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ALEX H. CASTRO RESIDENTE DE ANESTESIOLOGÍA UNIVERSIDAD DEL VALLE HISTORIA 2400 AC Hipócrates : hojas de sauce a mujeres en trabajo de parto HISTORIA 30 DC Cornelio Celso: describió inflamación. Hojas de sauce Durante 1700 años uso frecuente pero incomprendido HISTORIA • 1763 Edmund Stone: Extracto de sauce como antipirético • 1827 Leroux extrajo del la hoja del sauce • La salicina • 1838 Piria descubre el acido salicílico • 1858 Klobe y Lautmann sintetizan • Salicilato sódico • 1876 McLegan sintetiza la salicilina • 1897 Felix Hoffman (químico de Bayer) • Acido acetil salicílico • Obispo de Nápoles San Asprinus SAN ASPRENO: PATRON DE LAS JAQUECAS INTRODUCCION • Acetaminofen y los AINES están indicados en el manejo dolor agudo y crónico • Trauma, • Artritis, • Quirurgicos • Cáncer • Los AINES pueden ser útiles en dolor NO inflamatorio • Inhibición PG DIFERENCIAS ENTRE NO OPIOIDE VS OPIOIDE • Efecto Techo • Efectos secundarios • NO Dependencia • Los AINES son antipiréticos, anti-inflamatorios y analgésicos • Subestimados en dolor crónico MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS AINES MECANISMO DE ACCIÓN MECANISMO DE ACCION Todos AINES inhiben (COX) Efectos periféricos, SNC o en medula espinal COX-1 (constitutiva) PLT, TGI, riñones y mayoría de tejidos 1990 se aisló (COX-2) SNC y riñones Inducida por estímulos nocivos Inhibición ideal AINEs INHIBICION (COX-2) • Selectividad COX-2 (inducible) • Diclofenaco, acetaminofen, naproxeno < meloxicam y nimesulide. • Selectivos (1.990) • Menores efectos sobre la hemostasia • Menores efectos TGI • 2003 Rofecoxib – Valdecoxib fueron retirados mercado Ningún coxib tiene mas eficacia clínica que AINEs CLASIFICACIÓN No Selectivos Salicilatos Aspirina Derivados del acido Acetico Indometacina Derivados Fenilacetatos Diclofenaco Ketorolaco Derivados Acido Propionico Ibuprofeno Naproxeno Ketoprofeno Derivados Acido Enolico Piroxicam Meloxicam Selectivos COX2 Celecoxib Valdecoxib Parecoxib Etoricoxib Lumiracoxib ASA • Analgésico, antipirético y antiinflamatorio mas consumido en el mundo. • EU: 10.000 – 20.000 toneladas/año. • Irritación mucosa gástrica: alto riesgo de hemorragia. (> 3gr) • Cardioprotector a dosis bajas (100mg/dia): Vasodilatación • Efecto antiagregante. • Intoxicación por Salicilatos: Variable: dosis de 30-130gr • Sx de Reye: < 12 años + Infeccion viral + ASA INDOMETACINA • 20 veces mas potente que aspirina • Gran intolerancia limita su uso prolongado. • 30-50% afectación gástrica. • 50% cefalea intensa uso prolongado. • Convulsiones. • Anemia aplasica. • Usado para cierre de ductus arterioso persistente DICLOFENACO • AINE de mayor uso en Europa • Analgesico, antipiretico, antiinflamatorio • No selectivo > acción sobre COX2 • Comparable con Celecoxib • riesgo Cardiovascular? • Junto a misoprostol < sintomas GI KETOROLACO • Analgesico potente, escasa acción antiinflamatoria. • Dolor moderado a intenso. • Útil en analgesia POP • Aprobado uso parenteral • Uso prolongado se asocia a tasas altas de efectos GI y renal NAPROXENO • Buena Absorción oral: alimentos disminuye velocidad • Ancianos pueden duplicar vida media por disfunción renal (28h) • Disminuye en 10% el riesgo de IAM con 1 gr día • (ASA=25%) IBUPROFENO • Primer AINE vendido sin receta en EU • Mejor tolerado que ASA e Indometacina • Uso amplio • No disminuye el riesgo de IAM PIROXICAM • Efecto predominantemente antiinflamatorio • Tiempo de inicio lento lo hacen poco eficiente en dolor agudo • Concentración hemática estables se alcanzan 7 – 12 días después • Precaución: Disminuye la excreción renal de litio MELOXICAM • Acción anti COX2 comparable con Celecoxib • Afinidad 10X COX2 • Dosis de 7,5mg/dia: < afectación renal que Piroxicam • Dosis de 15mg/día pierde este beneficio FARMACOCINETICA FARMACOCINETICA EFECTOS ADVERSOS Factores y Grupos de Riesgo en el Uso de Aines Edad > de 60 años Asma Sexo (M> que H) HTA, Uso de IECA Insuficiencia renal DM Insuficiencia cardiaca Historia ulcerosa Infección por helicobacter Tabaquismo Hábito etílico Insuficiencia hepática Asociación de más de un AINE Grupo sanguíneo O hiperpotasemia Mieloma múltiple Lupus Uso de esteroides Consumo de anticoagulantes EFECTOS ADVERSOS Afectación Afectación hematológica Renal En COX-1 —Disminución del flujo renal —Aumento en la retención de Na agua —Antiagregante plaquetario ~> yhemorragias —Disminución factores hepáticos coagulantes Toxicidad - Agranulocitosis aguda —Filtración - Trombopenia glomerular y perfusión nefronas bajas —Necrosis - Anemia avascular aplásica -—Vasculitis En COX-2 —No antiagregación EFECTOS ADVERSOS Afectación Gástrica En COX-1 — disminución perfusión de la mucosa gástrica — Disminución de moco y bicarbonato Otros Rash cutáneo Diarreas Crisis asmatiformes Shock anafiláctico Rinitis Somnolencia, Vértigo, Tinitus EFECTOS ADVERSOS FR RR Antecedente de Hemorragia GI 13,5 Uso de Anticoagulantes 12,7 AINES altas dosis 5,8 Corticoides asociados 4,4 Combinacion de 2 AINES 2-21 Edad 70-80 5,6 60-69 3,1 50-59 1,6 AINE Ideal • • • • • • Potencia analgésica No gastro-lesividad Mínimo efecto renal Mínimos problemas hemorrágicos Mínimas alteraciones hepáticas Sin reacciones de hipersensibilidad EFECTOS ADVERSOS AINES No selectivos • Tto de 5-7 días en ancianos tasa de ulceración 20-40% • Ptes con hipotensión significativa e hipovolemia tiene igual riesgo de isquemia renal que ptes ancianos, ascitis, diabetes. • Aumento de toxicidad renal al combinarse con IECAS, diuréticos, aminoglucosidos • Prolongación del tiempo de sangrado 30%= aumento de riesgo de hemorragia en el POP. EFECTOS ADVERSOS AINES Selectivos • Riesgo de ulcera gastroduodenal de 1% • Disminuye riesgo de sangrado POP 40-60% en comparación con diclofenaco • Menor efecto sobre regeneración ósea que AINES no selectivos (20% Vs 5%) • No producen broncoespasmo en ptes predispuestos a hacerlo con ASA • Uso con las mismas precauciones renales que AINES no selectivos Riesgo Cardiovascular Aumento de eventos tromboembolicos ACETAMINOFEN HISTORIA 1886: Cahn y Hepp describe acetanilida=antifebrina Alta toxicidad: nefropatía por analgésicos, anemia hemolítica, Ca vesical HISTORIA 1887: derivados de la acetanilida: Fenacetina Comercializada hasta 1980. Nefropatía por abuso de Analgésicos HISTORIA 1893: Von Mering describió por primera vez el Acetaminofen 1949: solo en este año se estableció como metabolito mas importante de acetanilida y fenacetina PROPIEDADES • Metabolito activo de la fenacetina (derivado del alquitrán) • Poder antipirético y analgésico • Sin poder antiinflamatorio • Mecanismo de acción no claro. Polimodal? COX-3 ? Receptores NMDA: Wind Up Estimulacion de Vias serotoninergicas: efecto analgesico PROPIEDADES • Concentraciones máximas: 30-60 minutos de ingesta • Semivida de 2 horas • Metabolismo hepatico: CP450. • N-acetil-p-benzoquinoneimina (NAPQI) 5% metabolitos • Grupos GSH (sulfidrilo glutation) convierten en inocuo NAPQI • Sin efecto cardiovascular, respiratorio, plaquetas, coagulación, GI • RAM: escasas en rangos terapeuticos (urticaria, ulceras orales) • Deficit glucosa-6-fosfato: hemólisis PROPIEDADES Dosis Adultos • 325 a 1000 mg/6 horas (4000mg /día) • 2000mg/día en alcohólicos, DNT, disfunción hepática, ayuno prolongado Niños • 10mg/kg 10-15gr en una sola toma hepatitis 20-25gr suelen ser letales N-acetil-cisteína GSH NAPQI DI: 140mg/kg 70mg/kg cada 4 horas total 17 dosis. PROPIEDADES • VO es de elección. • Absorción irregular en POP: vaciamiento gástrico • Via intrarrectal: incomodo, absorción irregular • Via intravenosa: propacetamol (costoso) USO CLÍNICO Revisión Cochrane: • “dosis única de paracetamol es mas eficaz frente a placebo en el tratamiento del dolor postoperatorio” NNT paracetmol VO/IV 325 mg 500 mg 600/650 mg 975/1000 mg 1500 mg NNT 3.8 (2.2 to 13.3) NNT 3.5 (2.7 to 4.8) NNT 4.6 (3.9 to 5.5) NNT 3.8 (3.4 to 4.4) NNT 3.7 (2.3 to 9.5) USO CLÍNICO • Analgesia multimodal. Combinación con Opioides • Efecto ahorrador de opioides del 20% • Adición de AINE a acetaminofén potencia efecto analgésico DIPIRONA HISTORIA 1920: sintetizada por primera vez . Derivado de la pirazolona. Comercializada por Hoechst y desde 1945 por Bayer Uso amplio en países de Europa, Oriente medio, Asia y América Latina No comercializada en EU PROPIEDADES • Mecanismo de acción desconocido • Inhibición de COX3 a nivel central • Disminución en la producción de Pg en asta dorsal. • Efecto antipirético y analgésico • Unión a proteínas <20%. • Pico plasmático: 1 – 2 horas. • Vida media: 2 – 4 horas. PROPIEDADES • Metabolitos Activos 1. 4- metilaminofenazona 2. Fenazona 3. Aminofenazona 4. Propilfenazona Débil propiedad antiinflamatoria Accion a nivel centra COX2? PROPIEDADES • Administración VO, IR, IM, IV • Dosis: 50 mg/kilogramo • RAM: • Sin efectos gastrointestinales o renales • Bajo riesgo de anafilaxia • IV: Hipotensión con administración rápida PROPIEDADES • Agranulocitosis 2 Estudios iniciales: Incidencia= 0.79- 0.86%, mortalidad = 0.57% Estudios posteriores: 1 caso por millón de ptes. Estudio Sueco : 700 casos por millón de ptes (predisposición genética?) Estudio Español: 0,56 casos por millón de ptes (dosis >2gr/día) Estudio Polaco: ningún caso con consumo de 110 millones de dosis año PROPIEDADES Mortalidad asociada a RAM graves • 185 por 100 million Aspirina • 592 por 100 million Dicofenac • 25 por 100 million Dipirona USO CLÍNICO • Analysed by the Cochrane Collaboration: Dipyrone Vs Placebo in post-operative pain • NNT of 2.5 for 500 mg and 1.9 for 1 g. • 1 g dipyrone IM were superior to 30 mg ketorolac and 10 mg of morphine administered IM • 1 g dipyrone OD were superior to ibuprofen 400 mg, aspirin 600 mg and paracetamol 1 g. USO CLÍNICO • Pocos estudios en analgesia multimodal. 3 gr dipirona en 24 hours < dolor y < uso opiaceos • 20% Cx ortopedica menor • 67% Laparoscópica AINEs + Dipirona incrementa eficacia analgésica
