Download hiperbilirrubinemias y porfirias

Universidad Privada Antonio Guillermo Urrelo
Facultad de Ciencias de la Salud
Farmacia y Bioquímica
BIOQUÍMICA II
Mg. Q.F. Patricia I. Minchán Herrera
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Estructura porfirina.
Cuatro anillos unidos por puentes
Cadenas laterales
Porfirina + metal: metaloporfirina.
La síntesis ocurre en todos los tejidos, principalmente en
médula ósea(Hemoglobina) e hígado (citocromoP450).
Las reacciones iniciales son comunes a las síntesis de otros
tetrapirroles como: la clorofila en plantas y la vitamina B12 en
bacterias.
FUNCIONES:
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Grupo prostético:
- Hb, Mb.
- Peroxidasas
- Citocromos.
Bioquímica II
Mg. Q.F. Patricia I. Minchán Herrera
RUTA DE LA SÍNTESIS DE LOS TETRAPIRROLES
Glycine
Succinil-CoA
(animals, bacterias)
Glutamate (plants)
δ-AMINOLEVULINATE
Cobetamine
(bacteria)
UROPORPHYRINOGEN III
Heme
(prokaryotes,
eukaryotes)
Siroheme
(component of
bacterial sulfite
reductase)
PROTOPORPHYRIN IX
Phycobilins
(algae)
Mg-PROTOPORPHYRIN IX
Chlorophylls
(plants)
CHLOROPHYLLIDE a
Phycobilins
(algae)
Bacteriochlorophyll
(bacteria)
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Células eritroides de la médula ósea
Hepatocitos.
Tanto en mitocondria como citosol
Las cadenas laterales de porfirinas, deben estar
constituidas asimétricamente para tener actividad
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SÍNTESIS DE δ-AMINOLEVULINATO (ALA):
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1ª reacción de la síntesis del HEMO.
Paso limitante de la velocidad del proceso.
Sitio enzimático más regulado.
δ-aminolevulinato sintasa (ALA-sintasa)
Mitocondria
El ALA se transporta al citosol para proseguir el proceso
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Dos moléculas de ALA condensan
para formar el porfobilinógeno.
Enzima: δ-aminolevulinato
deshidratasa o porfobilinógeno
sintasa
La enzima contiene Zinc (II) y es
inhibible por la presencia de
plomo.
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4 moléculas de porfobilinógeno condensan para formar un
tetrapirrol lineal, el Hidroximetilbilano.
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Enzima: porfobilinógeno desaminasa.
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El hidroximetilbilano se cicla generando el
Uroporfirinógeno III con la uroporfirinógeno III cosintasa
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El uroporfirinógeno III cosintasa realiza la ciclación del
tetrapirrol lineal hidroximetilbilano para formar el
Uroporfirinógeno III asimétrico.
En ausencia de la enzima, el hidroximetilbilano cicla
espontáneamente formando el uroporfirinógeno I,
simétrico.
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El Uroporfirinógeno III se convierte en protoporfirina IX.
◦ Descarboxilación de acetilos (Uroporfirinógeno descarboxilasa)
Citosol.
◦ Descarboxilación oxidativa de los propionatos de cadenas laterales a
vinilos (Coproporfirinógeno oxidasa) Mitocondria.
◦ Oxidación de los metilenos a metenilos (protoporfirinógeno oxidasa)
Mitocondria.
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INSERCIÓN DE HIERRO A LA PROTOPORFIRINA IX:
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Enzima: Ferroquelatasa
Hierro II
En ausencia de hierro se incorpora Zinc (Fluorescencia)
Mitocondria
Inhibible por plomo.
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HEMO: Enzimas detoxificadoras como Citocromo P450.
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ALA sintasa inhibida por hemo (Fe2+) o hemina (Fe3+) mediante:
- Inhibición por retroalimentación
- Represión de la síntesis de la ALA sintasa.
- Inhibición del transporte de ALA sintasa del citosol a la
mitocondria.
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Diferentes metabolitos y xenobióticos inducen la ALA sintasa.
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La glucosa inhibe la sintasa de hemo
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La ALA deshidratasa también es inhibible por hemo, pero como
esta enzima no e limitante, no afecta tanto.
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HEMO: Síntesis de Hemoglobina.
La síntesis proteica termina al madurar la célula y formar el
eritrocito
El Hemo estimula la síntesis proteica (globina)
El hemo también estimula la síntesis de las enzimas que
participan el biosíntesis.
El paso limitante de la velocidad no sería ALA sintasa, habrían
varios puntos de control.
Se asegura que la síntesis de hemo y globina se de en
proporciones equivalentes.
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DEGRADACIÓN:
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El 80 – 85% del HEMO degradado proviene de los eritrocitos
viejos.
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Células de Kupffer y macrófagos.
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La Hb tiene un recambio de 6 g/día.
2 problemas:
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El anillo porfirínico es insoluble y debe ser solubilizado para
ser excretado.
El hemo debe conservarse para sintetizar nuevos hemos.
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Los eritrocitos senescentes son captados por células del sistema
retículo endotelial.
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Cada día se recambian 6 g de hemoglobina
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La globina se degrada hasta sus Aas.
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El hemo es oxidado por la enzima del RE hemo oxigenasa
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El hierro va a la reserva, para reutilizarse
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La hemooxigenasa utiliza oxígeno y NADPH y forma el tetrapirrol
lineal biliverdina, liberando Fe III y CO
HEM + NADPH + 2O2
HEMOOXIGENASA
BILIVERDINA IXα + Fe 3 + + CO (exhalado)
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Un puente metenilo entre los anillos pirrólicos Ay B se libera
como CO.
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El CO es fuerte ligando de hemo, el 1% de la Hb tiene CO
como ligando.
BILIVERDINA IXα
HEMOOXIGENASA
BILIRRUBINA IXα
A) Captura de la Bilirrubina
B) Conjugación de la Bilirrubina
C) Secreción de la Bilirrubina Conjugada
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En el hígado las cadenas
laterales de propionilo se
congujan con dos
equivalentes de ácido
glucorónico con la enzima
UDP glucoronil transferasa.
Esto lo vuelve más soluble y
facilita su excreción con la
bilis.
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HIPERBILIRRUBINEMIAS Y PORFIRIAS
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Hiperbilirrubinemia se presenta cuando la cifra de bilirrubina
aumenta a más de 1mg/dl (17,1 mmol/L)
Hiperbilirrubinemia por retención, debida a sobreproducción
aumenta la Bilirrubina no conjugada
Querníctero (no
colúrica)
anemia hemolítica
Hiperbilirrubinemia por regurgitación, debida a obstrucción biliar
(incremento de Bilirrubina conjugada
colúrica)
Las ictericias neonatales causa de complicaciones debido a la
bilirrubina no conjugada, que puede cruzar la barrera
hematoencefálica y llegar al sistema nervioso central, se puede
producir ENCEFALOPATÍA NEONATAL (QUERNÍCTERO), causante
de parálisis cerebral y retraso psicomotor.
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HIPERBILIRRUBINEMIAS Y PORFIRIAS
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Las Porfirias son desórdenes de las enzimas de la síntesis del
Hemo.
Pueden originarse de defectos hereditarios o adquiridos.
Excepto la ALA-SINTETASA, todas las enzimas se han
asociado a enfermedades.
Se clasifican en Hepáticas o Eritroides.
Se excretan productos coloreados en la orina y la piel se
vuelve fotosensible.
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VARIEDADES DE PORFIRIAS ERITROPOYÉTICA
PORFIRIA
DEFECTO ENZIMÁTICO
SÍNTOMA PRIMARIO
Porfiria eritropoyética
congénita
Uroporfirinógeno – III
sintetasa
Fotosensibilidad
Protoporfiria
eritropoyética
Ferroquelatasa
Fotosensibilidad
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VARIEDADES DE PORFIRIAS HEPÁTICA
PORFIRIA
DEFECTO ENZIMÁTICO
SÍNTOMA PRIMARIO
Porfiria por deficiencia
de ALA-deshidratasa
ALA-deshidratasa
Neuro-visceral
Porfiria intermitente
aguda
PGB-desaminasa
Neuro-visceral
Coproporfiria
hereditaria
Coproporfirinógeno
oxidasa
Neuro-visceral y
Fotosensibilidad
Porfiria Variegata
Protoporfirinógeno
oxidasa
Neurovisceral y
fotosensibilidad
Porfiria cutánea tardía
Uroporfirinógeno
descarboxilasa
Fotosensibilidad
Porfiria hepatoeritropoyética
Uroporfirinógeno
descarboxilasa
Neurovisceral y
fotosensibilidad
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PORFIRIA CONGÉNITA ERITROPOIÉTICA
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Deficiencia en uroporfirinógeno III cosintasa.
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Herencia recesiva.
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Se acumula uroporfirinógeno I (isómero no fisiológico) y
coproporfirinógeno I.
La orina se vuelve roja.
Los dientes se colorean y fluorescen
Hay anemia hemolítica
Piel muy fotosensible
Lesiones mutilantes en la piel
Hipertricosis
Se trata con inyecciones de hemo
Bioquímica II
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PORFIRIA AGUDA INTERMITENTE
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Hígado.
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Herencia dominante.
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Deficiencias en porfobilinógeno desaminasa o esteroide ∆4 5α-reductasa, o aumentos en ALA sintasa
La orina color rojo oscuro.
Dolor abdominal
Disfunción neurológica
Se trata inhibiendo la síntesis de ALA (se administra glucosa y
hemina, se evitan fármacos inductores de ALA sintasa)
Bioquímica II
Mg. Q.F. Patricia I. Minchán Herrera
Gracias
“El secreto del éxito en la vida del hombre consiste en estar
dispuesto para aprovechar la ocasión que se le depara”
Benjamín Disraeli