Download metabolismo de nucleotidos

METABOLISMO DE NUCLEOTIDOS
Tema 9
Metabolismo de Nucleótidos.
Purinas y Pirimidinas: Síntesis y degradación.
Formación de ácido úrico, aspectos clínicos.
Regulación. Recuperación de bases. Importancia de
las vitaminas en el funcionamiento de estas vías.
Los nucleótidos son moléculas nitrogenadas complejas que
desempeñan importantes funciones en todas las células vivas,
animales y vegetales entre las que se pueden enumerar:
-Precursores de los ácidos nucleicos, DNA y RNA.
-Componentes de cofactores enzimáticos, NAD, FAD.
-Intervienen en la biosíntesis de Coenzima A y de transportadores
activados como UDP-glucosa, ADP-glucosa y CDP- diacilglicerol.
-Forman parte de moléculas portadoras de energía como el ATP y el
GTP, y moléculas que actúan como segundos mensajeros (AMPc y
GMPc).
METABOLISMO DE NUCLEOTIDOS
BASES NITROGENADAS
pirimidinas
purinas
BASES
Ambas presentes en
ARN y ADN
ADN y ARN
ADN
ARN
AZUCAR PENTOSA
• RIBOSA
* DESOXIRRIBOSA
NUCLEÓTIDO
nucleósidos
nucleótidos
DIGESTION Y ABSORCIÓN
- Los ácidos nucleicos de los alimentos son degradados en
intestino
a
nucleótidos
libres,
y
estos
a
su
vez
a
nucleósidos y fosfato.
- Los nucleósidos son absorbidos como tales o hidrolizados
por nucleosidasas que separan la base nitrogenada y la
pentosa correspondientes.
- Parte de las bases liberadas en la luz intestinal es
degradada por acción de las bacterias de la flora normal;
el resto se absorbe y pasa a la circulación portal.
- El aporte dietético NO es importante.
BIOSÍNTESIS DE BASES PÚRICAS
Hay dos tipos de vías metabólicas que conducen a la formación
de los nucleótidos:
 las VÍAS DE NOVO y las VÍAS DE RECUPERACIÓN.
 La síntesis de novo comienza a partir de sus precursores
metabólicos: ribosa 5-fosfato y aminoácidos.
 Las vías de recuperación reciclan las bases libres y los
nucleósidos liberados por el recambio de estas biomoléculas
y, en menor medida, los que provienen de la absorción
intestinal
 Ambas vías son importantes en el metabolismo celular.
BIOSÍNTESIS DEL FOSFORRIBOSIL PIROFOSFATO
 La síntesis de novo de bases púricas y pirimidínicas
como así también las vías de recuperación utilizan
un precursor común:
 El FOSFORRIBOSIL PIROFOSFATO (PRPP) el cual se
sintetiza a partir de ribosa-5-fosfato (vía de las
pentosas) y ATP
 por acción de la enzima pirofosfoquinasa o
FOSFORRIBOSIL PIROFOSFATO SINTETASA.
1
Enzima alostérica,
reguladora de la vía de
síntesis
PRPP
Procedencia de los átomos del anillo de
PURINA
BIOSÍNTESIS DE PURINAS
• Se sintetizan sobre una molécula de ribosa 5-P
en el citosol celular.
• Se sintetizan mononucleótidos en un proceso
de dos pasos:
1°) Síntesis de inosina monofosfato (IMP)
2°) Conversión de IMP a AMP y GMP.
1°) Síntesis de inosina monofosfato
(IMP):
-Ribosa 5-P se fosforila para dar PRPP.
-Se transfiere el amino de glutamina sobre el
PRPP para formar fosforribosilamina, catalizado
por la enzima PRPP amido transferasa.
-Se agregan el resto de los átomos del anillo
desde los aminoácidos aspartato, glicina y
glutamina, CO2 y restos monocarbonados
derivados de Tetrahidrofolato (THF).
Síntesis de purinas
Enzima
reguladora
2°) Conversión de IMP a AMP y GMP.
Inosinmonofosfato (IMP)
Adenosinmonofosfato (AMP)
Guaninmonofosfato (GMP)
ATP
Glutamina
Glutamato
GMP
IMP
Aspartato
GTP
Fumarato
AMP
RESUMEN DE LA VIA DE BIFURCACION
• El IMP se transforma en AMP por adición de un
grupo amino en posición C=6.
• El grupo amino de AMP proviene de Aspartato.
• Los carbonos de Aspartato se liberan como
fumarato.
• El IMP se oxida por una deshidrogenasa ligada
al NAD y se transforma en GMP por adición de
un grupo amino en posición C=2
• El grupo amino de GMP proviene de Glutamina
• La glutamina cede el grupo amino liberándose
glutamato.
PRPP SINTETASA
PRPP AMIDO TRANSFERASA
REGULACIÓN
DE LA
BIOSÍNTESIS
DE PURINAS
REQUERIMIENTOS PARA LA BIOSINTESIS DE
NUCLEOTIDOS PURICOS
• SUSTRATO: a-D-ribosa-5-fosfato (vía de las
pentosas)
• AMINOACIDOS: Glutamina, Glicina, Aspartato
• Derivados de FH4: N10formil FH4 (Transportados
de grupos de un carbono)
• Dadores de Energía: ATP y GTP
• Ingresa una molécula de CO2
 El gasto energético total de la síntesis de novo de
purinas a partir de ribosa-5-fosfato  8 y 9 ATP
para la síntesis de cada uno de los nucleótidos
monofosfato púricos debiendo gastarse otras 2
moléculas de ATP para la biosíntesis de los
Trifosfatos.
 Esto da una pauta de la importancia de las vías de
recuperación o salvamento que posee la célula a
fin de economizar energía celular.
VIAS DE RECUPERACION
• Las bases púricas libres se recuperan
agregando ribosa fosfato desde PRPP.
Hipoxantina + PRPP
Hipoxantina-guanina fosforribosil
transferasa (HGPRT) IMP + PPi
Guanina + PRPP
Hipoxantina-guanina fosforribosil
transferasa (HGPRT) GMP + PPI
Adenina + PRPP
Adenosina fosforribosil
transferasa (APRT)
AMP
+ PPi
DEGRADACIÓN DE PURINAS
1. Degradación del nucleótido a base libre:
- Eliminación del grupo fosfato por una
nucleotidasa
- Eliminación de la ribosa por una nucleósido
fosforilasa.
- Liberación del grupo amino por desaminasa.
2. Formación del ácido úrico por oxidación
catalizada por la Xantina Oxidasa.
DEGRADACION DE PURINAS- FORMACION DE ACIDO
URICO
Resumen de la degradación de bases púricas
• Los mononucleótidos (AMP y GMP) deben perder el grupo
fosfato, la ribosa y el grupo amino para formar Hipoxantina y
Xantina respectivamente.
• El producto final de la degradación es el ACIDO URICO
• El ácido úrico es poco soluble y cuando aumenta su
producción precipita (riñón, articulaciones)
• El depósito de ácido úrico produce la GOTA
• La dieta en estos casos debe ser pobre en: proteínas, vísceras,
mollejas, espinaca, bajo consumo de alcohol, café, etc.
• El fármaco Alopurinol inhibe la enzima Xantina oxidasa
disminuyendo la producción de ácido úrico
BIOSÍNTESIS DEL NUCLEÓTIDOS DE PIRIMIDINAS
Procedencia de los átomos
del anillo de pirimidina
Biosíntesis del Nucleótidos de Pirimidinas
La síntesis de las pirimidinas es menos compleja que la
de las purinas.
 Necesita Carbamil fosfato.
 Utiliza 2 aminoácidos: glutamina y aspartato.
 Se sintetiza UTP y CTP
Carbamil fosfato sintetasa II
Esquema de la síntesis de UTP y CTP
Carbamil-fosfato + Aspartato
N-Carbamil-aspartato + Pi
Aspartato
transcarbamilasa
ATP
OROTATO
PRPP
2
ATP
ATP
CTP
UTP
Glu
Glutm
ATP
UMP
REGULACIÓN DE LA SÍNTESIS DE LAS
PIRIMIDINAS
CPS II
ATC
Principal
sitio de
regulación
ATC: ASPARTATO
TRANSCARBAMILASA
Velocidad de reacción
REGULACION DE LA ATC
Aspartato (mM)
BIOSINTESIS DE dTMP
CH3
Timidilato
sintasa
N5,10 metilen FH4
Derivado del ácido fólico
DHF
Hay semejanzas y diferencias entre los procesos de síntesis de purinas y
pirimidinas:
SIMILITUDES:
- La síntesis de ambos tipos de bases requiere el grupo amida de
glutamina.
- En ambas vías un aminoácido es incorporado como núcleo del
compuesto a sintetizar
 En la formación del anillo purina: glicina.
 En la formación de pirimidina: aspartato .
- Como para las purinas, existen vías de rescate o recuperación que
reciclan pirimidinas procedentes de degradación de ácidos nucleicos.
- La síntesis es muy onerosa en términos de enlaces de alta energía, cada
molécula de UMP requiere la inversión de 5 ATP.
DIFERENCIAS:
- En la síntesis de purinas el ensamble de fragmentos se hace desde el
comienzo en unión a ribosil fosfato.
- En la síntesis de las pirimidinas, el ribosil fosfato es incorporado
después que el anillo heterocíclico ha sido formado.
Degradación de Bases Pirimidínicas
• Se forman compuestos muy solubles que
pueden ser eliminados fácilmente.
• Los productos de degradación son: CO2, NH4+,
b-alanina y b-aminoisobutirato.
• El b-aminoisobutirato puede degradarse a
Succinil-CoA que puede ingresar al Ciclo de
Krebs.
Biosíntesis de desoxirribonucleótidos
Base
Tiorredoxina (SH2)
NADP+
OH
Base
Ribonucleótido
reductasa
NADPH
Tiorredoxina (S-S)
H
+ H+
proveniente de la vía de
las pentosas
Bibliografía
• BLANCO A., “Química Biológica”, Ed. El Ateneo,
9a edic., Bs. As. (2012).
• LEHNINGER, A.L., "Principios de Bioquímica",
Ed. Omega, 4ª ed. (2008).
• LIM y ROACH. “Metabolismo y nutrición”.
Cursos CRASH. 3° edición. Elsevier.