepromatosos existe un Anti- PGL-1 Ig M
marcador
de carga sistémica alta. Limitación en paucibacilares.
Alfa distroglicano:
• Receptor para M. Leprae en la célula de Schwann. La laminina 2 sería
el puente que une al alfa distroglicano con el Mycobacterium Leprae.
Inmunología de la Lepra
• 1985
Rick Young construyó la primera
genoteca que incluyó casi la totalidad del
ADN del M. Leprae.
• Proteínas del Mycobacterium Leprae:
18, 65, 70 Kda; proteínas pequeña y grande
de estrés o de choque térmico.
28 Kda superoxido dismutasa
22 Kda bacterioferritina
35 Kda. y 45 Kda.
Inmunología de la Lepra
18Kda: (Dockrell) Elevada respuesta de células T a este
antígeno de manera decreciente en sujetos sanos,
contactos intradomiciliarios, sujetos vacunados con
BCG, pacientes LT. Los pacientes multibacilares no
respondieron a este antígeno.
45Kda: antígeno rico en serina: multibacilares y
paucibacilares producen Ac. IgG dirigidos contra este
antígeno. Es reconocida por el 100% de los pacientes
con ENL. Molécula específica de Mycobacterium
Leprae (no presenta homología con ninguna otra
proteína mycobacteriana).
Potente antígeno para células B resultando ser un útil
reactivo para serodiagnóstico.
Inmunología de la Lepra
Inmunogenética:
Genes HLA (Ag. Linfociticos de Histocompatibilidad)
del CMH de clase II:
• HLA DR3 en Lepra Tuberculoide
• HLA DR2 en niños con Lepra Tuberculoide
• HLA MT 1 y HLA DQ 1 asociados a Lepra
Lepromatosa polar
Inmunología de la Lepra
Genes LIR presentes en LL: suprimirían la producción de Il 12
y de los receptores tipo Toll (TLR) 1 y 2 “indicaría progreso
hacia una forma multibacilar de la infección”.
Blearharski JR.Science 2003 301: 1527-1530.
Mutación del gen TLR 2 Arg 677 Trp por PCR Marcaría la
susceptibilidad de padecer la forma LL de la enfermedad.
Schroeder NW. J Mol. Med.2003, 81:368-372
Genes PARK 2 PACR 6 con variantes genéticas en la región
promotora: mayor riesgo de susceptibilidad a la Lepra.
E Schurr.Semin Inmunol.. 2006 Dec;18(6):404-10. Epub 2006 Sep 14
Inmunología de las dos formas clínicas
de la Lepra
inmunidad celular alta
resultados humorales débiles
Respuesta del
Sistema inmune
del anfitrión
formas de alta resistencia
predominio de inmunidad humoral
inmunidad celular débil
formas multibacilares
“En la Lepra la inmunidad más útil es la celular porque es un
parásito intracelular obligado”.
Pacientes LL: los macrófagos presentan incapacidad para
“digerir” el bacilo porque no participan los LT del timo que deben
asistirlos para producir las enzimas capaces de destruir el
germen.
Inmunología de las dos formas clínicas
de Lepra
Célula presentadora de Ag.(CPA)
fagocitan y
procesan el antígeno, los péptidos antigénicos pasan
a la superficie de las CPA en asociación con
moléculas del CMH, estos son reconocidos por los
Linfocitos T que poseen receptor para el CMH.
Con el estímulo de la IL 1 producida por las CPA se
inicia un proceso de expansión clonal de Linfocitos T
específicos los que sintetizan IL 2 e interferón gamma
el cuál es un potente activador macrofágico.
Inmunología de la Lepra
Linfocito T CD4
-Hipersensibilidad retardada
-Activación macrofágica
-Colaboran en la síntesis de Ac.
Linfocito T CD8
-Citotóxico
-Supresor
-Predomina en el granuloma
de pacientes LL
Th1
Th2
IL2, IL12
IFN Gamma
IL4, IL5, IL10, IL13
Predominan en enfermedades
causadas por virus y bacterias
intracelulares
Pacientes LT respuesta
inmune tipo Th1
Participan en enfermedades
en las que predomina
la actividad del Linfocito B
Pacientes LL respuesta
Inmune tipo Th2
Respuesta a los patógenos de las células del sistema inmune: macrófagos,
células dendríticas y linfocitos T CD4+ pueden responder a la infección
produciendo citoquinas inflamatorias o antiinflamatorias.
Respuesta inmune adquirida
Fase de reclutamiento:
M. Leprae es fagocitado por las células de
Langerhans
Interferón gamma, IL 1
atraen
macrófagos y linfocitos circulantes. Se activan los
queratinocitos adquiriendo capacidad fagocítica y
presentadora de Ag.
Las células de Langerhans y los queratinocitos
mediante señales inducen a los linfocitos y
monocitos de la adventicia vascular a migrar a la
epidermis.
Respuesta inmune adquirida
Fase de retención:
Linfocitos T se unen a la célula
presentadora de Antígeno mediante la
molécula de reconocimiento antigénico
junto a la molécula CD4 en los LT
cooperadores/inductores y CD8 en los LT
citotóxicos/supresores
Respuesta Inmune adquirida
Fase de Proliferación:
Los LT CD4 generan los linfocitos Th1 y Th2 y los
LT CD8 inducen los linfocitos citotóxicos y
supresores.
Los linfocitos Th1 liberan IL 2 e INF gamma con
función activadora de macrófagos; los linfocitos
Th2 liberan IL 4, 5, 10 que estimulan a los LB que
originan la respuesta humoral.
El macrófago activado produce óxido nítrico, ión
superóxido y peróxido de hidrógeno destruyendo
así al bacilo en pacientes LT, esto falla en
multibacilares.
Respuesta inmune innata o inespecífica
Primera línea de defensa (primeras horas posteriores a la
infección)
debe ser eficiente para el desarrollo de
respuesta inmune adquirida y memoria inmunológica.
Huésped
patógeno
lisis por complemento o
fagocitosis
respuesta inflamatoria
finalmente
respuesta anti-inflamatoria que restaure el equilibrio
homeostático.
Cada uno de estos procesos puede verse afectado por los
polimorfismos de los genes implicados; “polimorfismos de
un solo nucleótido”: forma más frecuente e importante de
variación del genoma humano, las diferencias genéticas
entre individuos en su mayoría son de este tipo.
Respuesta inmune innata o inespecífica
Sistema de reconocimiento de un patrón
molecular común en la superficie
de los organismos (PAMP)
invariables
característicos
de los
microorganismos
Receptores reconocedores de patrones
Receptores de membrana como los “receptores de tipo
peaje” (Con un número limitado se detecta la presencia de
cualquier patógeno)
PAMP : lipopolisacárido de la mycobacteria
TLR: al menos 10 diferentes, con distintas afinidades por
diferentes antígenos microbianos. Se expresan en las
células de la superficie epitelial y de las células
presentadoras de antígeno
Respuesta inmune innata o inespecífica
Receptores tipo peaje:
1. Aumentan la expresión de las moléculas del CMH y
moléculas co-estimuladoras.
2. Incrementan la expresión de genes dependientes del
Factor Kappa B
Los M. Leprae activan TLR 1 y TLR 2 que median la respuesta
innata frente a lipoproteínas de M. Leprae. Es mucho mayor la
expresión de TLR 1 y TLR 2 en LT que en LL
“ PAMP se unen a Receptores reconocedores de
patrones”
Se activa el Factor nuclear Kappa B (proteína intracelular
que al traslocarse al núcleo provoca la transcripción de
citoquinas pro-inflamatorias)
Inmunología de la Lepra
Vía de la Ubiquitina Proteosoma
• Recambio intracelular de Proteínas
• Degradación de proteínas reguladoras de vida corta
Cascada proteolítica mediante la cuál moléculas de
ubiquitina se insertan a la proteína sustrato
Reconocimiento del sustrato por las ubiquitina ligasas
Señal de degradación o poliubiquitinación la cual marca
a la proteína para su degradación proteolítica
“ Estudios recientes sugieren que la modulación de la
ruta ubiquitina proteosoma participa en la respuesta
humana al M. Leprae “
Rol de los receptores tipo Peaje 2 en la regulación de la respuesta
de los macrófagos al lipopolisacárido de la pared bacteriana.
Diferencias en la respuesta inmune en
la lepra LL y TT
TT
LL
CD4
CD8
IFNγ, IL 2, IL 12, Il 18,GMCSF
Il 4, Il 10
++++
+
Genes LIR
No
Si
Mutación TLR2 Arg 677
Trp
No
Si
++++
+
HLA DR3
HLA MT1
HLADQ1
Linfocitos predominantes
en el granuloma
Perfil de citoquinas
Expresión de TR1 y TR2
en Macrófagos.
Monocitos y células
dendríticas
Células T TCR BV6+
Genes HLA del Complejo
Mayor de
Histocompatibilidad
La comprensión de la inmunología de la
Lepra es un desafío permanente para los
médicos que se debe llevar adelante y
como vimos es aún un paradigma sobre el
que se han desarrollado importantísimos
adelantos a pesar de que aún quedan
cosas por descifrar…