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“COLECCIÓN” UNIDAD FARMACOLOGIA SIMPLIFICADA 9 PRINCIPIOS DE FARMACOLOGIA FARMACODINAMIA: MECANISMOS GENERALES DE ACCION DE LOS FARMACOS Jorge Luis Maya Benavides Q.F. www.farmacus.com.co CONTENIDO Unidad 9 9.1. INTRODUCCIÓN 9.2. LA ACCIÓN FARMACOLOGICA 9.2.1. Selectividad 9.2.2.Mecanismo de acción 9.2.2.1 Fármacos de acción especifica Agonista Antagonista 9.2.2.2. Fármacos de acción no especifica 9.3. AFINIDAD Y ACTIVIDAD INTRÍNSECA 9.4. RECEPTORES FARMACOLOGICOS 9.4.1. Receptores localizados en las membranas plasmáticas 9.4.1.1. Receptores Relacionados al Transporte Iónico 9.4.1.2. Receptores Relacionados con Proteína G 9.4.1.3. Receptores con actividad enzimática intrínseca 9.4.2. Receptores intracelulares 9.5. REGULACIÓN DE RECEPTORES 9.5.1. Desensibilización de Receptores 9.5.2. Hipersensibilidad de Receptores 9.6.FACTORES QUE MODIFICAN LAS ACCIONES DE LOS FÁRMACOS Este tema no constituye en modo alguno un sistema de diagnostico y mucho menos de recomendación terapéutica, por lo tanto no se debe utilizar esta información para auto medicarse, solo es con fines académicos Unidad 9 FARMACODINAMIA INTRODUCCION DOSIS VARIABILIDAD FARMACOCINETICA CONCENTRACION PLASMATICA VARIABILIDAD FARMACODINAMICA EFECTO FARMACOLOGICO FARMACODINAMIA (relación concentración-efecto) 9.1. INTRODUCCIÓN La farmacodinamia, es el estudio del mecanismo de acción de los fármacos y de los efectos bioquímicos y fisiológicos sobre un organismo. “LO QUE EL FÁRMACO LE HACE AL CUERPO” Desde que se inició el estudio de la acción de los fármacos, se observó que ésta aumentaba de forma proporcional a la dosis del fármaco administrado, hasta llegar a un máximo, punto a partir del cual no aumentaba por más que aumentara la cantidad de fármaco. Esto hizo pensar que los fármacos actuaban sobre unos "sitios" específicos en el organismo. En otras ocasiones, se observaba que la magnitud de la respuesta dependía de los diferentes mecanismos a través de los cuales el fármaco afecta al organismo. Es decir, los procesos farmacodinámicos a los que se ve sometido el fármaco FARMACODINAMIA FARMACOS Captación y Transducción de la señal Modulación de la función Acción deseada + Acción toxica selectiva Efectos beneficiosos y terapéuticos (Principales) Acción no deseada Efectos indeseables, nocivos y adversos Medicamento ideal: Beneficioso e inocuo Medicamento real: Efecto terapéutico y efecto adverso Lo que hay que buscar es la adecuada relación RIESGO/BENEFICIO 9.2. LA ACCIÓN FARMACOLOGICA A TRAVÉS DE MECANISMOS CELULARES 9.2. LA ACCIÓN FARMACOLOGICA A TRAVÉS DE MECANISMOS CELULARES La acción farmacológica es la modificación de la función de un órgano producida por una interacción entre el fármaco y el receptor La acción se ejerce a nivel CELULAR y puede consistir en: a. Estimulación: el fármaco provoca un aumento de la función. Por ejemplo, el salbutamol estimula los receptores β2 adrenérgicos y provoca broncodilatación. Estimulación por anfetaminas. El Fármaco GABA aumenta la función cerebral provocando mayor capacidad de concentración. La cafeína incrementa la actividad cortical y la estimulación adrenérgica incrementa la frecuencia cardiaca. b. Inhibición: el fármaco disminuye o anula la función. Por ejemplo, el propanolol, bloquea los receptores β1 adrenérgicos y provoca bradicardia. Los anestésicos generales inhiben la función de un grupo de células especializadas. c. Reemplazo: el fármaco sustituye la función. Por ejemplo, la insulina, tiroides d. Anti infecciosa: el fármaco tiene una acción de inhibición del crecimiento celular. Por ejemplo: antibióticos, antiparasitarios, antimicóticos, antivirales, antineoplásicos. e. Depresión: por Benzodiacepinas, o pseudo excitación por etanol. El Omeprazol deprime la función del acido clorhídrico para disminuir la acidez gástrica. f. Irritación: Estimulación intensa seguida de lesión anatómica excesiva, la necrosis. Ej. Nitrato de plata, podofilina, Acido tricoloroacetico. Los queratoliticos irritan la piel produciendo caída de la capa cornea. La acción demulcente o protectora contrarresta la irritación. Estimulación Inhibición Reemplazo Anti infecciosa Depresión Irritación 9.2.1. SELECTIVIDAD(EFECTO ESPECIFICO DEL FARMACO) El estudio de los mecanismos de acción de un fármaco sobre las células comienza conociendo su selectividad. Las características de interacción Fármaco-Receptor deben tener: Alta ESPECIFICIDAD Biológica: para unirse a un tipo celular, órgano o tejido. Alta ESPECIFICIDAD Química: para unirse a una molécula receptora en particular de tal modo que variaciones minúsculas en esa estructura química altera tremendamente la selectividad del fármaco. Además las características de la unión fármaco -receptor deben ser: Medible SELECTIVIDAD Saturable Reversible Alta ESPECIFICIDAD Biológica Alta ESPECIFICIDAD Química Medible Saturable Reversible EL BLANCO DE TODO FARMACO ES EL RECEPTOR Loa receptores se ubican en la membrana(sobresaliendo en el lado extremo) o en el interior. Las interacciones entre el fármaco y su receptor vienen modelados por la ecuación de equilibrio: EFECTO L+ R LR ACCION TEJIDO donde L=ligando (fármaco), R=receptor (sitio de unión) RESPUESTA Cuando un Fármaco, una hormona, etc., se une con un receptor, es llamado un ligando, los cuales se clasifican en dos grupos, los agonistas y los antagonistas ACCION: MODIFICACION FUNCIONAL EFECTO: MANIFESTACIN DE LA ACCION 9.2.2.MECANISMO DE ACCION El mecanismo de acción es la “estrategia” que utiliza el fármaco para ejercer su acción. Suele ser de dos tipos: Especifica y no-especifica. 9.2.2.1 FARMACOS DE ACCION ESPECIFICA (respuesta celular especifica) UNIÓN A RECEPTORES: el receptor es una macromolécula celular a la que se une el fármaco, de manera similar a como encaja una llave en una cerradura. Las proteínas son la clase mas importantes de receptores de fármacos. La función habitual de los receptores es unirse a sustancias propias del organismo (endógenas) como hormonas, enzimas, etc. o una sustancia ajena, como un fármaco, desencadenará una cascada de reacciones bioquímicas que modificará la actividad habitual de la célula (estimular, inhibir, etc.). Un receptor puede tener mas de un ligando y no todos los ligando actúan de forma similar. Un ligando es una molécula (autacoide o fármaco) que envía una señal al unirse al centro activo una proteína para que ésta pueda realizar su función (transportar, o inhibir una reacción metabólica). La unión ligando–Receptor provoca un cambio conformacional en la proteína, muy importante para determinar la afinidad de una proteína con un sustrato. La cantidad de receptores disponibles es limitada, en determinadas ocasiones(frente a exceso de ligando)es insuficiente, ya que puede haber competición o interacción entre distintos ligandos. Por el mismo motivo podría existir saturación de los receptores, sin embargo la misma es solo teórica. La clasificación de los fármacos en relación con la actividad intrínseca pueden ser de dos tipos: agonistas o antagonistas: AGONISTAS: Decimos que una sustancia es agonista cuando al unirse a un receptor provoca el mismo tipo de respuesta que la sustancia endógena que habitualmente se une a ese receptor. El agonista puede provocar una respuesta de mayor magnitud que la sustancia original o puede provocar una respuesta más débil. En este ultimo caso se utiliza el termino agonista parcial. -Agonistas Completos: los que producen la máxima respuesta posible. -Agonistas Parciales: son los agonistas que no logran alcanzar el Emax (efecto máximo)de los agonistas completos. -Agonistas Inversos: los que logran efectos opuestos a los producidos por los agonistas completos y parciales. Los agonistas pueden ser: 1. Fármacos 2. Mediadores endógenos :Neurotransmisores, Autacoides, Hormonas EJEMPLOS 1.El fármaco carbacol se adhiere a los receptores colinérgicos del tracto respiratorio causando la contracción de las células del músculo liso, lo cual origina bronco constricción (estrechamiento de las vías respiratorias). 2.El albuterol se adhiere a otros receptores en el tracto respiratorio denominados receptores adrenérgicos, causando la relajación de las células del músculo liso y produciendo bronco dilatación (ensanchamiento de las vías respiratorias). 3.Los agonistas de la LHRH (Hormona liberadora de gonadotropina) ordenan a la glándula pituitaria ubicada en el cerebro que deje de producir la hormona luteinizante, que (en los hombres) estimula a los testículos a liberar testosterona y (en las mujeres) estimula a los ovarios a liberar estrógeno. El fármaco no tiene un efecto directo sobre el cáncer, sólo en los testículos y ovarios. La falta de testosterona (en los hombres) y de estrógeno (en las mujeres) interfiere en la estimulación del crecimiento celular en las células cancerosas que dependen de la testosterona o del estrógeno. Ejemplos: acetato de goserelina, acetato de leuprolido, pamoato de triptorelina Ejemplos FÁRMACOS AGONISTAS: 4.El fármaco fenfluramina agonista serotoninérgico indirecto que estimula la liberación e inhibe la receptación de serotonina en la sinapsis. Estimula la saciedad, por lo que se ha empleado en el tratamiento de la obesidad. 5.Los agonistas opiáceos más utilizados son la metadona, el LAAM (levacetilmetadol) y la Buprenorfina (para reducir la dependencia a la heroína). Estas moléculas al unirse a los receptores endorfínicos sí que los activan pero de forma diferente a la heroína, siendo menos tóxicos y adictivos, y por lo tanto con menos riesgo para el paciente. Ejemplos FÁRMACOS AGONISTAS: 6. La fenilefrina o Neo-Sinefrina es un medicamento agonista de los receptores adrenérgicos alfa usado principalmente como descongestivo y como un agente para dilatar la pupila e incrementar la presión arterial. La fenilefrina ha sido recientemente usada en el mercado como sustituto de la seudoefedrina, aunque se ha sugerido que la fenilefrina tomada por vía oral no es más eficaz en sus acciones como descongestionante que un placebo. Tras su administración tópica sobre la mucosa nasal, actúa directamente sobre receptores alfa-1, dando lugar a una vasoconstricción de las arteriolas, disminuyendo el contenido de sangre y la hinchazón de la mucosa, lo que produce un efecto descongestionante de las vías nasales causados por resfrío, las alergias y la fiebre de heno. Los agonistas α1 estimulan la actividad de la fosfolipasa C y producen vasoconstricción y midriasis. Son usados como descongestionantes y en ciertos exámenes del ojo. Ejemplos FÁRMACOS AGONISTAS: 7.La Clonidina es un agonista adrenérgico de acción directa del receptor adrenérgico α2 prescrito históricamente como agente antihipertensivo. Actúa estimulando ciertos receptores cerebrales (de tipo alfa-adrenérgico) que a su vez relajan los vasos sanguíneos de otras partes del cuerpo, haciendo que se ensanchen. Tiene especificidad por los receptores pre sinápticos α2 en el Centro Vasomotor del SNC. Esta unión inhibe la producción de Norepinefrina, disminuyendo de ese modo la actividad simpática, predominando la actividad parasimpática. Los agonistas α2 inhiben la actividad de la enzima adenilil ciclasa, reduciendo la activación del sistema nervioso simpático mediada por el centro vasomotor de la médula espinal. Son usados como antihipertensivos, sedativos y en el tratamiento de los síntomas por la abstinencia del licor y opios ANTAGONISTA: Decimos que una sustancia es antagonista cuando al unirse al receptor impide que la sustancia endógena desarrolle su acción. Bloquea el lugar de unión y no desencadena la acción esperada. Disminuye el efecto del agonista. Existen multitud de receptores diferentes, tipos y subtipos de receptores. Cuanto más especifica es la unión fármaco-receptor, más afinado es el efecto terapéutico y, en principio, menor cantidad de efectos secundarios, debido a que modifica la acción de un espectro menor de receptores. Los antagonistas pueden ser clasificados como: i) Antagonistas competitivos: Son aquellos que bloquean el efecto de los agonistas compitiendo por el mismo sitio de fijación en el receptor. Hay dos tipos básicos: Antagonistas reversibles: que pueden ser desplazados del receptor por dosis crecientes del agonista (antagonismo superable). Los antagonistas competitivos reversibles desplazan la curva dosis-respuesta de los agonistas hacia la derecha (es decir aumentan la DE50 y reducen la afinidad) sin afectar la Emax y eficacia del agonista. Antagonistas irreversibles: que no pueden ser desplazados del receptor por dosis crecientes del agonista (antagonismo insuperable). Los antagonistas competitivos irreversibles reducen la Emax y la eficacia del agonista. ii) . Antagonistas no competitivos: Son aquellos que bloquean el efecto de los agonistas uniéndose al receptor en un sitio distinto al sitio de fijación del agonista. Estos antagonistas reducen el Emax ( la eficacia ). Pueden ser a su vez: Reversibles: Los cuales se disocian fácilmente del receptor al suspender su administración en el paciente o el lavado del tejido aislado. Irreversibles: que se fijan permanentemente o modifican covalente el receptor el cual queda permanentemente inutilizado y tiene que ser reemplazado por uno nuevo. Ejemplos 1.El ipratropio antagonista del receptor colinérgico, que bloquea el efecto broncoconstrictor de la acetilcolina, el transmisor natural de los impulsos a través de los nervios colinérgicos. 2.Propanolol, son un grupo de antagonistas ampliamente utilizados. Estos antagonistas bloquean o disminuyen la respuesta cardiovascular que promueven las hormonas adrenalina y noradrenalina, también denominadas hormonas del estrés. Se utilizan en el tratamiento de la presión arterial alta, la angina de pecho y ciertas irregularidades del ritmo cardíaco 3.La naltrexona o naltraxona1 es un medicamento antagonista no selectivo de los opioides, disponible por vía oral, muy usado en el tratamiento de la intoxicación aguda por opiáceos (como la codeína, morfina y la heroína), por medio del bloqueo de los efectos de opioides exógenos y, muy probablemente endógenos también. También es utilizada con éxito, el primero en muchos países, en la terapia del síndrome de abstinencia al alcohol, por su efecto anti-craving.2 La naltrexona compite con la heroína y otros narcóticos a nivel de los receptores opioides y así aminoran los efectos de estos agonistas opioides.3 Por ello, la naltrexona se indica principalmente en el mantenimiento de programas para el tratamiento de pacientes adictos a opioides para que dejen de usar estas sustancias Ejemplos FÁRMACOS ANTAGONISTAS: 4.El acebutolol es un fármaco bloqueador de los receptores β1 cardioselectivo, es decir que sus acciones son específicas en el corazón antes de llegar a ser efectivas en el pulmón, por lo que está indicado en medicina para el tratamiento de la hipertensión, angina, y trastornos del ritmo cardíaco. El acebutolol es un β- bloqueante selectivo cardíaco caracterizado por tener actividad simpaticomimético intrínseca. El receptor β1 está localizado principalmente en el corazón y los riñones 5.El Metoprolol es un bloqueador del receptor β1 selectivo usado en el tratamiento de enfermedades severas del sistema cardiovascular, especialmente de la hipertensión y el infarto agudo de miocardio (IAM) LA DISTINCION ENTRE LA UNION DEL FARMACO Y LA ACTIVACION DEL RECEPTOR ES LA SIGUIENTE: Fármaco A (agonista) Fármaco B (antagonista) + + R R AR RESPUESTA BR AUSENCIA DE RESPUESTA Acoplamiento molecular entre un ligando con una proteína aceptora. El ligando se une al receptor porque su configuración lo permite. No obstante, estos acoples no son siempre inflexibles, ya que un acople comúnmente viene seguido de un cambio conformacional Ligando Reacción Reversible (Fármaco) Aumenta o disminuye la producción de proteínas Facilita o inhibe la acción de enzimas Complejo Fármaco-Receptor (llave-cerradura) Altera la entrada y salida de ciertos iones en el interior de la célula Receptor Nuclear Receptor Citoplasmico Receptor de Membrana llave-cerradura Efecto ENLACES QUÍMICOS QUE FORMAN EL COMPLEJO FÁRMACO-RECEPTOR ENLACE QUÍMICO FUERZA DE ENLACE Iónico 5-10 kcal/mol (unión medianamente débil) Van der Waals 0,5 kcal/mol (unión muy débil) Puente de hidrogeno 2-5 kcal/mol (unión débil) Covalente 100 kcal/mol (unión muy fuerte) 9.2.2.2. FARMACOS DE ACCION NO ESPECIFICA (respuesta celular inespecífica): no está relacionada con los receptores y depende de la naturaleza fisicoquímica del fármaco y provoca cambios como: a. Fármacos con propiedades tensoactivas: Detergentes de Benzalconio usados como desinfectantes, que alteran la permeabilidad de las membranas de bacterias. La dimeticona es usada como antiflatulento. El ducosato sódico es usado como laxante. b. Fármacos con propiedades osmóticas: laxantes (como el sulfato de magnesio,lactulosa, lactitiol) , expansores de plasma, diuréticos osmóticos. c. Materiales opacos y Radioisótopos d. Fármacos que modifica el pH: (bicarbonato sódico, antiácidos de MgOH2, AlOH2, Espermicidas tópicos) e. Formación de compuestos no absorbibles: algunos anti diarreicos (caolín) y el carbón activado (tratamiento de intoxicaciones) finamente divididos tiene una gran superficie absorbente. f. Precipitantes de proteínas: Los Taninos se usan como antihemorroidales g. Queratoliticos: El acido salicílico, usado como callicida o antiverrugas. h. Agentes quelantes: fuertes uniones con cationes metálicos: BAL o Dimercaprol se une quelando al mercurio o al plomo, en caso de intoxicaciones. i. Efecto de tipo indirecto: tiramina, efedrina, anfetamina producen desplazamiento del pool móvil de catecolaminas, del axoplasma al espacio intersinaptico. j. Fármacos con coeficiente de partición lípido-agua: es la proporción en la que un compuesto se distribuye entre un medio hidrófilo (agua, buffer fosfato u octanol) y un medio lipófilo (hexano). A mayor coeficiente de reparto, mayor lipofilia (capacidad de disolverse en lípidos)Usado en los anestésico volátiles, su efecto se produce al distribuirse por si solos en las partes lipidicas de la célula. k. Fármacos con capacidad de intercambio iónico: la colestiramina y el colestipol se usan en el tratamiento hipocolesterolemiante. l. Fármacos lubrificantes: la vaselina, la parafina y la glicerina se usan como laxantes. m. Agentes oxidantes: el agentes esterilizantes usados como antisépticos (H2O2 peróxido de hidrogeno que libera oxigeno y destruye microbios), y el permanganato de potasio. FARMACOS DE ACCION NO ESPECIFICA • FÁRMACOS CON PROPIEDADES TENSOACTIVAS • FÁRMACOS CON PROPIEDADES OSMÓTICAS • MATERIALES OPACOS Y RADIACIÓISOTOPOS • FÁRMACOS QUE MODIFICA EL PH • FORMACIÓN DE COMPUESTOS NO ABSORBIBLES • AGENTES QUELANTES • EFECTO DE TIPO INDIRECTO • FÁRMACOS CON COEFICINTE DE PARTICIÓN LÍPIDO-AGUA FARMACOS DE ACCION ESPECIFICA (MECANISMOS) AFINIDAD SELECTIVIDAD SATURABILIDAD REVERSIBILIDAD FARMACOS DE ACCION INESPECIFICA (MECANISMOS) INTERACCION CON PEQUEÑAS MOLECULAS PROPIEDADES FISICOQUIMICAS ANALOGOS ESTRUCTURALES MECANISMO DE ACCION DE FARMACOS MECANISMOS ESPECIFICOS MECANISMOS INESPECIFICOS Unión especifica saturable No Concentraciones bajas, Unión alta afinidad Concentraciones altas, Unión baja afinidad Especificidad biológica Muy baja Posibilidad de antagonismo No Hay fármacos que actúan por ambos mecanismos, Ej. Los anestésicos locales 1. Actúa sobre la subunidad alfa de canales de sodio (especifico) 2. Actúa sobre los lípidos de membrana (inespecífico) 9.3. AFINIDAD Y ACTIVIDAD INTRÍNSECA 9.3. AFINIDAD Y ACTIVIDAD INTRÍNSECA En la interacción del fármaco o de cualquier ligando con el receptor se presentan dos propiedades o parámetros de medición: 9.3.1. LA AFINIDAD: que es la capacidad del medicamento de establecer una unión estable, y 9.3.2. LA ACTIVIDAD INTRÍNSECA: que es la eficacia biológica del complejo Fármaco-Receptor en producir una mayor o menor respuesta celular. De modo que algunos fármacos pueden tener la misma afinidad estructural por un receptor, más uno puede tener una gran eficacia en la unión, mientras que el otro mucho menor o el fármaco puede tenerlas ambas: Afinidad y Eficacia Un agonista y un antagonista pueden tener la misma afinidad por el receptor, pero el antagonista no tiene eficacia en producir actividad intrínseca en la célula como consecuencia de su unión con el receptor. AFINIDAD=capacidad de unión=DOSIS EFICAZ ACTIVIDAD INTRINSECA= Eficacia o capacidad para producir esa unión=EFECTO MAXIMO DONDE ACTUAN LOS FARMACOS Componente absorción componente plasmático Compartimiento. intersticial Medio celular Compartimiento intracelular citosol Medicamento acción local organelas expansores del plasma Antibióticos núcleo Neurotransmisores, factores de crecimiento corticoides, hormonas tiroideas antisépticos salivales o urinarios, algunos expectorantes Componentes de excreción 9.4. RECEPTORES FARMACOLOGICOS LIGANDOS (FARMACOS) RECEPTORES 1.Intracelulares 2.Transporte iónico 3.Relacionado con Proteína G 4.de Membrana con actividad enzimática EFECTORES (segundos mensajeros) 1.Adenilatociclasa 2.AMPc 3.Fosfoinositol 4.Calcio (Ca 2+) 5.Fosfolipasa A2 9.4. RECEPTORES FARMACOLOGICOS Hay tres tipos de respuestas fisiológicas que pueden desencadenar los receptores farmacológicos: 1.Modificaciones de los movimientos de iones cambiando los potenciales de membrana de la célula diana. 2.Cambios en la actividad de múltiples enzimas cuando el receptor esta conectado a estructuras membranosas o intracelulares 3. Modificación en la producción y/o la estructura de diversas proteínas gracias a sistemas receptor-efector de segundos mensajeros. El complejo Fármaco-Receptor es una interacción fisicoquímica que se produce entre diferentes moléculas al administrar un fármaco para que produzca un efecto biológico en el organismo de un ser vivo, generalmente es reversible y depende de la complementariedad de sus estructuras tridimensionales. El receptor esta conectado a elementos de respuesta celular, como enzimas, segundos mensajeros o canales iónicos. Los primeros mensajeros(Ej. Fármacos) no entran a las células sino que dejan su señal en el receptor quien transfiere el mensaje al interior de la célula. Los segundos mensajeros son moléculas(Ej. AMPc, IP3,DAG, Ca +2) que se producen en el interior de las células, cuya concentración puede variar en respuesta a señales ambientales transmitida a la célula por un primer mensajero(fármaco). Por ejemplo, cuando se produce adrenalina que funciona como primer mensajero llega a los receptores beta adrenérgicos de las membranas celulares que activan una señal interna que causa el aumento de la concentración interna del AMP cíclico (segundo mensajero) que transduce la señal en el interior de la célula activando cinasas y otros efectores. Receptor de membrana Efector El acoplamiento de interacción Fármaco-Receptor pueden ser: 1.COVALENTE (interacción muy fuerte, generalmente irreversible) 2.NO COVALENTE(interacción débil, generalmente reversible), esta es de 3 tipos: a. Unión iónica(Diferencia de cargas, un átomo dona electrones a otro que es mas electronegativo) b. Unión de hidrogeno (se da entre un átomo de hidrogeno y una molécula altamente electronegativa (O,N,F) c. Unión por fuerza de Van der Waals(fuerzas de origen eléctrico que forman dipolos)Ej. isoproterenol con un receptor betaadrenergico La interacción comienza por medio de primeros mensajeros, los cuales se encuentran regulados por proteínas receptoras y se van a unir a canales iónicos, para que después se activen otras, los segundos mensajeros. Para que todo esto ocurra los fármacos deben contar con dos propiedades fundamentales, afinidad y actividad intrínseca. Si poseen ambas características se denominan fármacos agonistas, pero si únicamente cuentan con la afinidad por el receptor se conocen como fármaco antagonista Los receptores son de diferente naturaleza y pueden encontrarse anclados en la membrana celular o bien en el interior de la célula y se dividen en: 1. Receptores localizados en las membranas plasmáticas 2. Receptores intracelulares 9.4.1. RECEPTORES LOCALIZADOS EN LAS MEMBRANAS PLASMÁTICAS Estos pueden ser de tres (3) tipos: 9.4.1.1. Receptores Relacionados al Transporte Iónico. El paso de iones a través de la membrana celular es un proceso esencial para la vida celular. Su modificación por fármacos produce cambios importantes en la función celular. Los canales iónicos (figura 1; R2 y R4) transportan iones a favor de la gradiente electroquímica en tanto que los sistemas enzimáticos de transporte lo hacen contra gradiente. La acción del fármaco con el receptor va a producir una acción directa de abrir o cerrar dicho canal con su concomitante efecto en el potencial de membrana celular. En este grupo tenemos: RECEPTORES LOCALIZADOS EN LAS MEMBRANAS • Receptor nicotínico • Receptor de GABA tipo A • Receptor para ácido glutámico (NMDA) • Receptor de glicina • Receptor de glutamato • Receptor de aspartato a.. Canales iónicos voltaje dependientes. Son una familia de canales iónicos que conducen Na+, K+ y Ca2+ en respuesta a un cambio de potencial de membrana. Los canales de Na+ Ej. algunas toxinas en sitios alostéricos que producen bloqueo del canal (tetrodotoxina y saxitoxina) o de activación (batracotoxina, veratridina). los anestésicos locales y algunos anticonvulsivantes poseen sitios produciendo bloqueo de la conducción de sodio. Los canales de Ca2+ Ej. nifedipino, nimodipino, verapamil, diltiazem Los canales de K+ Ej. Algunas toxinas naturales bloquean diversos tipos de canales de potasio (apamina, caribdotoxina); ciertos fármacos pueden abrirlos (cromakalim, pinacidil, nicorandil) o bloquearlos (sulfonilureas ). Figura N°1 XXXXX RECEPTORES LOCALIZADOS EN LAS MEMBRANAS PLASMÁTICAS 1. Receptores Relacionados al Transporte Iónico: R2 y R4 2. Receptores Relacionados con Proteína G: R3 3. Receptores con actividad enzimática intrinseca:R6 RECEPTORES INTRACELULARES Receptores intracelulares:R1 b. Canales iónicos asociados a receptor. Son canales cuya apertura se asocia específica y directamente a la interacción de un ligando con un receptor situado en la membrana de la célula. Hay dos tipos: i) Canales iónicos en los que el receptor y el canal residen en la misma macromolécula, es decir, el receptor forma parte de la estructura del canal. Ej. el canal de Ca2+ dependiente de receptor, el canal de Na+ asociado al receptor colinérgico nicotínico (antagonizado por d-tubocurarina, trimetafán; o agonistas como acetilcolina), el canal de Cl- asociado al receptor GABAA (benzodiacepinas actúa como agonista; antagonizado por bicuculina) y al de glicina (antagonizado por estricnina) y los canales iónicos asociados a receptores de aminoácidos excitatorios, glutamato y aspartato (donde actúan algunos fármacos anticonvulsivantes). ii) Canales iónicos en los que el canal y el receptor forman parte de proteínas diferentes, pero acopladas por una diversidad de elementos transductores como proteínas G y segundos mensajeros citoplasmáticos formados por la activación del receptor. Ej. el canal de K+ asociado a receptores colinérgicos muscarínicos (fármacos parasimpáticomiméticos), el canal de Ca2+ tipo L asociado a receptores alfa adrenérgicos (fármacos simpaticomiméticos). c. Sistemas enzimáticos de transporte activo de iones. El transporte activo requiere energía libre que generalmente proviene de la hidrólisis de ATP. Las bombas de protones son las que intervienen en los procesos de transporte activo. Ej. Las ATP asas tipo V están asociadas a transportadores específicos que permiten la receptación de catecolaminas, acetilcolina, serotonina, glutamato, etc. 9.4.1.2. Receptores Relacionados con Proteína G: tienen una estructura que se característica porque atraviesa la membrana celular 7 veces, por o que estos receptores tienen 7 dominios transmembrana. Estos receptores se llaman receptores serpentina Existe una gran variedad de ligandos endógenos y exógenos, como fármacos catecolaminas,alfa y beta adrenérgicos, muscarínicos, opioides, serotonérgicos, neuroquímicos, angiotensínicos, Montelukast, Misoprostol, glucagón, angiotensina, vasopresina y bradicinina, opioides, cannabinoides, glutamato, GABA a, eicosanoides, etc., que interactúan con receptores de membranas que están asociados a diversos tipos de proteínas fijadoras de GTP, las llamadas proteínas G (figura 1; R3). Estos son el blanco de mas de la mitad de los fármacos no antibióticos, ver(Tabla 1) 9.4.1.2.1.Receptores presinapticos (autorreceptores) Un autorreceptor es un receptor situado en las membranas celulares nerviosas presinápticas y sirve como una parte de un bucle de retroalimentación en la transducción de señal. Es sensible sólo a los neurotransmisores u hormonas que son liberadas por la neurona en cuya membrana se encuentra el autorreceptor. Una neurona presináptica libera el neurotransmisor a través de una hendidura sináptica para ser detectada por los receptores en una neurona postsináptica. Autorreceptores en la neurona presináptica también pueden detectar este neurotransmisor y, a menudo funcionar para controlar los procesos celulares internos, normalmente inhibe la liberación adicional o la síntesis del neurotransmisor. Por lo tanto, la liberación del neurotransmisor está regulado por retroalimentación negativa. Autorreceptores son receptores acoplados a la proteína G y actúan por lo general a través de un segundo mensajero. Autorreceptores pueden estar ubicados en cualquier parte del cuerpo de la célula: cerca de la terminal del axón, en el soma, o en las dendritas. Ejemplo, la noradrenalina liberada de las neuronas simpáticas puede interactuar con alfa-2A y receptores alfa-2C para inhibir la norepinefrina liberada neuralmente. Del mismo modo, la acetilcolina liberada por las neuronas parasimpáticas puede interactuar con los receptores muscarínicos-2 y muscarínicos-4 para inhibir la acetilcolina liberada neural. Un ejemplo atípico está dada por el autorreceptoradrenérgico en el sistema nervioso periférico simpático, que actúa para aumentar la liberación del transmisor. 3% 2% 5% 30% 7% 12% 45% DISTRIBUCION DE LOS BLANCOS MOLECULARES CONOCIDOS 45% Receptores de membrana 30% Enzimas 12% Hormonas y factores 7% Desconocidos 5% Canales iónicos 3% Receptores nucleares 2% DNA TABLA 1. ALGUNOS DE LOS LIGANDOS PARA LOS RECEPTORES ACOPLADOS A PROTEINAS G(17,18,22) CLASE LIGANDO NEUROTRANSMISORES ADRENALINA NORADRENALINA DOPAMINA 5-HIDROXITRIPTAMINA HISTAMINA ACETILCOLINA ADENOSINA OPIOIDES TAQUICININAS SUSTANCIA P NEUROCININA A NEUROPÉPTIDO K OTROS PÉPTIDOS ANGIOTENSINA II ARGININA VASOPRESINA OXITOCINA PVI, GRP, TRH, PTH HORMONAS GLICOPROTEÍNICAS TSH, FSH, LH, HCG DERIVADOS DEL ÁCIDO ARAQUIDÓNICO TROMBOXANO A2 OTROS SUSTANCIAS ODORÍFERAS SABORIZANTES ENDOTELINAS FACTOR ACTIVADOR DE PLAQUETAS CANABINOIDES IL-8 9.4.1.3. Receptores con actividad enzimática intrínseca: son Receptores que atraviesan la membrana de plasmática y tienen actividad enzimática intrínseca. Los receptores que tienen actividad enzimática intrínseca incluyen a aquellos que son cinasas de tirosina (figura 1; R6)(ge. PDGF, insulina, los receptores de EGF y de FGF), fosfatasas de tirosina (ge. proteína CD45 de las células de T y de los macrófagos), guanilato ciclasas (ge. receptores del péptido natriurético) y cinasas de serina/ treonina (ge. activina y los receptores de TGF-β). 9.4.2. RECEPTORES INTRACELULARES: Estos receptores son proteínas intracelulares(factores de transcripción) situadas en el citoplasma o el núcleo celular (figura 1; R1). Poseen afinidad y selectividad por su ligando característico y su interacción modifica a la molécula receptora de forma que hace posible la asociación con el ADN cromosomal en determinadas secuencias del ADN. Fármacos que actúan en este tipo de receptores son: a) Fármacos esteroidales tales como glucocorticoides, mineralcorticoides, esteroides gonadales, vitamina D. b) Hormonas tiroídeas T3 y T4 c) Fármacos y sustancias inductoras del metabolismo de otros fármacos (fenobarbital, tetraclorobenzodioxano) 9.5. REGULACIÓN DE RECEPTORES 9.5. REGULACIÓN DE RECEPTORES Al igual que otras proteínas de membrana, los receptores sufren un ciclo natural de síntesis, de ensamble en la membrana plasmática (donde son totalmente funcionales) y de su posterior destrucción al interior celular. Fundamentalmente son fenómenos de desensibilización y de hipersensibilización. 9.5.1. Desensibilización de Receptores: es un proceso que se caracteriza por la pérdida de respuesta celular ante la acción de un ligando endógeno o de un fármaco. Se trata generalmente de una respuesta homeostática de protección celular a una estimulación excesiva, crónica o aguda. Desde el punto de vista farmacológico la desensibilizacion proviene del fármaco agonista, cuando se desarrolla de forma rápida, o la perdida del efecto es brusca se denomina taquifilaxia o tolerancia aguda(uso de Morfina). Cuando la disminución del efecto del fármaco es gradual o lenta luego de administrarlo en forma repetida o continuada (tarda días o semanas en aparecer) se denomina tolerancia crónica o tolerancia. 5. REGULACIÓN DE RECEPTORES 9.5.2. Hipersensibilidad de Receptores: es un proceso que se caracteriza por el aumento de la respuesta celular ante la acción de un ligando endógeno o de un fármaco como resultado de la falta temporal del ligando o del fármaco, por depletación farmacológica de neurotransmisores, lo que produce una respuesta de hipersensibilidad en los receptores postsinápticos y, de mayor relevancia farmacológica. Ej. uso crónico de agentes antagonistas que impiden la acción del agonista endógeno, como en el caso de los Beta-bloqueadores; el retiro súbito de estos fármacos puede desencadenar respuestas celulares aumentadas, síndrome de rebote, que afectan grave y negativamente la fisiología del sistema involucrado. 9.6.FACTORES O PARÁMETROS QUE MODIFICAN LAS ACCIONES DE LOS FÁRMACOS INCLUYEN 9.6.FACTORES O PARÁMETROS QUE MODIFICAN LAS ACCIONES DE LOS FÁRMACOS INCLUYEN: uno de los propósitos esenciales del ejercicio médico es que a cada paciente se le trate como un caso particular, por lo que en la individualización de la terapia es necesario considerar los factores relacionados con el medicamento, el sujeto, la técnica de administración, el ambiente o la interacción con otras sustancias susceptibles de modificar el efecto esperado, etcétera. algunos de estos factores pueden dar lugar a diferencias cualitativas en la acción medicamentosa, como en los casos de alergia (hipersensibilidad),idiosincrasia (respuestas anormales genéticamente determinadas); otros producen cambios cuantitativos que ameritan la corrección de la dosis. A continuación veremos brevemente algunos de los factores más importantes: 9.6.1. FARMACOLÓGICOS: dosis, vías de administración, posología, tolerancia, taquifilaxia, etc. en los casos de alergia medicamentosa es crítico realizar un interrogatorio cuidadoso del paciente y sus familiares para detectar oportunamente esta posibilidad y evitar la administración del alérgeno (sustancia que produce la alergia). aunque en algunas ocasiones es posible una desensibilización, ésta sólo puede intentarse para un caso preciso y sabiendo que los efectos son rara vez permanentes (la alergia puede reaparecer). en caso de sospechar alergia es necesario tener a la mano antihistamínicos, antiinflamatorios y adrenalina. entre los casos de idiosincrasia farmacológica (reactividad anormal a un fármaco genéticamente determinada), encontramos varios tipos de respuestas: efectos irregularmente prolongados, mayor sensibilidad al fármaco, efectos totalmente nuevos, capacidad de respuesta disminuida, distribución anormal del agente en el organismo, etc. la base genérica de estas alteraciones incluye las deficiencias enzimáticas, la producción de proteínas anormales, moléculas transportadoras alteradas o receptores modificados estructuralmente. los casos de resistencia adquirida (estado de insensibilidad o sensibilidad disminuida a fármacos que en general producen inhibición del crecimiento o muerte celular) que se observan frecuentemente con antibióticos, en particular en el medio hospitalario, deben ser tratados en forma especial. errores de medicación y cooperación del paciente. en la realidad, pocos pacientes siguen correctamente las instrucciones de administración de un medicamento recomendadas por el médico. quizás el factor más importante que determina la cooperación del paciente sea la relación que establece con su médico. la confianza del paciente es necesaria, pues a medida que ésta aumente, así también aumentará la responsabilidad del médico para proveer su ayuda profesional. efectos placebo. estos se asocian con la toma de cualquier fármaco, inerte o no, y se manifiestan frecuentemente con alteraciones del estado de ánimo y cambios funcionales relacionados con el sistema nervioso autónomo. es necesario en este aspecto hacer algunas distinciones: placebo puro es cualquier sustancia esencialmente inerte (p. ejem., cápsulas de lactosa, inyecciones de solución salina); placebo impuro se refiere a una sustancia con propiedades farmacológicas bien establecidas pero que se emplea a dosis insuficientes para producir un efecto propio. horarios de administración. de particular importancia en la administración oral son los irritantes en las comidas, los sedantes o estimulantes en relación con el ciclo sueño-vigilia y los ritmos biológicos en general. en este contexto, la cronofarmacología, nueva rama de la farmacología, estudia la interacción entre los ritmos biológicos y la respuesta farmacológica. pueden existir diferencias hasta del 100% en la intensidad del efecto medicamentoso a una misma dosis, dependiendo del horario en la que el fármaco se administre. tolerancia. se refiere a la disminución del efecto farmacológico después de la administración repetida de una misma dosis, o a la necesidad de aumentar la dosis para obtener el mismo efecto farmacológico que se consigue al iniciar el tratamiento. cuando ésta aparece puede existir también tolerancia cruzada, relativos a los efectos de fármacos semejantes que interactúan con el mismo sitio receptor. finalmente, mencionemos la tolerancia y la dependencia física que se advierte en casos de agentes que afectan la función cerebral y mental (los llamados psicotrópicos) y que pueden asociarse a cuadros de abstinencia potencialmente peligrosos para el sujeto. (nuevamente veremos este tema en la quinta parte.) estos factores capaces de modificar el efecto farmacológico son de índole farmacocinética o farmacodinámica relativas al sujeto. no debemos olvidar que lasinteracciones medicamentosas son otra fuente potencial de cambios de la respuesta al tratamiento médico. el uso de varios fármacos al mismo tiempo es una práctica relativamente habitual y en ocasiones esencial para lograr la mejoría del paciente. el médico debe cerciorarse de que la combinación prescrita no dará lugar a interacciones indeseables entre los fármacos. 9.6.2.FISIOLÓGICOS: edad, sexo, raza, genética, peso corporal, etc. edad. es indispensable tomar precauciones especiales con los niños, en particular al administrar hormonas u otros fármacos que influyan el crecimiento y desarrollo. dadas las diferencias entre los volúmenes relativos de fluidos biológicos, menor unión a las proteínas plasmáticas, inmadurez de las funciones renal y hepática, etc., de niños prematuros o muy pequeños es forzoso ajustar las dosis. los ancianos pueden tener respuestas anormales por incapacidad para inactivar o eliminar fármacos o por alguna patología agregada. sexo. en ocasiones las mujeres son más susceptibles a los efectos de una dosis dada del fármaco, quizá por tener menor masa corporal. durante el embarazo, particularmente en el primer trimestre, debe evitarse todo tipo de fármacos que puedan afectar al feto. variables fisiológicas. el balance hidroelectrolítico, el equilibrio ácido-básico, la temperatura corporal y otras variables fisiológicas son capaces de alterar el efecto farmacológico. 9.6.3.PATOLÓGICOS: estrés, factores endocrinos, insuficiencia renal, cardiopatías, etc. factores patológicos. la existencia de alguna enfermedad puede modificar la respuesta farmacológica. desde los casos evidentes de disfunción hepática o renal, en los que el peligro de toxicidad por acumulación es claro, hasta casos más sutiles como las deficiencias nutricionales (frecuentes en nuestro medio), hormonales, etcétera. 9.6.4.AMBIENTALES: condiciones meteorológicas, fenómenos de toxicidad de grupo, etc. FARMACODINAMIA (Lo que el fármaco le hace al organismo) La interacción con los órganos blancos u objetivos, generalmente produce el efecto terapéutico deseado, mientras que la interacción con otras células, tejidos u órganos puede causar RAMs ¿CÓMO SABEN LOS FÁRMACOS DONDE TIENEN QUE HACER EFECTO? La respuesta esta en su interacción con 1.las células (y sus receptores) 2.sustancias como las enzimas. Todos los Fármacos actúan sobre la materia viva de dos formas: 1.No selectivos 2.Selectivos Selectividad de la acción farmacológica Los poco selectivos afectan a muchos tejidos u órganos (ANTIACIDOS) Los altamente selectivos afectan principalmente a un único órgano o sistema (INH. BOMBA PROTONES) La selectividad de los FARMACOS es siempre relativa Potencia: Cantidad de fármaco generalmente expresada en miligramos que se necesita para producir un efecto Eficacia: Respuesta terapéutica potencial máxima que un fármaco puede inducir Tolerancia: La tolerancia es una disminución de la respuesta farmacológica que se debe a la administración repetida o prolongada de algunos fármacos Resistencia: se usa para describir la situación en que una persona deja de responder a un antibiótico, a un fármaco antivírico o a la quimioterapia en el tratamiento de cáncer Receptores Receptores Enzimas: Son blancos importantes para la acción de los fármacos, ayudan a transportar sustancias químicas vitales. Regulan la velocidad de las reacciones químicas Los fármacos dirigidos a las enzimas se clasifican en 1.Fármacos inhibidores 2.Fármacos activadores (inductores). Ej. Los IECA , Los IHMGCoA BIBLIOGRAFIA Brunton, L; Lazo, J; Parker, K. Goodman & Gilman. Las bases farmacológicas de la terapéutica. Mc Graw Hill. 11 edición, 2007 http://ocw.uib.es/infermeria/farmacologia Bustamante S. E. Capítulo 4, "Neurotransmisores y Neuromoduladores que participan en la transmisión del Dolor y la Analgesia: Canales Iónicos", en "El Dolor. Aspectos Básicos y Clínicos". 2ª Ed. N. Bilbeny y C. Paeile. Editorial Mediterráneo. 1997. Páginas 78-88. Color Atlas of Pharmacology. 2nd edition, revised and expanded Heinz Lullmann, M.D. Professor Emeritus. Departament of Pharmacology University of Kiel Germany. Velásquez: Farmacología Básica y Clínica. P.Lorenzo, A. Moreno, J.C. Leza, I.Lizasoain y M.A.Moro. Editorial Panamericana. 18° Edición. https://www.msdsalud.es/manual-merck-hogar/ www.facebook.com/farmacus.grupodecapacitacion Algunas imágenes publicadas han sido extraídas de internet por lo que damos nuestros mas sinceros agradecimientos a las fuentes. En todo caso no es nuestra intención atribuirse la autoría de ellas, solo se utilizan para crear un concepto grafico asociado al tema. www.farmacus.com.co Síguenos en twitter: @GRUPOFARMACUS Búscanos en Facebook: farmacus.grupodecapacitacion