Download Terapias biológicas. Experiencia clínica

HOSPITAL CLÍNICO SAN CECILIO GRANADA
Norberto Ortego Centeno
TERAPIAS BIOLÓGICAS.
EXPERIENCIA CLÍNICA
DEFINICIÓN. WIKIPEDIA


La inmunoterapia, bioterapia, terapia biológica,
terapia modificadora de la respuesta biológica
(terapia MRB), se refiere al conjunto de estrategias
de tratamiento para estimular o reponer el sistema
inmunitario frente al cáncer, infecciones u otras
enfermedades así como para aminorar los efectos
secundarios de tratamientos muy agresivos usados
contra el cáncer. El objetivo puede ser profiláctico o
terapéutico.
Dentro de los tratamientos biológicos están los
anticuerpos monoclonales, las vacunas y los
denominados factores de crecimiento.
DEFINICIÓN

Productos en los cuales la sustancia
activa es producida por o extraída
de una fuente biológica: humanos,
animales, células o microorganismos
CARACTERÍSTICA

En teoría son fármacos que actúan
sobre dianas muy “selectivas” lo que
debería implicar una mayor eficacia y
menos efectos secundarios.
CARACTERÍSTICAS
Se introducen en la década de los 80
 De uso cada vez más extendido
 Entre 01/1995 y 06/2007 se
aprobaron 174 biológicos en UE y/o
USA

TERMINOLOGÍA
PREFIJO
SÍLABA
INTERMEDIA
SUFIJO
Origen:
Tipo de molécula
Murino/quimérico/hu
manizado/humano
La parte
pegadiza
del término
ci cardiovascular
mo Murino
mab Ac
tu tumores
xi
Quimérico
rcept Receptor
soluble
li
zu
Humanizado
inib
linfocitos,
cél inmunes
ki Citoquina
mu Humano
monoclonal
Inhibidor
TERMINOLOGÍA. EJEMPLOS

Ada-li-mu-mab:
Ac monoclonal anti TNF-α humano.
Beva-ci-zu-mab:
Ac monoclonal anti-VEGF,
antiangiogénico, humanizado.
 Ritu-xi-mab:
Ac monoclonal, quimérico, anti CD20.
 Etane-rcept:
Proteína de fusión que combina un
receptor soluble de TNF-α y una IgG1 de
origen murino.

USOS
En muchas patologías han supuesto un
avance sin precedentes.
 De indicación muy restringida.
 En general, pueden ser útiles en
patologías muy diversas, más allá de
las indicaciones aprobadas.
 El internista puede obtener notables
beneficios con su uso.

ALGUNOS EJEMPLOS




A los dos meses de edad fue
ingresado por: fiebre, diarrea,
poliartritis, erupción
maculopapular generalizada y
hepato-esplenomegalia
Pruebas complementarias:
anemia, trombocitosis,
parámetros inflamatorios
Jamás llegó a caminar y presentó
retraso mental moderado
Además: iridociclitis crónica
bilateral, meningitis crónica e
hipoacusia neurosensorial
ALGUNOS EJEMPLOS






Con 15 años atendido en consulta
Tratado con CS, AINEs, MTX y CyA,
solo experimentó una mejoría parcial
Diagnóstico: Síndrome NOMID o
CINCA
Síndrome autoinflamatorio
relacionado con una mutación en el
gen CIAS1 que condiciona un
aumento de Il-1
Nuestro enfermo no mostró la
mutación
Fue tratado con ANA-KI-NRA
(antagonista del receptor IL-1
–recombinante-)
ALGUNOS EJEMPLOS




Cedió la cefalea, la
iridociclitis, la erupción
cutánea y mejoró el estado
general.
Se normalizó la analítica
La mejoría se mantiene 5
años después
No se han apreciado efectos
secundarios
ALGUNOS EJEMPLOS





Mujer de 79 años de edad
Episodios de eritema
nudoso desde los 65 años
Tratados, con “buena
respuesta”, con CS
Atendemos a la paciente
tras episodio de fractura
vertebral sintomática y con
persistencia del EN
Ineficacia con AINEs,
colchicina y antipalúdicos
(a)Chronic erythema nodosum. Septal
panniculitis involving the periphery of fat
lobules (arrows); dermis and epidermis
are not affected (H&E; original
magnification, (×2).
(b)Chronic erythema nodosum. In
subcutaneous fat there is septal fibrosis,
peripheral vascular proliferation and
chronic inflammatory infiltrate, with
granulomatous formation (arrows).
Occasionally, multinucleated giant cells
are seen (small arrow). (H&E, original
magnifications ×4, and ×10 inset.)
ALGUNOS EJEMPLOS







El EN crónico puede
asociarse a diferentes
patologías
En un 30% es idiopático
Puede “responder” a CS, con
posibles efectos no deseados
TNF-α interviene en
formación granulomas
EN asociado a EII y Behçet
con buena respuesta a antiTNF
Se inicia ADALI-MU-MAB
No más episodios de EN
ALGUNOS EJEMPLOS







Varón de 64 años de edad
Aftas orales recurrentes
(mayor y minor) durante 26
meses
No otros datos de interés
Se descarta patología
asociada
Se diagnostica estomatitis
aftosa recurrente
Se prueban diferentes
tratamientos sin mejoría
Enfermo desesperado: NO
PUEDE COMER
ALGUNOS EJEMPLOS




La estomatitis aftosa se ha
asociado con niveles
elevados de TNF-α
En la Enfermedad de
Behçet las aftas mejoran
con anti-TNF
Se inicia ADALI-MU-MAB
No más episodios de EA
SIN EMBARGO…





Hay que ser cautos
El conocimiento siempre es parcial
Escasa información sobre la contribución
relativa de factores genéticos, demográficos y
ambientales
La extrapolación de resultados de una a otra
patología puede tener problemas.
A veces los conocimientos básicos, por ser
incompletos, llevan a consecuencias
“inesperadas” y “desagradables”
Levine and Stone Best Practice & Research Clinical Rheumatology 2001
TERAPIA ANTI-TNF EN LA EM





TNF presente en focos de lesiones activas
Efecto deletéreo “in vitro” de TNF sobre
oligodendrocitos y astrocitos
Niveles altos de TNF en lcr de pacientes
con EM que se correlacionan con la actividad
Producción ↑ en los monocitos de
pacientes con enfermedad activa
TNF agrava la encefalomielitis
experimental
TERAPIA ANTI-TNF EN LA EM

Se ponen en marcha dos estudios:
 Lener-cept
en diferentes dosis (n=168).
Grupo intervención presenta más brotes,
más precoces y más graves
The Lenercept Multiple Sclerosis Study
Group. Neurology 1999
 Infli-xi-mab (n=2)
Aumento de lesiones y signos de actividad
van Oosten et al. Neurology 1996
TERAPIA ANTI-TNF EN LA IC
<
<
<
<
<
<
ANTI-TNF Y DISFUNCIÓN ENDOTELIAL
PERO…
No todos los “efectos inesperados”
tienen que ser malos.
 También pueden aparecer efectos “no
buscados” inicialmente, beneficiosos.

ANTI-TNF Y METABOLISMO MINERAL
OBJETIVOS y MÉTODOS:
 Analizar la evolución del metabolismo óseo
en pacientes con EC tratados con anti-TNF
 Se analizaron 71 pacientes. Se midieron
marcadores de formación y resorción
basales y a las 8 semanas del inicio de
tratamiento
ANTI-TNF Y METABOLISMO MINERAL
Después de 1
única dosis



Después de
3 dosis
Incremento marcadores
de formación y
disminución de
resorción
Estos cambios fueron
independientes de la
respuesta clínica
No fueron iguales en
todos los pacientes
¿Y CON LA MASA ÓSEA?
OBJETIVOS y MÉTODOS:
- Evaluar el cambio de la masa ósea en
pacientes con EC tratados con anti-TNF
- 46 pacientes con EC.
- Medición de masa ósea en CL y CF


Hubo una
ganancia de
BMD en todos
los puntos de
medición
Esto sucedió a
pesar del
tratamiento con
corticoides
(28%)
ANTI-TNF Y OSTEOPOROSIS

Anti-TNF-alpha, therefore, appears to be a
new category of drug that is efficacious
in the treatment of osteoporosis,
particularly in patients with poor tolerance
for more standard methods of treatment.
OTRO EJEMPLO






Varón de 39 años
Hidradenitis
supurativa de años
de evolución
Desarrolla síndrome
nefrótico
Biopsia compatible
con amiloidosis AA
Tratamiento con inflixi-mab
Excelente respuesta
OTRO EJEMPLO
Con el tiempo necesita dosis más
altas y más próximas
 Se cambia a adali-mu-mab, con
buena respuesta inicial. Luego precisa
acortar el tiempo de administración
 Hace insuficiencia renal
 Se cambia a etane-rcept
 Pendientes de evolución

ADEMÁS…
A largo plazo la eficacia inicial
puede perderse
 De hecho, un alto porcentaje de
pacientes abandona el tratamiento,
algunos por pérdida de eficacia

PERSISTENCIA EN TTO ANTI-TNF AR
MAS EJEMPLOS…







Paciente de 31 años de edad,
diagnosticada de LCSA
Diez años después del diagnóstico,
sin desencadenante conocido, hace
un brote de lesiones rebeldes a
diferentes tratamientos
Enferma desesperada
Búsqueda bibliográfica
UN CASO tratado con EFALI-ZUMAB
Interfiere en la unión de LFA-1 con
la molécula intercelular de adhesión
tipo 1
Aprobado tratamiento de la psoriasis
MAS EJEMPLOS…


Respuesta excelente
Alegría de enferma y médicos
MAS EJEMPLOS…




Paciente de 30 años de edad,
diagnosticada de LCSA
Ocho años después del
diagnóstico, sin
desencadenante conocido,
hace un brote de lesiones
rebeldes a diferentes
tratamientos
Fracaso a diferentes
tratamientos
Se plantea tratamiento con
EFALI-ZU-MAB
MAS EJEMPLOS…




Mejoría a la segunda dosis
Alegría total
A los dos meses reinicia las
lesiones
Se suspende el fármaco
ES DECIR…

La repuesta a los biológicos no es
idéntica en todos los pacientes con la
misma patología

Datos procedentes de un registro
Británico de anti-TF en AR
60
50
40
30
20
10
0
Remisión
Buena
Moderada
Ninguna
VOLVEMOS A NUESTRAS ENFERMAS
Continuamos con efali-zu-mab en la
enferma con buena respuesta
 Pero…

ADEMÁS…
ES DECIR…
Con las terapias biológicas pueden
aparecer efectos adversos, algunos
graves, postcomercialización
 Esos efectos adversos se relacionan
con frecuencia con tres hechos:

 Infecciones
 Tumores
 Autoinmunidad
J Rheumatol 2003 Jul;30(7): 1657-8




En relación a los 174 biológicos aprobados en USA
y/o UE entre 01/95 y 06/08, hubo 82 medidas
reguladoras relacionadas con la seguridad para
41 (23,6%)
El 70,7% de las medidas se tomaron durante los 5
años siguientes a la aprobación
El tiempo medio hasta la aparición de una medida
de regulación fue de 3,7 años
Los primeros medicamentos de cada clase
tienen más probabilidades de presentar
problemas
NO OBSTANTE
Utilizados de forma juiciosa los
“biológicos” son efectivos, al tiempo
que razonablemente seguros, en el
tratamiento de diferentes patologías
 Máxime si se siguen las
recomendaciones de las guías de
práctica clínica

Ann Allergy Asthma Immunol. 2008 Nov;101(5):556.
José-Luis Callejas Rubio
Raquel Ríos Fernández
Daniel Sánchez Cano