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PROTEÍNAS
BIOQUÍMICA II
UTILIZACIÓN DEL NITRÓGENO INORGÁNICO
• Los compuestos que contienen nitrógeno son:
-
Aminoácidos y sus derivados
-
Nucleótidos
-
Polímeros ácido nucleicos
-
Proteínas
• La existencia de 20 aminoácidos diferentes en las proteínas implica la
existencia de 20 rutas de biosíntesis y 20 rutas de degradación.
• Todos los organismos pueden convertir el amoniaco (NH3) en
compuestos de nitrógeno orgánicos, es decir sustancias que contienen
enlace C-N, sin embargo, no todos los organismos pueden sintetizar
amoniaco a partir del gas nitrógeno (N2) y el ión nitrato (NO3-).
• La reducción del N2 a NO3- (fijación biológica del nitrógeno), la realizan
tan solo determinados microorganismos a veces en una relación
simbiótica con las plantas. La reducción de NO3- a NH3, es en cambio
un proceso muy difundido entre las plantas y los microorganismos.
UTILIZACIÓN DEL NITRÓGENO INORGÁNICO
• En la biósfera se mantiene un equilibrio entre las formas inorgánicas
totales y las formas orgánicas totales de nitrógeno. La conversión de
nitrógeno inorgánico en orgánico, se inicia con la fijación del
nitrógeno y la reducción del nitrato, y esto se contrarresta por el
catabolismo (desnitrificación y desintegración) produciendo amoniaco
y diversos productos finales orgánicos nitrogenados que pueden
metabolizarse a su vez por diversas bacterias [género nitrosomonas
oxidan el amoniaco para producir nitrito (NO2-) y nitrobácter oxidan el
nitrito a nitrato]. Estas oxidaciones producen energía.
• Las bacterias desnitrificantes, catabolizan el amoniaco para dar N2.
Debido a la toxicidad del amoniaco hay un gran interés en
utilizar estas bacterias y sus enzimas en la biorremediación,
el uso de organismos vivos para purificar y destoxificar los
residuos ambientales de la actividad humana (fabricación y
residuos).
FIJACIÓN DEL NITRÓGENO
• A pesar de que el 80% de la atmósfera terrestre es nitrógeno, su
reducción a amoniaco se produce en un número limitado de seres vivos:
bacterias Klebsiella y Azotobacter, cianobacterias (algas verdeazuladas) y los nódulos simbióticos de leguminosas (alfalfa y habas) y
árboles (aliso).
• La molécula de N2 con un enlace triple (N≡N) es difícil de reducir.
Industrialmente la reducción se hace mediante el proceso se Haber
utilizando temperatura y presión muy altas (fabricación de
fertilizantes).
• La fijación del nitrógeno se da en condiciones anaerobias ya que las
enzimas que intervienen en la fijación del nitrógeno son sensibles al
oxígeno.
• En los nódulos de las raíces de las plantas infectadas con Rhizobium
existe una proteína (leghemoglobina) que mantiene un medio anaerobio
al fijar todo el O2 que llega al nódulo y presentándolo a las enzimas
respiratorias al igual que la mioglobina en los animales.
FIJACIÓN DEL NITRÓGENO
• El mecanismo de fijación de nitrógeno es el mismo en todas las especies
hasta la fecha.
• La estequiometría de la reacción global es la siguiente:
N2 + 8e- + 16ATP + 16H2O
2NH3 + H2 + 16ADP + 16Pi + 8H+
• El ATP se genera del catabolismo de los carbohidratos y los electrones
proceden de transportadores de potencial bajo (ferredoxina y flavodoxina).
El hidrógeno es un producto secundario de la reducción del nitrógeno.
• El sistema enzimático (complejo nitrogenasa) responsable de la reducción
del N2 esta formado por 2 proteínas distintas: Componente I (nitrogenasa
o proteína con molibdeno-hierro / cataliza la reducción del N2) y
Componente II (nitrogenasa reductasa o proteína con hierro / transfiere
los electrones desde la ferredoxina o la flavodoxina al componente I).
• Ambos componentes contienen grupos hierro-azufre, el componente I
contiene el cofactor hierro-milibdeno (FeMo-co) al cual se une el N2
durante su reducción.
UTILIZACIÓN DEL NITRATO
• Las plantas, los hongos y las bacterias en su totalidad reducen el nitrato
a amoniaco.
• La reducción del nitrato a nitrito (NO2-) es químicamente difícil y se
realiza gracias a la intervención de la nitrato reductasa (grande,
compleja, de múltiples subunidades, con FAD, molibdeno y el citocromo
557 con el complejo Fe4S4). La reacción global de la nitrato reductasa es:
NO3- + NAD(P)H + H+
NO2- + NAD(P)+ + H2O
• Las plantas utilizan NADH y los hongos y las bacterias utilizan
NADPH como donadores de electrones. Los electrones se transfieren
al FAD unido a la enzima, luego al citocromo 557, luego al molibdeno y
finalmente al sustrato. El molibdeno esta unido a un cofactor que
contiene un anillo de pteridina (molibdopterina) que es muy distinto de
la FeMo-co (nitrogenasa).
• La reducción del nitrito a amoniaco se da en 3 pasos:
NO2-
NO-
NH2OH
NH3
UTILIZACIÓN DEL AMONIACO
BIOGÉNESIS DEL NITRÓGENO ORGÁNICO
• Todos los organismos comparten una ruta común de utilización del
nitrógeno inorgánico en forma de amoniaco.
• El amoniaco a elevadas concentraciones es muy tóxico pero a
concentraciones bajas se constituye en un metabolito (sustrato) sobre
el cual actúan 5 enzimas y lo convierten en diversos compuestos
orgánicos nitrogenados.
• A pH fisiológico la especie dominante es el ion amonio (+NH4) , pero la
especie reactiva es el amoniaco (NH3).
• Todos los organismos asimilan amoniaco a través de reacciones que
conducen al glutamato, la glutamina, la asparagina y el carbamoil
fosfato. El carbamoil fosfato se utiliza solo para biosintetizar arginina,
úrea y nucleótidos de pirimidina. La mayor parte del nitrógeno
procedente del amoniaco sirve para biosintetizar aminoácidos y otros
compuestos nitrogenados a partir de los aminoácidos glutamato
(nitrógeno amino) y glutamina (nitrógeno amida).
UTILIZACIÓN DEL AMONIACO
GLUTAMATO DESHIDROGENASA: Aminación reductora del α-cetoglutarato
• La glutamato deshidrogenasa [NAD(P)H] cataliza la aminación
reductora del α-cetoglutarato (reacción reversible) para formar
glutamato (amino) :
• La mayor parte de las bacterias y muchas plantas contienen una forma
de la enzima específica para el NADPH. La enzima de los animales
utiliza NAD+ como principal cofactor, pero también puede emplear
NADP+.
UTILIZACIÓN DEL AMONIACO
GLUTAMATO DESHIDROGENASA: Aminación reductora del α-cetoglutarato
• En los animales la glutamato deshidrogenasa se encuentra en las
mitocondrias por lo que participa en la generación de energía. Esta
enzima se controla alostéricamente, la síntesis de α-cetoglutarato se
inhibe por el ATP o el GTP y se estimula por el ADP o el GDP.
• Las levaduras y los hongos contiene ambos tipos de glutamato
deshidrogenasa.
• La glutamato sintasa (comparable con la glutamato deshidrogenasa)
biosintetiza fundamentalmente glutamato:
α-cetoglutarato + glutamina + NADPH + H+
2 glutamato + NADP+
UTILIZACIÓN DEL AMONIACO
GLUTAMINA SINTETASA: Generación de nitrógeno amida biológicamente activo
• El glutamato puede aceptar un segundo grupo amoniaco para formar
glutamina (amida), esta reacción es catalizada por la glutamina
sintetasa (se requiere Mn2+ ).
Glutamato + NH3 + ATP
glutamina + ADP + Pi
• Esta enzima se denomina sintetasa porque la reacción acopla la
formación del enlace con la energía liberada por la hidrólisis del ATP.
• La reacción de la glutamina sintetasa utiliza un intermediario (acil
fosfato).
• El nitrógeno amida (glutamina) se utiliza en la biosíntesis de varios
aminoácidos (glutamato, triptófano e histidina), los nucleótidos de purina
y pirimidina, y los aminoazúcares.
UTILIZACIÓN DEL AMONIACO
GLUTAMINA SINTETASA: Generación de nitrógeno amida biológicamente activo
• La actividad de la glutamina sintetasa se controla por 2 mecanismos
diferentes pero acoplados:
1. Regulación alostérica mediante una retroinhibición acumulativa.Esta regulación involucra la acción de 8 retroinhibidores específicos
(productos finales del metabolismo de la glutamina: triptofano,
histidina, glucosamina-6-fosfato, carbamoil fosfato, CTP y AMP, o bien
indicadores de algún otro tipo del estado general del metabolismo de
los aminoácidos: alanina y glicina.
2. Modulación covalente de la enzima mediante una cascada
reguladora.- La glutamina sintetasa se regula por adenilación, la
adenilación inactiva el lugar catalítico adyacente. Un residuo de
tirosina específico de la enzima reacciona con el ATP para formar un
éster entre el grupo hidroxilo fenólico y el fosfato del AMP resultante.
Este residuo se encuentra muy cerca del lugar catalítico.
UTILIZACIÓN DEL AMONIACO
ASPARAGINA SINTETASA: Reacción Semejante a la Amidación
• La asparagina sintetasa tiene amplia distribución pero su contribución a
la asimilación del amoniaco es mucho menor. Esta enzima utiliza
amoniaco o glutamina para catalizar la conversión de aspartato en
asparagina.
Aspartato + NH3 (Gln)+ ATP
asparagina+ AMP + PPi + (Glu)
• La asparagina sintetasa rompe el ATP para dar AMP y PPi, mientras que
la glutamina sintasa da ADP y Pi. La glutamina sintetasa tiene como
sustrato preferido a la glutamina.
UTILIZACIÓN DEL AMONIACO
CARBAMOIL FOSFATO SINTETASA: Generación de un Intermediario para la Síntesis
de Arginina y Pirimidina
• La ruta de asimilación del amoniaco, forma en primer lugar, carbamoil
fosfato siendo la responsable la carbamoil fosfato sintetiza.
• Tanto el amoniaco como la glutamina pueden ser los donadores de
nitrógeno.
NH3 + HCO3- + 2 ATP
Glutamina + HCO3- + 2 ATP + H2O
carbamoil fosfato + 2 ADP + Pi
carbamoil fosfato + 2 ADP + Pi + glutamato
• La enzima bacteriana puede catalizar ambas reacciones siendo la
glutamina el sustrato preferido.
• Las células eucariotas contiene 2 formas de la enzima: La forma I
(mitocondrias) tiene como sustrato preferido al amoniaco y se utiliza en
la biosíntesis de arginina y el ciclo de la úrea. La forma II (citosol)
tiene preferencia por la glutamina y participa en la biosíntesis de
nucleótidos de pirimidina.
DIGESTIÓN
DE
PROTEÍNAS
BIOQUÍMICA II
DIGESTIÓN DE LAS PROTEÍNAS DE LA DIETA
La digestión de las proteínas consiste en
su degradación, a través de un proceso
de hidrólisis, a polipéptidos, tri y
dipéptidos y finalmente aminoácidos.
DIGESTIÓN DE LAS PROTEÍNAS DE LA DIETA
DIGESTIÓN GÁSTRICA
- El jugo gástrico es un líquido acuoso que contiene HCl, pequeñas
cantidades de otros aniones y cationes, la enzima proteolítica pepsina y la
glucoproteína mucina. En los niños existe la renina (coagula la leche);
en los adultos existe lipasa (ínfimamente).
- Regulación de la secreción gástrica
La secreción gástrica se inicia por un mecanismo nervioso a través del
vago, el estímulo principal son los alimentos.
La acetilcolina es un neurotransmisor del vago y ocupa los receptores
colinérgicos de las células parietales; la interacción acetilcolinareceptor se traduce en un estímulo de la secreción gástrica por un
mecanismo parcialmente mediado por el Ca+2.
Alimentos
Nervio vago
Ac
Ca++
histamina
AMPc
Ca++
H+
gastrina
Ca++
DIGESTIÓN DE LAS PROTEÍNAS DE LA DIETA
DIGESTIÓN GÁSTRICA
La gastrina (hormona polipeptídica producida por estómago) también
estimula la secreción gástrica, es estímulada por los aminoácidos y
proteínas de la dieta, es inhibida por el aumento de la acidez del jugo
gástrico.
La secreción gástrica es inhibida, entre otras sustancias, por la
colecistoquinina y por la somastatina, ambos péptidos producidos en el
propio tubo digestivo.
El HCl acidifica el medio (pH 1-2) para la acción de la pepsina, la cual
desnaturaliza las proteínas, activa el precursor inactivo de la pepsina
(pepsinógeno) y provoca la excreción de secretina (duodeno), sustancia
que provoca el flujo del jugo pancreático.
DIGESTIÓN DE LAS PROTEÍNAS DE LA DIETA
DIGESTIÓN GÁSTRICA
- Enzimas del jugo gástrico
El pepsinógeno, al ponerse en contacto con el HCl, se convierte en
pepsina por medio de la sustracción de varios péptidos del
pepsonógeno, formada así la pepsina, la reacción se convierte en
autocatalítica, es decir la pepsina activa convierte al pepsinógeno en más
pepsina. La pepsina es una endopeptidasa que ataca diversas uniones
peptídicas no terminales, pero con más facilidad las cercanas a la
tirosina, la fenilalanina y el triptófano.
La renina es una enzima que coagula la leche; es secretada en la forma
inactiva prorrenina, activable por un pH ácido. La renina actúa sobre la
caseína de la leche. En los niños, la renina facilita la acción de las
enzimas proteolíticas sobre la leche coagulada.
DIGESTIÓN DE LAS PROTEÍNAS DE LA DIETA
DIGESTIÓN PANCREÁTICA
- El jugo pancreático es un líquido incoloro con pH alrededor de 8.
- Contiene las siguientes enzimas participantes de la digestión de las
proteínas:
• Tripsina. Se excreta como el precursor inactivo o tripsinógeno,
activado por la enzima enteroquinasa. Una vez formada la tripsina, ésta
activa el resto del tripsinógeno en una reacción autocatalítica. El pH
óptimo de la tripsina es 8; es una endopeptidasa que ataca de manera
especial ,los enlaces vecinos a la arginina y la lisina.
• Quimotripsina. Es producida por el páncreas en forma de
quimotripsinógeno inactivo, activado por la tripsina. Además de su
actividad proteolítica, muestra gran poder coagulador de la leche que no
lo tiene la tripsina. Ataca de preferencia los enlaces peptídicos donde
intervienen la tirosina, la fenilalanina, el triptófano y la metionina.
• Carboxipeptidasa. Es una exopeptidasa capaz de hidrolizar el último
enlace peptídico del extremo de la cadena que contiene el carboxilo
libre; tiene mayor actividad cuando el residuo del aminoácido es de
fenilalanina, triptófano, tirosina o leucina.
DIGESTIÓN DE LAS PROTEÍNAS DE LA DIETA
DIGESTIÓN PANCREÁTICA
- Secreción del jugo pancreático
La secreción del jugo pancreático en regulada por vía nerviosa y por vía hormonal;
ambas vías actúan sinérgicamente.
El nervio vago interviene en la secreción pancreática a través de su neurotransmisor,
acetilcolina, la cual estimula la secreción de las enzimas contenidas en el jugo
pancreático.
La secretina y la colecistoquinina son 2 hormonas reguladoras de la secreción del jugo
pancreático. La acidificación de la porción superior del duodeno, al entrar en contacto con
el jugo gástrico, es el estímulo para la liberación de secretina. La secretina viaja por vía
sanguínea, del duodeno al páncreas, donde provoca un aumento del AMPciclico y
estimula la liberación del jugo pancreático con baja concentración de enzimas.
Los ácidos grasos y monoácilgliceroles, resultantes de la digestión de lípidos, presentes en
la porción superior del intestino delgado, son el principal estímulo para la liberación, en
dicho sitio, de la hormona colecistoquinina. La colecistoquinina estimula la secreción de
enzimas del jugo pancreático y potencia el efecto estimulante de la secretina; el Ca+2 es
el mediador de la acción de la secretina.
El sinergismo se da porque la secretina aumenta los efectos de la acetilcolina y de la
colecistoquinina y a su vez, la colecistoquinina estimula los efectos de las otras 2.
DIGESTIÓN DE LAS PROTEÍNAS DE LA DIETA
-
-
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DIGESTIÓN INTESTINAL
Las glándulas intestinales producen un jugo alcalino, con moco, una
fosfatasa alcalina y la enzima enteropeptidasa; esta última convierte
específicamente el tripsinógeno en tripsina.
Las proteínas parcialmente hidrolizadas en la luz del intestino
penetran al interior de las células como oligopéptidos donde, por acción
de un conjunto de enzimas peptidasas y aminopeptidasas, se convierten
en amonoácidos.
Las peptidasas son, específicamente, tripeptidasas y dipeptidasas que
fragmentan los tripéptidos y dipéptidos en sus 2 ó 3 aminoácidos
componentes.
Las aminopeptidasas son exopeptidasas, por tanto atacan y separan a
los aminoácidos del extremo de la cadena con el grupo amino libre.
La vena porta colecta la sangre enriquecida con los productos de la
absorción intestinal (aminoácidos, algunos péptidos y ocasionalmente
proteínas) y los lleva al hígado.
TRANSPORTE DE AMINOÁCIDOS
- Se conocen varios sistemas de transporte para los α-aminoácidos al
interior de la célula intestinal. Se trata de sistemas de transporte activo,
dependientes de energía, mediados por un acarreador.
Los aminoácidos son transportados de la luz intestinal a la célula
juntos con el Na+; como la concentración de Na+ es mayor en la luz
intestinal, se favorece la penetración del aminoácido a la célula.
Además, una adenosintrifosfatasa degrada el ATP y la energía
liberada se acopla a la eliminación de Na+ del interior de la célula a la
luz intestinal, a cambio de K+ que pasa en sentido opuesto.
Se conoce una vía de transporte de los oligopeptidos de la luz intestinal
hacia las células, que incluye el transporte de Na+, semejante a la
descrita para los aminoácidos, y otra utilizada por oligopeptidos de
mayor tamaño con la hidrólisis del péptido en el interior de las células,
seguida del transporte de los aminoácidos resultantes de la hidrólisis.
A través del mecanismo de la pinocitosis pueden pasar algunas
proteínas de la luz intestinal hacia la circulación como las globulinas
del calostro.
INTERCAMBIO DE LOS AMINOÁCIDOSENTRE LOS
DIFERENTES ÓRGANOS
- El organismo cuenta con mecanismos activos para captar o donar aminoácidos
de acuerdo con las condiciones metabólicas. Los principales órganos
encargados de mantener la constancia de la concentración de los aminoácidos
circulantes son el tracto digestivo, el hígado, el músculo, el riñón y el cerebro.
- Los aminoácidos absorbidos alcanzan, por la vía porta, al hígado, donde unos
son retenidos y otros liberados a la circulación. Mientras el hígado libera
aminoácidos ramificados (valina, isoleucina y leucina), simultáneamente
recibe del propio músculo y del riñón, un aporte pequeño pero continuo de
alanina. El músculo también provee de glutamato al riñón y al tracto digestivo y
de valina al cerebro.
- En ayuno (>12 horas) se establece una situación diferente de intercambio de
aminoácidos entre los órganos. El músculo es el proveedor de aminoácidos
para los otros tejidos. Del total de aminoácidos liberados por el tejido
muscular, 50% son alanina (captado por el hígado) y glutamina (captado por el
riñón y el tracto digestivo). A su vez, el hígado recibe alanina proveniente del
tracto digestivo; así como alanina y serina de origen renal.
METABOLISMO
DE LOS
AMINOÁCIDOS
BIOQUÍMICA II
METABOLISMO DE LOS AMINOÁCIDOS
Las principales vías de metabolismo de los aminoácidos son las siguientes:
1. Absorción y distribución de los aminoácidos. Contribución de los
aminoácidos de la dieta (poza interna de aminoácidos) y la movilidad de
los aminoácidos entre los distintos tejidos
2. Caminos metabólicos comunes. Reacciones comunes para todos los
aminoácidos que llevan a su desanimación para producir un residuo
desaminado y NH3. También se incluye la síntesis de aminoácidos
(aminación de un residuo desaminado).
3. Síntesis y degradación de las proteínas tisulares. Uso de los
aminoácidos de la poza.
4. Síntesis de la urea a partir de NH3 y CO2.
5. Productos nitrogenados de interés fisiológico. Los aminoácidos se
transforman en distintas sustancias de interés fisiológico (aminas, núcleo
porfirínico, taurina, péptidos activos, compuestos pigmentados, vitaminas,
hormonas, etc.)
6. Productos nitrogenados de eliminación. Son moléculas provenientes de
los productos de interés fisiológico (ácido úrico y creatinina).
CAMINOS METABÓLICOS COMUNES
Se distinguen fundamentalmente las siguientes:
1. TRANSAMINACIÓN
- Reacción general de traspaso de nitrógeno de uno a otro aminoácido
participando un aminoácido y un cetoácido.
- Las reacciones de transaminación más frecuentes son aquellas en las
que participa el α-cetoglutarato, cuya aminación produce glutamato.
Casi todos los aminoáciodos pueden ceder un grupo amino al αcetoglutarato, para formar el cetoácido corespondiente y glutamato.
Así el glutamato ocupa el papel central alrededor del cual giran las
reacciones de transaminación y el metabolismo del grupo amino.
Transaminasa
Alanina + α-cetoglutarato
Glutamato + Piruvato
CAMINOS METABÓLICOS COMUNES
1. TRANSAMINACIÓN
-
En las reacciones de transaminación es de gran importancia la
piridoxina o vitamina B6 (fosfato de piridoxal o piridoxiamina).
-
También se han demostrado reacciones de transaminación, presididas
por enzimas específicas, para casi todos loa aminoácidos, como
sucede con la glutamina y la asparagina. Sin embargo, algunos αaminoácidos, como la lisina y la treonina y los iminoácidos, no
participan en las reacciones de transaminación.
CAMINOS METABÓLICOS COMUNES
2. DESAMINACIÓN
- En los tejidos (maníferos) existen enzimas desaminantes de los Lamióáciods (lisina, serina, treonina y cisteina). La desaminación inicial
de la asparagina y la glutamina no involucra el grupo amino del
carbono α sino al grupo amida. La desaminación de la glutamina
produce el amoniaco renal.
- La desaminación crucial es la del glutamato, catalizada por la
deshidrogenasa glutámica. Enzima de distribución universal
acoplada a NAD+.
Deshidrogenasa
glutámica
Glutamato + NAD+ + H2O
α-cetoglutarato + NADH + H+ + NH4+
CAMINOS METABÓLICOS COMUNES
3. TRANSDESAMINACIÓN
- Es el acoplamiento de la desaminación y la transaminación.
- El grupo amino de un aminoácido es transferido con el α-cetoglutarato
(transaminación) formando un cetoácido y glutamato, el cual es
atacado por la deshidrogenasa glutámica (desaminación) para formar
el α-cetoglutarato y NH4+.
Aminoácido
α-cetoglutarato
Transaminasa
Cetoácido
-
NADH + H+ + NH4+
Deshidrogenasa glutamica
glutamato
NAD+ + H2O
A través de estas 2 reacciones acopladas se desaminan casi todos los
aminoáciodos a excepción de la treonina y lisina.
CAMINOS METABÓLICOS COMUNES
4. DESCARBOXILACIÓN
La descarboxilación de los aminoácidos forma aminas
(algunas vinculadas con la transmisión de impulsos
nerviosos).
DESTINO DEL GRUPO AMINO
-
El camino transaminativo o desaminativo termina, directa o
indirectamente, en la liberación del amoniaco, el cual es fijado al
glutamato para formar glutamina, o interviene en la síntesis de urea,
o participa en la génesis de estructuras nitrogenadas de importancia
fisiológica.
-
La formación de urea es muy rápida y eficiente; permite disponer de
cantidades muy importantes de amoniaco, muy toxico, y formar la
urea, prácticamente inerte, fácilmente eliminable. También se obtiene
amoniaco de la acción de las bacterias intestinales sobre los
aminoácidos, el cual pasa por la circulación porta al hígado para
formar urea.
DESTINO DEL GRUPO AMINO
-
La cantidad de amoniaco en sangre portal es mayor que en la
circulación general. Cuando aumente la cantidad de amoniaco en la
circulación produce coma hepático.
-
La toxicidad del amoniaco parece residir en provocar, en el hígado y
en el cerebro una disminución de α-cetoglutarato.
-
Al disminuir el α-cetoglutarato, baja el ritmo de actividad del ciclo
de Krebs, así como el de las oxidaciones de sustratos en las células,
lo que acarrea una grave inhibición de la respiración en el cerebro y
un aumento en la producción de cuerpos cetónicos por el hígado.
CICLO DE LA UREA DE KREBS-HENSELEIT
-
-
La urea se sintetiza casi exclusivamente en el hígado, y se transporta
posteriormente a los riñones para su excreción.
La ornitina actúa como transportador, sobre el cual se ensamblan
los átomos de carbono y nitrógeno que finalmente constituirán la
urea.
La ornitina se sintetiza a partir del glutamato.
El origen del carbono y de un átomo de nitrógeno de la urea es el
carbamoil fosfato, que reacciona con la ornitina a través de la
enzima ornitina carbamoiltrasnferasa, para dar citrulina. El
segundo nitrógeno procede del aspartato, que reacciona con la
citrulina para formar argininosuccinato, mediante la acción de la
argininosuccinato sintetasa. A continuación, la argininosiccinasa
rompe la argininosuccinato mediante una reacción no hidrolítica y no
oxidativa para dar arginina y fumarato. La arginina se rompe de
forma hidrolítica por la arginasa, para regenerar la ornitina y
producir una molécula de urea.
CICLO DE LA UREA DE KREBS-HENSELEIT
-
La enzima arginasa es la responsable de la naturaleza cíclica de la
ruta de biosíntesis de urea.
Un átomo de nitrógeno de la urea procede del aspartato.
La ración neta para una vuelta del ciclo de la urea es la siguiente:
CO2 + NH4+ + 3ATP + aspartato + 2H2O
urea + 2ADP + 2PI + AMP + PPi + fumarato
METABOLISMO
DE LA
PORFIRINA Y ELHEMO
BIOQUÍMICA II
BIOSÍNTESIS DE LOS TETRAPIRROLES
RUTA DE LA SUCCINATO – GLICINA
- Un destino metabólico de la glicina es la es la biosintesis de tetrapirrol
(compuesto con 4 anillos pirrólicos ligados).
- Hay 4 cuatro tipos de estos compuestos pirrólicos:
• Ferroporfirina (constituye el hemo).
• Clorofilas (de las plantas y bacterias fotosintéticas).
• Ficobilinas (pigmentos fotosintéticos de las algas).
• Cobalaminas (B12 y derivados).
- Todos los tetrapirroles se sintetizan a partir del ácido δaminolevulinico (ALA).
- La ruta de sintesis de porfirina conduce a la síntesis de hemo es muy
extendida en los tejidos animales, y es similar en todos los organismos
que contienen hemoproteinas (citocromos).
BIOSÍNTESIS DE LOS TETRAPIRROLES
RUTA DE LA SUCCINATO - GLICINA
-
En esta ruta intervienen 7 reacciones y se producen en 2 compartimentos
diferentes (La primera en la mitocondrias, la segunda, tercera y cuarta en
citosol, y la quinta, sexta y setima en la mitocondria).
-
Todo el nitrógeno del hemo procede de la glicina y todo el carbono
procede del succinato y la glicina.
-
La primera reacción (descarboxilación) es catalizada por la ácido δaminolevulinico sintetasa (ALA sintetasa). El piridoxal fosfato se une a la
glicina activando el carbono α, para un ataque sobre el carbono tioester de
la succinil-CoA.
-
En las plantas, el ALA se forma por una ruta diferente (una secuencia de 3
pasos que se inicia con el glutamato). La primera reacción une el
glutamato, a través de su grupo carboxilo, a un ARN de transferencia
específico. Este grupo carboxilo activado es reducido por el NADPH,
dando 1-semialdehido glutámico, que finalmente sufre una transaminación
para dar ALA. En las plantas la síntesis del ALA es regulada por la luz.
BIOSÍNTESIS DE LOS TETRAPIRROLES
RUTA DE LA SUCCINATO – GLICINA
-
Tanto en las plantas, animales y microorganismos el resto de la ruta de
sintesis de la porfirina (hemo) comprende 3 procesos:
1.
Sintesis de un compuesto pirrolico sustituido (porfobilinógeno) a
partir del ALA.
Condensación de 4 moléculas de porfobilinógeno para producir un
precursor semireducido (porfirinógeno).
Modificación de las cadenas laterales, deshidrogenación del sistema
de anillo e introducción de hierro, para dar la porfirina producto
(hemo).
2.
3.
BIOSÍNTESIS DE LOS TETRAPIRROLES
RUTA DE LA SUCCINATO – GLICINA
Las reacciones biosíntesis del hemo a partir del porfobilinógeno son:
1. Se condensan en el citosol 2 moléculas de ALA formando una
molécula de porfobilinógeno, con partcipación de la ALA
deshidratasa.
2. Se combina 4 moléculas de porfobilinógeno en una reacción de
desaminación
con
requerimiento
de
PLP,
formando
uroporfirinógeno III (primer tetrapirrol). Participando la
uroporfirinógeno I sintasa y la uroporfirinógeno III cosintasa. La
interacción de sintasa y cosintasa permite que unión de los anillo gire
durante la reacción de combinación fprmando uroporfirinógeno III
asimétrico (funcional).
3. El uroporfirinógeno III experimenta una descarboxilación de sus
cadenas laterales de ácido acético, formando coproporfirinógeno III
y con la participación de una descarboxilasa.
BIOSÍNTESIS DE LOS TETRAPIRROLES
RUTA DE LA SUCCINATO – GLICINA
Las reacciones biosíntesis del hemo a partir del porfobilinógeno son:
4.
5.
El coproporfirinógeno III vuelve a entrar a la mitocondria donde
sufre nuevas modificaciones: modificación de la cadena lateral
(protoporfirinogeno IX), oxidación del anillo (protoporfirina IXsistema conjugado) y la inserción del hierro (hemo). La última
reacción es espontanea pero es catalizada por la ferroquelatasa.
El hemo formado se combina con polipeptidos para dar
hemoproteínas completas: mioglobina y hemoglobina (vertebrados) y
citocromos y otras hemoproteínas en organismos aeróbios.
BIOSÍNTESIS DE LOS TETRAPIRROLES
RUTA DE LA SUCCINATO – GLICINA
Transtornos o enfermedades de la biosíntesis del hemo:
1.
2.
Porfiria eritropoyetica congenita. Es un transtorno hereditario
donde es defectuosa la uroporfirinogeno III cosintasa y se acumulan
las porfirinas de tipo I simétricas en una cantidad superior a la
capacidad de excreción del organismo. Su acumulación hace que la
orina tenga un color rojo, la piel se vuelva fotosensible y los dientes
fluorescentes. Además hay destrucción prematura de los eritrocitos y
sintesis deficiente de hemo (anemia). Su tratamiento es con
inyecciones de hemo.
Porfiria intermitente aguda. Se debe a un deficit de
uroporfirinógeno I sintasa, permitiendo acumulación de ALA y
porfobilinógeno en el hígado. Produce dolor abdominal agudo y
alteraciones neurológicas.
BIOSÍNTESIS DE LOS TETRAPIRROLES
RUTA DE LA SUCCINATO – GLICINA
Control de la biosíntesis del hemo:
-
-
La sintesis del hemo se controla por inhibición de la ALA sintetasa
(retroacción) y la ferroquelatasa.
Los fármacos y productos tóxicos producen síntesis excesiva de hemo
(síntesis de citocromo P450), por demanda de hemo y activación de
ALA sintetasa.
La biosíntesis de tetrapirrol esta siendo aprovechada como objetivo
para la acción de los herbicidas (producción excesiva de clorofila que
produce debilidad y muerte a las plantas).
DEGRADACIÓN DEL HEMO EN LOS ANIMALES
-
El hemo de la hemoglobina es el compuesto porfirinico más abundante
de los vetebrados.
-
La degradación de las porfirinas lo constituye la degradación de la
hemoglobina y del hemo.
-
Los eritrocitos envejecidos (120 días) o dañados se destruyen a su
paso por el hígado y el bazo.
-
Los aminoácidos liberados de la porción globina (proteína) de la
hemoglobina se catalizan o reutilizan para la síntesis proteica.
DEGRADACIÓN DEL HEMO EN LOS ANIMALES
-
La porción hemo sufre una degradación, que se inicia con una reacción
de oxidasa de función mixta que abre el anillo y convierte uno de los
carbonos del puente de meteno en monoxido de carbono. Se libera
hierro del tetrapirrol lineal resultante denominado biliverdina y se
transporta a las reservas de almacenamiento en la medula ósea para
reutilizarse en la producción de eritrocitos. La biliverdina se reduce a
bilirrubina que se excreta.
-
La bilirrubina es insoluble y para su eliminación forma un complejo
con la albumina para transportarse al hígado donde se solubiliza
mediante la conjugación con 2 moléculas de ácido glucorónico. Este
compuesto solubilizado es el diglucurónido de bilirrubina que se
segrega a la bilis y se excreta al intestino delgado.
DEGRADACIÓN DEL HEMO EN LOS ANIMALES
Patología de la degradación del hemo
- La ictericia. Se produce por un catabolismo defectuoso del hemo,
donde se acumula la bilirrubina en la sangre, dando un color
amarillento a la piel y a las conjuntivas de los ojos. Esto se aprecia en
las enfermedades hepáticas agudas o crónicas (afectan la conjugación
y la síntesis de albúmina), obstrucción de la vía biliar (cálculos
biliares), cuando el diglucorónido de bilirrubina no se segrega al
intestino, en las reacciones de incompatibilidad de Rh de los recién
nacidos (destrucción excesiva de eritrocitos por el sistema
inmunitario), o el los recién nacidos prematuros (sistema de
conjugación no desarrollado).
- A los recién nacidos ictéricos se los coloca bajo una luz fluorescente
intensa, permitiendo el reordenamiento de la bilirrubina y volviendola
más soluble.
BIOSÍNTESIS
DE
NEUROTRANSMISORES
BIOQUÍMICA II
TRANSMISORES INTERCELULARES
1. NEUROTRANSMISORES
Son moléculas pequeñas difusibles, que comunican 2 células nerviosas en las
sinapsis (sitio de contacto de 2 células), una célula libera el neurotransmisor
que difunde hacia la otra célula en cuya membrana ocasiona un cambio
eléctrico.
a. Acetilcolina.
- Se forma de a partir de la colina y del acetato de la acetil-CoA.
- Actúa sobre los receptores colinérgicos y es destruida por la
acetilcolinesterasa.
- Los insecticidas (DDT) inhiben a la acetilcolinesterasa produciendo
contracción persistente del músculo y paralisis del insecto.
b. Catecolaminas.
Son aminas secretadas por la médula suprarrenal y por las terminaciones
de los nervios adrenérgicos.
Las 3 más importantes son: dopamina, norepinefrina y la epinefrina; se
trata de derivados de los aminoácidos fenilalanina y tirosina.
La formación de las catecolaminas con actividad hormonal, la
norepinefrina y la epinefrina
TIROSINA
Tirosinhidroxilasa
DOPA
Dopadescarboxilasa
DOPAMINA
Dopamina β-oxidasa
NOREPINEFRINA
5-adenosil metionina
EPINEFRINA
FNMT
TRANSMISORES INTERCELULARES
1. NEUROTRANSMISORES
b. Catecolaminas.
- La formación de las catecolaminas con actividad hormonal, la
norepinefrina y la epinefrina (noradrenalina y adrenalina), depende
de la transformación de la tirosina a 3,4 dihidroxifenilalanina (dopa),
después a dopamina que por fin se oxida a norepinefrina; el grupo
metilo terminal de la epinefrina procede de la S-adenosil metionina.
c. Serotonina (5-hidroxitriptamina)
- Se forma a apartir del triptofano y es degradada por la monoamino
oxidasa a 5-hidroxiindolacético
- Es un potente agente neurohumoral.
- Es un vasocontrictor poderoso, estimulador del musculo liso y de la
actividad cerebral (estimulación de la actividad cerebral). Su falta
ocasiona depresión.
d. Histamina.
TRANSMISORES INTERCELULARES
1. NEUROTRANSMISORES
d. Histamina.
- Se produce por la descarboxilación de la histidina y se almacena en
las celulas cebadas.
- No parece actuar en el SNC, pero actúa en otros sitiops del
organismo.
- Se libera y muestra sus efectos en fenómenos anafilacticos y
alérgicos, es decir causa distención de los capilares, edema local y
aumento del lecho vascular produciendo malestar general y choque.
e. γ-amino butirato (GABA)
- Se produce por la descarboxilación del glutamato.
- En el SNC actúa como un transmisor de tipo inhibidor.
- La glicina y la alanina actúan también como transmisores de tipo
inhibidor.
TRANSMISORES INTERCELULARES
2.
HORMONAS
Existen hormonas con estructura de largos polipeptidos , como las
hormonas troficas de la hipofisis anterior (glucagón e insulina); además,
hormonas de tipo polipeptido pequeño (oxitocina y vasopresina) de la
hipófisis posterior y el caso especial de las hormonas tiroideas,
formadas a partir del aminoácido tirosina.