Download 3-Herencia lgada al sexo

Herencia ligada al sexo
Temas
• Determinación del sexo
• Genes limitados e influenciados por el
sexo
• Detección de portadores
• Análisis de pedigree (y Ejercicios)
• Ligamiento y recombinación
• Determinación del porcentaje de
ligamineto y recombinación
La importancia del sexo
• El sexo es un mecanismo que ayuda para la gran
cantidad de variabilidad genética que caracteriza a
muchas poblaciones. La evolución permite que el
organismo mejor adaptado sobreviva y se
reproduzca.
• En los organismos superiores sólo hay dos sexos que
pueden estar en individuos diferentes o en el mismo
(hermafrodita).
Mecanismos de determinación del
sexo: por Cromosomas sexuales
• Macho heterogamético: En mamiferos, la presencia
del cromosoma Y puede determinar a los machos.
• Los Machos normales son XY y las hembras XX; esto
produce una relaciónde los sexos de 1:1 por
generación.
• El macho determina el sexo (Hetrogamético)
• La hembra produce sólo una clase de gametos
(homogamética).
Ejercicio: hacer diagrama
de Punnett para los
cromosomas sexuales
Método XO: Algunos insectos
• Orden: Hemiptera y Orthoptera
• Los machos son heterogaméticos, pero producen
gametos sin cromosoma sexual. Los machos son XO,
es decir haploides para el cromosoma sexual.
• La relación de sexos es 1:1
Ejercicio: hacer diagrama de Punnett
Hembras heterogaméticas
• Lo presentan gran número de insectos
(Mariposas, polillas, moscas, gusanos de
seda), algunas aves y peces.
• La relación de sexos esperada es de 1:1
Método ZW: algunas aves
• Algunas aves como el pollo doméstico presentan un
cromosoma similar al del Y en humanos.
• Para diferenciarlos se les llama Z y W
Ejercicio: hacer diagrama de Punnett.
Método ZO
• Las hembras de estas especies no tienen homologo
para el cromosoma sexual (similar al método XO).
• La relación de sexos esperada es 1:1
Ejercicio: hacer diagrama de Punnett.
Métodos compuestos
• En este sistema hay varios tipos de cromosomas sexuales
X (X1, X2,..) y Y (Y1, Y2,..)
• Algunas especies de marsupiales presentan sistemas
complejos.
• Ejercicio socialización: Consultar un método complejo,
explicarlo y decir a que especies corresponde.
Determinación génica del sexo
• No hay cromosomas sexuales y el sexo viene
determinado por un gen o vários. El o los genes
tienen una serie alélica donde el masculino (m) es el
dominante, seguido de hermafroditismo (h) y
femenino (f).
• Corresponde a Algunas plantas
Sexo
Genotipo
Masculino
mm, mh, mf
Hermafrodita
Hh, hf
Femenino
ff
m>h>f
Determinación del sexo por
haplodiploidia
• En hormigas, abejas y termitas.
• Los machos son haploides miestras las hembras son
diploides.
• Los machos son gametos no fecundados
(partenogenesis)
Determinación ambiental del sexo
• No hay cromosomas sexuales
• El medio modifica la expresión de proteinas
embrionarias y el metabolismo, haciendo que se
diferencien las células en alguno de los dos sexos.
• La temperatura es determinante en la incubación de
los huevos (Anfibios, reptiles y peces).
Hembras a mayor Tº
Machos a mayor Tº
Hembras a temperaturas
extremas
Alternancia de generaciones:
Plantas
Herencia de los genes relacionados
con el sexo
•
•
•
•
Genes ligados al sexo (Al x o al Y)(Holandricos)
Genes parcialmente ligados al sexo
Genes influenciados por el sexo
Genes limitados por el sexo
Herencia de un gen ligado al sexo
Una carácterística gobernada por un gen recesivo
ligado al sexo usualmente:
1) Es más frecuente en machos que en hembras, 2)
aparece en hembras siempre y cuando haya aparecido
en el padre, 3) Aparece en padre e hija sólo si la
madre es portadora o la padece.
Ejercicio: Hemofilia ligado al X, ¿Y si la madre la padece y el padre no?
Herencia de un gen ligado al sexo
• Una carácterítica gobernada por un gen dominante
ligado al sexo usualmente:
• 1) Se encuentra más frecuentemente en hembras, 2) Es
encontrado en todas las hembras de la descendencia de
un macho que muestre la caracterítica, 3) no puede ser
transmitido de una madre que no exibe la caracterítica.
Ejercicio: Neurofibromatosis tipo I, ligado al X, que pasa si la madre es afectada
homocigota y el padre es normal?
¿Que tipo de herencia es?
• Ligada al sexo, pero ¿recesiva o dominante?
Carácterísticas ligadas al sexo
• Un gen localizado en el cromosoma X (ó Z) es un gen
ligado al sexo. Los machos heredan el X de la madre.
• Parcial: En región homologa (ligamiento parcial).
• Total: En región diferencial.
• Ejemplo: Daltonismo y hemofilia
Daltonismo y Hemofilia: Herencia
ligada al X
Alopecia Androgenética
• Los genes claves de la alopecia adrogenética estan
ligados al X (Receptor de androgenos).
• Los hombres heredan el X de sus madres, por tanto
su herencia es materna.
• Sin embargo, existe un componente multigenico para
la determinación
• Depende de multiples factores ambientales.
¿El X inactivo?
Genes completamente ligados al
sexo (Genes ligados al Y).
• Existen unos pocos genes en regiones no homologas
del Y (Genes holándricos).
• En esos casos la carácterítica sólo se expresa en
machos y se transmite de padre a hijos.
Desarrollo de testiculo y caracteres sexuales masculinos
Ligamiento parcial al sexo
• Se heredan igual que los genes autosómicos por
estar en la región homologa de los cromosomas
sexuales.
Ejemplo:
• Hipertricosis en orejas
Herencia de los genes influenciados
por el sexo
• Genes ubicados en autosomas o en porciones
homologas de los cromosomas sexuales.
• Se revierte la expresión de dominancia o recesividad
por el ambinte creado por las hormonas sexuales.
• H1 presencia de cuernos es recesiva en hembras y
dominante en machos
Dimorfismo sexual en aves
Expresión limitada por el sexo
• Expresión sólo en uno de los sexos, pero ambos
pueden tener el genotipo. Expresión diferencial de
genes.
• Ejemplos: Hembras: Producción de Leche y huevos
Machos: Tamaño escrotal
Reversión sexual
• Es posible hacer reversión de las carácteríticas
sexuales secundarias
Detección de portadores
• La deteción de portadores de genes deletereos es muy
importante en la producción pecuaria ya que permite
erradicar enfermedades genéticas de los sistemas de
producción.
• Importante idetificar portadores para la seelcción de los
individuos que se van a reproducir.
• Ejemplos: BLAD, Marcadores
Sindactilismo, Hemofilia,
Sindrome de estrés porcino, etc
de
cancer,
DUMPS,
¿Para que idetificar variantes
génicas?
• Detección de portadores.
• Analisis de recien nacidos (humanos y mascotas)
• Identificación genética (Trazabilidad, pruebas de
paternidad)
• Selección asistida por marcadores moleculares
• Análisis de diversidad genética
• Desarrollo de terapias (terapia génica, elección de
tratamiento, diseño de medicamentos).
Existen multiples pruebas moleculares
para identificar portadores
PCR, RFLPs, Secuenciación , etc
¿Y en la era de las Omicas?
• “Antes pensabamos que nuestro futuro estaba en las estrellas.
Ahora sabemos que esta en nuestros genes.” James Watson
• “Por primera vez en la historia de la ciencia, caminamos con
nuestro libro de intrucciones en la mano”.
Francisc Colllins
• “La genómica obedece a la primera ley de la tecnología:
Siempre se sobreestima el impacto a corto plazo, pero se
subestima sus efectos a largo plazo”.
Francisc Colllins
¿Sera cierto?
Analisis de pedigrí
En Bovinos
¿Para que registrar el pedigrí en los
animales?
•
•
•
•
•
•
Para controlar enfermedades
Para garantizar pureza (registro de razas puras)
Para controlar la endogamia
Para seleccionar
Para mantener la diversidad
Para implementar un programa de mejorameinto
genético
• Para aumentar el valor del ganado
Introducción: Pedigrí
• Es un documento (diagrama) que representa las
relaciones genealógicas de un individuo con sus
parientes.
• Se presenta en forma similar a un árbol, donde se
detallada por medio de una simbología definida, la
aparición de un determinado fenotipo en la historia
familiar.
Simbología de un pedigrí
Las lineas generacionales se presentan en número Romanos, empezando en I.
Los números arabigos indican el orden de la descendencia de izquierda a derecha.
Simbología de un pedigrí
Infertilidad de la pareja, del macho o de la hembra (De izquierda a derecha)
No nacidos:
Parto en curso
Aborotos
espontáneos
normales ó
afectos (abajo)
Interrupción voluntaria del
emabarazo
Pedigrí
• El pedigrí permite simplificar la ocurrencia de una
carácterística para intentar definir su mecanismo de
herencia.
• Facilita la identificación de sindromes genéticos y los
calculos de riesgo
ENDOGAMIA
¿Que podemos decir a partir del pedigrí?
Pedigrí
• Los principios de
Mendel aún aplican.
• Ejemplo:
P1 Aa x Aa
F1
¼ AA
½ Aa
¼ aa
• Cuando los genetistas
están analizando el
pedigree buscan
cierto patrón
característico que los
ayudará a determinar
el modo en que se
hereda la
característica
estudiada.
Patrones de herencia
•
•
•
•
•
Autosómico dominante
Autosómico recesivo
Ligado a X dominante
Ligado a X recesivo
Ligado a Y (holándrico)
Autosómico dominante
• La característica es expresada en ambos sexos y ningún sexo
esta más propenso que el otro.
• Fenotipo aparece en todas las generaciones y cada persona
afectada tiene un progenitor que padece la enfermedad
• Persona que no muestra el fenotipo no le transmitirán la
condición a los hijos.
• En las familias en que uno de los padres tiene el gen hay una
probabilidad de 50% de que cualquiera de los hijos herede la
condición.
• Ejemplo condiciones autosómicos dominantes:
– Acondroplasia
– Neurofibromatosis
– Enfermedad Huntington
¿Aplicaría esta característica a un
patrón autosómico dominante?
I
II
Autosómico recesivo
• Ambos sexos se afectan
• Aunque los padres aparentan ser normales la
condición aparece en sus hijos en una fracción ¼
(ambos padres heterocigotos).
• La característica solo se expresa cuando el individuo
es homocigoto recesivo.
• La probabilidad es más alta entre matrimonios
consanguineos.
• La característica parece saltar generaciones.
• Ejemplos:
– Fenilcetonuria
– Albinismo
Autosómico recesivo: Ejemplo con
alelos
Las proporciones sexuales pueden ser una coincidencia
¿Y que podemos decir ahora?
Ligado a X dominante
• Si una mujer es heterocigota (XAXa) para cierta
característica, tendremos que el 50% de sus hijos y
50% de sus hijas se espera que hereden el
cromosoma X que lleva el alelo de la característica
estudiada.
• Si la mujer es homocigota (XAXA) para dos alelos
dominantes entonces toda su progiene heredará el
alelo y también expresará la característica.
Ligado a X dominante
• Si un hombre es hemizigoto ligado a X dominante,
por lo tanto todas sus hijas expresarán la
característica miéntras que ninguno de sus hijos lo
hará ya que estos heredan el cromosoma Y del
padre.
• Varones afectados con esposas normales no tienen
varones afectados, pero sí hijas afectadas.
• Más abundante en hembras que en varones 50%.
• Ejemplo: Síndrome Rett
¿Aplicaría un patrón ligado a X
dominante?
Ligado a X Recesivo
• Si la mujer es heterocigota para el alelo estudiado el
50% de sus hijos heredarán y expresarán la
característica mientras que el 50% de sus hijas
portarán el alelo y lo expresarán solo si también lo
heredan del padre.
• Si la madre es homocigota recesiva para el alelo
estudiado el 100% de los hijos expresará la
característica mientras que las hijas portarán la
característica solo si la heredan a su vez del padre.
Ligado a X Recesivo
• El hombre hemicigoto heredará a sus hijas el alelo
recesivo pero éstas solo serán portadoras a menos
que hereden el mismo alelo de parte de la madre.
• Aparece en alta frecuencia en el varón. ¿Pq?
• Ej. Daltonismo, hemofilia, etc.
Aplica a un patrón ligado al X recesivo?
Ligado a Y (holándrico)
• Este patrón de herencia consiste en que la
característica se hereda de padres a hijos y nietos
etc.
• La característica es transmitida solo a través del
hombre y nunca de la mujer.
• Solo hombres expresan la característica.
• Cromosoma Y tienen pocos genes.
• Ejemplo: gen SRY gobierna la diferenciación de las
gónadas a testículos en los varones.
¿Aplica a un patrón
ligado al Y?
Ejemplo
I
II
Esta ligado al sexo? Parece que sí
Macho afectado con hembra normal solo obtiene hembras afectadas.
Todo parece indicar que es una característica ligada al X dominante
Ejercicio
¿Que podemos decir?
Ejercicio
¿Podrás
construirlo?
generaciones?
¿cuántas
Problemas en las definiciones del
pedigrí
• La información del pedigree no siempre es correcta y
muchas veces hay perdida de información de
paternidad.
• 5-15% en Dinamarca, de 4 a 23% en Alemania y 10%
en hatos lecheros de Inglaterra.
• Los errores en el pedigrí generan sesgos en la
estimación de parámetros genéticos y en el progreso
genético (afecta los índices de selección).
Razones para los errores en los registros
de paternidad (Christensen et al., 1982).
1. Errores en el marcaje de las pajillas
2. Identificación incorrecta del semen por parte del inseminador.
3. Inseminación de vacas preñadas en una inseminación previa.
4. Errores al anotar el nombre o numero de toro en el registro.
5. El uso de toros para monta natural en vacas previamente
inseminadas artificialmente.
6. Errores en la identificación de los toros.
7. Intercambio en la identidad de terneros que nacen el mismo día o
intercambio de terneros entre granjas.
8. Errores en la genotipificación, generación de mutaciones ó
presencia de alelos nulos que generen rechazo de un pedigrí
apropiado (Weller et al., 2004).
9. Transferencia de ganado entre hatos.
10. Perdida del numero de identificación.
• Pedigrí de un individuo. Cuando se pierde la información
del padre se pierde la información de toda su ascendencia
paterna.
• Esta perdida de información genera deficiencias en los
programas de mejoramiento genético y perdidas
económicas en los hatos
Perdida de información en el pedigrí
• Inseminador y registro adecuado son los mas
importantes (weller et al., 2004).
• Cuando las herramientas de control fallan, para que no
se pierda la información surgieron diferentes pruebas
que permiten identificar de manera confiable las
paternidades perdidas.
Control
Toma de registros de
pedigrí y linajes
Métodos estadísticos
(matrices)
¿Alternativas?
Pruebas de paternidad
(linajes)
IDEAL
Endogamia: Coeficiente de
consanguinidad
• El coeficiente de endogamia (F), mide la proporción
de alelos que son IBD.
• Resulta del apareamiento
emparentados.
entre
individuos
• F es la mitad del valor de parentesco entre los
padres.
• Para un animal en particular el parentesco consigo
mismo es: 1+ F
61
Endogamia
Endogamia
Dsiminución de la heterocigosidad
Depresión endogamica (Reproducción, producción y enfermedades).
62
a) Depresión Endogámica
Tomado de: VanRaden et al., 2004. Development of a National Genetic Evaluation for Cow Fertility
63
a) Consanguinidad de la raza Holstein en el
Mundo.
Sin embargo, La tasa promedio de entrecruzamiento por generación ha mostrado
una tendencia a la disminución en los últimos años, lo cual permite plantear que
el tamaño efectivo de la población (Ne=115) no cambiará significativamente en el
futuro próximo (Stachowicz et al., 2011).
Adaptado de Hansen, 2006: Monitoring the worldwide genetic supply for cattle with emphasis on managing crossbreeding
64
and inbreeding
Ligamiento y recombinación
Definiciones importante
• Locus: es una posición ó segmento en un cromosoma
ejm: Posición de un gen o un marcador.
• Alelo: Una variante en la secuencia de un
determinado locus se llama Alelo
• Loci: Plural de locus (varios locus)
• Por ejemplo: Dos loci ubicados en el gen de bGH se
encuentran asociados con la producción de leche.
Uno de los locus tiene alelos + y -, mientras el otro
presenta el alelo A y a.
Principio de la combinación
independiente: 3ra Ley de Mendel.
• Si dos loci están en cromosomas diferentes se combinan
en forma diferente según la tercera Ley de Mendel
(segregación).
• Cuando 2 Loci estan en cromosomas distintos, el
heterocigoto produce 4 gametos distintos en igual
prporción.
Pero, ¿y cuando estan en el mismo
cromosoma?
• Cuando dos loci están en el mismo cromosoma, por
definición están ligados. Todos los loci en el mismo
cromosoma forman el grupo de ligamiento.
• Mientras más alejados estén dos loci, es más probable
que se rompa el ligamiento por entrecruzamiento
(Recombinación) y mientras más cercano es menos
probable.
• La magnitud del ligamiento (D o r2), depende de la
distancia (Morgan, cM), mientras más alejados dos loci, el
ligamiento es menor.
Mas cercano
Más alejado
Ejemplo
• Un individuo doble heterocigoto produce 4 tipos de
gametos en igual proporción.
• AaBb produce gametos:
P(AB)=P(A)*P(B)= ½ * ½ = ¼
Porque son eventos
P(Ab)=P(A)*P(b)= ½ * ½ = ¼
independientes
P(aB)=P(a)*P(B)= ½ * ½ = ¼
P(ab)=P(a)*P(b)= ½ * ½ = ¼
• ¿Pero si no fueran independietes? Ligados
• P(AB)=P(A)=P(B)= ½
• P(ab)=P(a)=P(b)= ½
• P(Ab)=0, si estuvieran completamente ligados
• P(aB)=0, si estuvieran completamente ligados
!Pero existe la recombinación que rompe el ligamiento¡
Loci ligados
• Dos loci ligados pueden estar en fase de acoplamiento
(AB/ab) o en fase de repulsión (Ab/aB).
• Acoplamiento: dominantes estan juntos y los recesivos
juntos.
• Repulsión: Un alelo dominante y otro recesivo sobre cada
cromosoma.
Gametos recombinantes
¿Y Si incluimos la recombinación?
Si se suman en la meiosis los diferentes gametos que
sufren o no sufren entrecruzamiento, podemos dar una
probabilidad para los diferetes tipos de gametos.
P= La fracción de recombinación
Ejercicio
• Si se sabe que el 2% de los gametos ovinos son
recombinates para dos genes en fase de
acoplamiento, ¿cuáles serán las frecuencias de cada
uno de los gametos?
• F(AB)= ½ (1-p)= ½ * (1-0.02)= 0.49
• F(Ab)= ½ p = ½ * 0.02=0.01
• F(aB)= ½ p = ½ * 0.02=0.01
• F(ab)= ½ (1-p)= ½ * (1-0.02)= 0.49
Mapa de ligamiento
Mediante la evaluación del ligamiento es posible dibujar las posiciones
relativas de los genes a lo largo de los cromosomas.
El ligamiento favorece las correlaciones genéticas
¿qué correlaciones conoces?
Detección de ligamiento
• Para detectar la diferencia entre la transmisión
independiente y la de ligamiento, el método más sencillo
consiste en comparar el número de individuos de las clases
genotipicas observadas de las esperadas bajo
independencia y probarlo mediante una prueba chicudrado.
• Ejemplo: el apareamiento entre un individuo doble
heterocigoto AaBb y un doble homocigoto recesivo aabb,
genera 4 clases de descendientes, si los pares de genes se
distribuyen independientemente, las cuatro clases se
presentarían en la misma proporción de ¼ y con una prueba
de chi-cuadrado se determinarían las desviaciones de dichas
proporciones.
Detección de ligamiento
• El ligamiento no es la única causa que puede afectar
las frecuencias esperadas.
• Las diferencias en viabilidad gametica y cigotica
tambien puede alterar las proporciones de los pares
de genes individuales.
• Por esto se hacen 3 pruebas chi-cuadrado para
considerar dos genes ligados, una para comprobar la
segregación conjunta (independencia) y otras dos
para mirar la segregación individual.
Ejemplo:
• Apareamiento AaBb X aabb, luego se hace un cruzamiento de
prueba y se observa:
AaBb
Aabb
aaBb
aabb
Total
140
38
32
150
360
1. Se resuelve con Chi cuadrado (primero conjunto). Hipotesis
Ho: Las distribuciones son independientes, ¼ de cada genotipo
H1: No hay independencia (ligamiento)
2. Calculo los esperados
Como se espera de cada uno ¼ , entonces: ¼*360=90
3. Chi-cuadrado
4. Decisión
Continuación Ejemplo:
• ¿Cual es la causa de tal discrepancia?
Recombinación
• Es un proceso por el cual una hebra de material
genético (DNA) se corta y posteriormente se une a
otra hebra. Normalmente se da en le meiosis (profase
I), con el entrecruzamiento.
• Permite generar alelos quiméricos
• Las enzimas recombinasas
Frecuencia de Recombinación
• La proporción entre las nuevas combinaciones de dos
pares de genes sobre el total de todas las combinaciones
se le conoce como frecuencia de recombinación.
• Por ejemplo: Usando el ejercicio anterior
AaBb
Aabb
aaBb
aabb
Total
140
38
32
150
360
• Los recombinates son: 38+32=70, entonces
• F(r)=70/360=0.19. O sea, %R=0.19*100= 19% es la
proporción de recombinación.
• La frecuencia de recombinación aumenta o disminuye de
acuerdo al aumento o disminución de la distancia entre
dos genes.
Frecuencia de recombinación
• Teniendo en cuenta la relación entre el porcentaje de
recombinación y la distancia entre dos genes, se ha
planteado que un 1% de recombinación equivale a
una unidad de mapa (u.m) tambien denominada
centimorgan (cM).
• En el ejemplo anterior, los dos genes estan separados
19 cM, uno del otro. De esta manera se puede
recontruir un mapa genético. La mayor frecuencia de
recombinación posible es del 50%.
Para un trihibrido (Cruzamiento de
tres puntas)
• Se usa para distancias mayores a 50cM y permite
ubicar varios genes.
ABC
abc
Abc
aBC
ABc
abC
AbC
aBc
Cruzamiento de tres puntas
Ejemplo
• Utilizando los siguientes datos de un cruce de prueba:
calcule:
•
Lo primero es determinar cual es el genotipo de los
progenitores. Como es un cruce de prueba un genotipo
es abc/abc, el otro sería la clase más abundante ABC/abc
Continuación ejemplo
• Ahora queremos saber la recombinación y
comenzamos con los dobles recombinantes, que son
los que aparecen en menor proporción.
• AbC/abc=5
• aBc/abc=8
• Si comprobamos:
• De acuerdo con el grafico es posible confirmar el
orden, entonces se pueden calcular las frecuencias
de recombinación.
Ejemplo
• Se debe considerar la suma de recombinantes de la
zona 1 y de la zona 2
• %R (ab)=%R (Zona I + %R (dobles)=5.7+1.3=7%
• %R (bc)=%R (Zona II + %R (dobles)=16.7+1.3=18%
• %R (ac)=%R (zona I + Zona II + 2(%R (dobles)=25%
Construyendo el mapa
• Teniendo en cuenta que 1% de recombinación=1 cM,
entonces la distancia entre a y b es de 7 cM, entre b
y c de 18 cM y la distancia entre a y c es la suma de
ambos, o sea 25 cM.
•
De esta manera es posible construir los mapas para
los diferentes cromosomas. Sin embargo,
actualmente es posible contruir los mapas genéticos
a partir de reconstrucciones con datos moleculares.
*Secuecuenciación (walking), genoma referencia, etc