Download Fisiología de la coagulación modificada Junio 2013

Fisiología de la coagulación
El mecanismo hemostático
Dr. Luis Javier Marfil Rivera
Profesor
Servicio de Hematología
Hospital Universitario “Dr. José E. González”
Fisiología de la coagulación
Definición
•
Sistema primario de defensa del organismo que tiene como principal
función mantener la integridad vascular y al mismo tiempo evitar la
perdida de sangre al exterior.
•
Se puede desencadenar por diferentes mecanismos que tienen en
común, la generación de trombina y la formación de un coagulo estable
e insoluble.
•
Tiene cuatro fases y un mecanismo de control.
Fisiología de la coagulación
Fases de la hemostasia

Mecanismo de
coagulación


Fase vascular
Fase plaquetaria
Fase plasmática



Mecanismo fibrinolítico

Fase fibrinolítica

Mecanismo de control

Fase de control
de la coagulación
Fisiología de la coagulación
Fase vascular
Vasoconstricción
 Efecto neurogénico
 Efecto miogénico
Vasodilatación
 Mediada por cininas
 Mediada por prostaglandinas
Fisiología plaquetaria
Aspectos históricos



1882, Bizzozzero identificó a la plaqueta como elemento
independiente de la sangre.
1888, Eberth y Schimmlebusch describieron la
importancia de la plaqueta en la formación de tapón
hemostático.
1925, Aschoff demostró que el evento inicial de la
hemostasia no era la formación de la fibrina sino la
agregación plaquetaria.
Fisiología plaquetaria
Descripción



Elementos formes de la
sangre más pequeños.
Miden de 2 a 4 micras de
diámetro.
Se originan por
fragmentación del
Megacariocito en la médula
ósea.
Fisiología plaquetaria
Descripción (2)



Vida media de 9 a 11
días.
Valores normales de
150,000 a 450,000 por
µL.
En reposo es un disco
aplanado que carece de
núcleo.
Fisiología plaquetaria
Estructura plaquetaria
Zona periférica

Membrana celular

Submembrana

Capa externa
Zona gel-sol

Túbulos
Zona de organelos

Gránulos

Mitocondrias
Fisiología plaquetaria
Estructura plaquetaria (2)


Membrana celular de una bicapa de fosfolípidos.
Glicoproteínas (GP) de membrana, receptores extra e
intercelulares:
 GPIa, adhesión a la colágena en forma directa.
 GPIb/IX, adhesión a la colágena sub-endotelial, vía
factor vWF.
 GPIIb/IIIa, sitio de unión para moléculas adhesivas con
estructura Arg-Gli-Asp-X (receptor RGDX) como
Fibrinógeno, vWF, Fibronectina y Vitronectina.
Fisiología plaquetaria
Estructura plaquetaria (3)
Citoesqueleto

Formado por Actina (10% a 20%) y Miosina (15% a 20%)
que le dan forma en reposo y durante la activación
(Cambio de forma).
Sistema de Túbulos Densos

Reservorio de Ciclooxigenasa, formación del Acido
Araquidónico y reservorio de calcio plaquetario.
Sistema de Túbulos Abierto

Mecanismo de liberación del contenido de los gránulos.
Fisiología plaquetaria
Estructura plaquetaria (4)
Organelos

Gránulos Alfa
 Fibrinógeno, Trombospondina
 Factor V plaquetario, Factor von Willebrand
 Beta-tromboglobulina, Factor 4 plaquetario

Gránulos Densos
 Calcio
 Serotonina
 ADP plaquetario

Mitocondrias
Fisiología Plaquetaria
Estructura plaquetaria (5)
Fisiología Plaquetaria
Activación plaquetaria






Adhesión
Cambio de forma
Reacción de liberación
Síntesis de tromboxano
Agregación
Retracción
Fisiología Plaquetaria
Adhesión
Tres posibles mecanismos:

Adhesión a fibronectina vía la
GPIc/IIa.

Adhesión a la colágena
subendotelial tipos I y III vía
la GPIb/IX usando como cofactor al vWF.

Adhesión a la colágena en
forma directa (sin vWF) vía la
GPIa.
Formación de una mono capa de
plaquetas, tapón primario
Fisiología Plaquetaria
Cambio de forma




Mecanismo dependiente de
energía (ATP) y del calcio
intra plaquetario.
Conversión de la actina
monomérica a filamentosa.
Interacción de la actina con
la miosina.
Ocasiona:
 Formación de
pseudópodos
 Centralización de los
gránulos plaquetarios.
Fisiología Plaquetaria
Reacción de liberación y síntesis
Fisiología Plaquetaria
Agregación
Primera fase

Exposición de
receptores para
• Fibrinógeno
• Factor von
Willebrand

Es independiente del
Tromboxano A2
Reactivo
Primera
fase
Fisiología Plaquetaria
Agregación
Segunda fase
•
Requiere la liberación
del contenido de los
gránulos (ADP)
•
Dependiente del
tromboxano A2
Reactivo
Primera fase
Segunda
fase
Fisiología Plaquetaria
Resumen
Fisiología de la coagulación
Papel de la plaqueta
Formación del trombo plaquetario
Formación de la fibrina
 Provee el factor plaquetario 3 (pf3)
• Activación del factor x
• Activación de la protrombina
Fisiología de la coagulación
Fase plasmática
Proteínas estructurales
 Fibrinógeno, factor tisular, factor von Willebrand
 Cimógenos o proteasas de serina
 Proteínas inertes que requieren activación y activan a
su vez a otros cofactores
 Proteínas que permiten que una proteína actúe sobre
otra
Fisiología de la coagulación
Fase plasmática
Dependientes de la vitamina K
• Factor II, factor VII, factor IX, factor X, proteína C,
proteína S
Independientes de la vitamina K
• El resto de los factores
Lábiles
• Factor V, factor VII y factor VIII
Estables
• El resto de los factores
Fisiología de la coagulación
Fase plasmática
Activación del factor X
 Vía intrínseca
 Vía extrínseca
 Vía intermedia
Generación de la trombina

Complejo protrombinasa
Formación y estabilización de la fibrina
Fisiología de la coagulación
Fase plasmática
VÍA INTRÍNSECA
VÍA EXTRÍNSECA
FXIIa
FXII
FXI
FXIa
FIX
Ca2+
FVII
FT
FVIIa
FIXa
FVIIIa
Fosfolípidos
Factor
X
Factor Xa
FVa
Ca2+
Fosfolípidos
FXIII
Factor II
(protrombina)
Factor IIa
(trombina)
FXIIIa
(soluble)
(insoluble)
Fisiología de la coagulación
Fase plasmática
Vía intrínseca
Sistema activador de contacto
 No depende del calcio para su activación
 Activa además los sistemas de cininas,
fibrinolítico y del complemento
Fisiología de la coagulación
Fase plasmática




Funciones de la trombina
Conversión de fibrinógeno en fibrina
Circunscripción del coagulo
Activación del factores de contacto
Generación de sustancias antiagregantes
plaquetarias
Fisiología de la coagulación
Fase plasmática



Formación de la fibrina
Liberación de los fibrinopéptidos A y B
(monómeros de fibrina)
Polimerización inestable de los monómeros
Estabilización por el factor XIII
Fisiología de la coagulación
Fase plasmática
Fibrinógeno
Trombina
Monómeros de Fibrina +
Fibrinopéptidos A y B
Polímero de Fibrina
XIII
XIIIa
Fibrina Insoluble
El mecanismo de fibrinolisis
Definición

Sistema de regulación de la hemostasia que se encarga
de la disolución de los coágulos.

Remueve la fibrina, previene la oclusión de los vasos y
restablece el flujo sanguíneo normal

Esta constituido por el plasminógeno, la forma inactiva de
la plasmina, una serie de inhibidores y de activadores.
Mecanismo de fibrinolisis
Activadores
Existen tres tipos diferentes de activadores:
 Extrínsecos (endógenos)
1. Activador tipo tisular (t-PA)
2. Activador tipo urocinasa (u-PA)
De cadena simple (scu-PA) o Prourocinasa
De cadena doble (tcu-PA) o urocinasa
 Intrínsecos
1. Factor XIIa
 Exógenos
1. Estreptocinasa (SK)
2. Complejo acyl-plasminogeno (apsac)
Mecanismo de fibrinolisis
Inhibidores
Existen dos diferentes inhibidores:
1. Alfa-2-antiplasmina
2. Inhibidor del activador del plasminógeno (PAI)
PAI-1, el mas común
PAI-2, encontrado en la placenta.
Fisiología de la coagulación
Fase fibrinolítica
Plasminógeno
Activadores
Inhibidores
Urocinasa
Estreptocinasa
Activador tisular
Dependiente del
Factor XII
Anti-Plasmina
Farmacológicos
Anti-Activadores
Plasmina
Degrada
Inactiva
Activa
Fibrinógeno
Fibrina
V, VIII
XII
Fisiología de la coagulación
Fase fibrinolítica
Malla de
fibrina
Dímero
D
Endotelio
Fibrinolisis
Plasminógeno
aTP
IaTP
Plasmina + 2antiplasmina
Complejo
inactivo
Complejo inactivo
Endotelio
Fisiología de la coagulación
Control de la coagulación
Mecanismos involucrados





Flujo de la sangre
Depuración hepática
Mecanismos de retro-alimentación en la coagulación
Fibrinolisis
Sistemas anticoagulantes naturales
Fisiología de la coagulación
Control de la coagulación
VÍA INTRÍNSECA
VÍA EXTRÍNSECA
Antitrombina
FXIIa
FXII
FXI
FXIa
FIX
Proteína
S
TrombomodulinaProteína
C
FVII
FT
FVIIa
Inhibidor de
la vía del
factor tisular
FIXa
Ca2+
FVIIIa
Fosfolípidos
Proteína
S
TrombomodulinaProteína
C
Factor Xa
Factor X
FVa
Ca2+
Fosfolípidos
Cofactor II de
la Heparina
Antitrombina
Protrombina
FXIII
Trombina
FXIIIa
(soluble)
(insoluble)
Fisiología de la coagulación
Control de la coagulación
Mecanismos anticoagulantes naturales



Heparina - Antitrombina-III
Sistema proteína C - proteína S - Trombomodulina
Inhibición del complejo factor VIIa - factor tisular
Fisiología de la coagulación
Control de la coagulación
Antitrombina-III
Función: inhibidor de proteasas de serina: factor Xa,
Trombina y otras mas.
Peso molecular: 65,000 Daltons
Concentraciones plasmáticas: 12 a 25 mg/dl
Vida media: 2.5 días
Metabolismo: 2 a 3 días
Fisiología de la coagulación
Control de la coagulación
Trombina
Heparina
Antitrombina III
F XIa
Inactiva
FIXa
FXa
Fisiología de la coagulación
Control de la coagulación
Proteína C
Función: pro enzima, forma activada: proteína Ca.
Es una Proteasa de serina.
1. Anticoagulante: inactiva al factor V y al VIII
2. Profibrinolítica: inactiva al inhibidor del activador
Tisular del plasminógeno.
Peso molecular: 62,000 Daltons
Concentración plasmática: 2.7 a 6.0 mg/l, PROMEDIO: 4
mg/l
VIDA MEDIA: 6 a 8 HORAS
Fisiología de la coagulación
Control de la coagulación
F Va
F VIIIa
Inactiva
Proteína S
Proteína C
Proteína Ca
Trombina
Célula Endotelial
Trombomodulina
Fisiología de la coagulación
Control de la coagulación
Proteína S
Función: cofactor de la proteína C en asociación con la
Trombomodulina. Circula en dos formas: libre
y unida a la proteína C4b del complemento.
Peso molecular: 70,000 Daltons
CONCENTRACION PLASMATICA: 25 mg/l
Vida media: no determinada.
Fisiología de la coagulación
Fase plasmática
Modelo celular



Iniciación
Propagación
Amplificación
Fisiología de la coagulación
Fase de iniciación
Lesión en pared vascular
permite el contacto
entre la sangre y las
células subendoteliales
Se expone el Factor
Tisular (TF) y se une al
FVII el cual es
posteriormente
convertido en FVIIa
El complejo entre el
TF y el FVIIa activa a los
FIX y FX
FXa se une al FVa en la
superficie celular
Fisiología de la coagulación
Fase de propagación
El complejo FXa/FVa
convierte pequeñas
cantidades de
Protrombina en trombina
La pequeña cantidad de
trombina generada
activa a los FVIII, FV, FXI
y plaquetas localmente.
FXIa convierte al FIX
en FIXa
Las plaquetas activadas
fijan FVa, FVIIIa y FIXa
Fisiología de la coagulación
Fase de amplificación
El complejo FVIIIa/FIXa
activa al FX en la
superficie de las plaquetas
activadas
El FXa en asociación con
el FVa convierte grandes
cantidades de protrombina
en trombina generando un
“impulso de trombina”
Este “impulso de trombina”
lleva a la formación de un
Coágulo estable de fibrina
Resumen
1.
La Hemostasia inicia con la interacción entre el TF y
el FVIIa en la superficie de las células
subendoteliales.
2.
La pequeña cantidad de trombina generada durante
la fase de amplificación activa a las plaquetas
localmente, y en su superficie se llevan a cabo las
reacciones subsecuentes.
3.
El “brote” o “impulso” de trombina que se genera,
resulta en la formación de un coágulo estable e
insoluble.