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ADALIMUMAB
en espondiloartritis
Informe para la Comisión de Farmacia y Terapéutica del C.H.U. A Coruña
Noviembre de 2008
1.- IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO Y AUTORES DEL INFORME
Fármaco: Adalimumab.
Indicación clínica solicitada: Espondiloartritis (Espondilitis anquilosante, Artritis psoriásica y
espondiloartritis indiferenciada)
Autores / Revisores: E. Fernández Gabriel / A. Porta Sánchez.
Conflicto de Intereses de los autores: Ninguno.
2.- SOLICITUD Y DATOS DEL PROCESO DE EVALUACIÓN:
Servicio: Reumatología.
Justificación de la solicitud: Alternativa terapéutica en pacientes no respondedores a los
fármacos actualmente disponibles para el tratamiento de la espondiloartitis. Además, no se ha
podido demostrar la superioridad de estos fármacos sobre el adalimumab, y tanto adalimumab
como infliximab presentan un cierto valor añadido en el tratamiento de espondiloartritis con
manifestaciones extraarticulares.
Fecha recepción de la solicitud: Marzo 2008.
Petición a título: Consenso del Servicio.
3.- AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO.
Nombre genérico: Adalimumab.
Nombre comercial: HUMIRA®
Laboratorio: Abbott.
Grupo terapéutico. Agentes inmunosupresores selectivos
Vía de administración: Subcutánea.
Tipo de dispensación: Uso Hospitalario.
Vía de registro: centralizado por la EMEA
Código ATC: L04AB04.
Presentaciones y precio
Código
Nacional
Coste unitario
(unidades)
PVP + IVA
PVL
Humira® 40 mg jeringa precargada
2 jeringas
954065
558,06 €
524,64 €
Humira® 40 mg pluma precargada
2 plumas
658151
558,06 €
524,64 €
Forma farmacéutica y dosis
Envase
Coste unitario
* La presentación de Humira® en pluma precargada es la disponible actualmente en el hospital.
4.- AREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA.
4.1 Mecanismo de acción.
Adalimumab es un anticuerpo monoclonal humano recombinante expresado en células
de Ovario de Hámster Chino.
Se une específicamente al TNF (Factor de necrosis tumoral) y neutraliza su función
biológica al bloquear su interacción con los receptores p55 y p75 del TNF de la superficie
celular. Además, también modula la respuesta biológica inducida o regulada por el TNF,
incluyendo cambios en los niveles de las moléculas de adhesión responsables de la migración
leucocitaria (ELAM-1, VCAM-1, e ICAM-1 con una CI50 de 1-2 X 10-10 M).
4.2 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas:
1
a) Enfermedad de Crohn (indicación aprobada en el Hospital)
Tratamiento de la enfermedad de Crohn activa grave, en pacientes no respondedores a
una terapia completa y adecuada con corticoesteroides y/o inmunosupresores, o intolerantes o
que presenten contraindicaciones médicas para este tipo de terapias.
Al inicio del tratamiento, se debe administrar en combinación con corticoesteroides. Sin
embargo, puede administrarse en monoterapia en caso de intolerancia a los corticoesteroides o
cuando el tratamiento continuado con éstos sea inapropiado.
.
b) Espondilitis anquilosante (indicación solicitada por el Servicio de Reumatología)
Tratamiento de pacientes adultos con espondilitis anquilosante activa grave con
respuesta insuficiente a la terapia convencional.
c) Artritis psoriásica
Tratamiento de la artritis psoriásica activa y progresiva en pacientes adultos cuando la
respuesta a la terapia previa con fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad
(FAME) haya sido insuficiente. Se ha demostrado que Adalimumab reduce la progresión del
daño en las articulaciones periféricas (medido por rayos X) en pacientes con patrón poliarticular
simétrico de la enfermedad y que mejora la función física de los pacientes.
d) Psoriasis
Tratamiento de la psoriasis crónica en placas de moderada a grave en pacientes
adultos no respondedores, con contraindicaciones o intolerantes a otras terapias sistémicas
(incluyendo ciclosporina, metotrexato o PUVA)
e) Artritis reumatoide (indicación aprobada en el hospital para el Humira®)
Adalimumab, en combinación con metotrexato, está indicado en el tratamiento de la
artritis reumatoide activa moderada a grave en pacientes adultos, cuando la respuesta a los
FAME (incluyendo metotrexato) haya sido insuficiente y en el tratamiento de la artritis
reumatoide activa, grave y progresiva en adultos no tratados previamente con metotrexato.
Adalimumab ha demostrado reducir la tasa de progresión del daño de las articulaciones
medido por rayos X y mejorar el rendimiento físico, cuando se administra en combinación con
metotrexato. Aún así, puede ser administrado como monoterapia en caso de intolerancia al
metotrexato o cuando el tratamiento continuado con metotrexato no sea posible.
f) Artritis Idiopática Juvenil Poliarticular: Niños y adolescentes (edades entre 13 y 17 años)
La dosis de Humira recomendada para pacientes con artritis idiopática juvenil poliarticular,
mayores de 13 años es de 40 mg de adalimumab administrados en semanas alternas como
dosis única en inyección por vía subcutanea.
4.4 Posología, forma de preparación y administración.
1.- Enfermedad de Crohn:
Dosis inicial: 80 mg SC (semana 0) + 40 mg SC (semana 2)
Alternativa: 160 mg SC (semana 0) + 80 mg SC (semana 2)  Mayor rapidez de acción,
pero también mayor riesgo de reacciones adversas.
Dosis de mantenimiento: 40 mg SC cada 2 semanas.
En caso de disminución en la respuesta puede aumentarse a 40 mg SC/semana.
Los corticoesteroides se pueden reducir durante el tratamiento de mantenimiento, de
acuerdo con las guías de práctica clínica.
La terapia continuada debe ser cuidadosamente reconsiderada en pacientes que no
hayan respondido tras 12 semanas de tratamiento.
2.- Artritis psoriásica y espondilitis anquilosante: 40 mg SC cada 2 semanas.
La continuación con el tratamiento debe ser reconsiderada cuidadosamente en los
pacientes que no hayan respondido a las 12 semanas de tratamiento.
3.- Psoriasis:
Dosis de inicio: 80 mg SC (semana 0)
Dosis de mantenimiento: 40 mg SC cada 2 semanas (a partir de semana 1)
La continuación de la terapia tras 16 semanas debe reconsiderarse cuidadosamente en
pacientes que no hayan respondido en este periodo de tiempo.
4.- Artritis reumatoide: 40 mg SC cada 2 semanas.
2
En monoterapia, los pacientes que experimenten una disminución en su respuesta
pueden beneficiarse con un aumento de la dosis a 40 mg SC semanales.
5) Artritis Idiopática Juvenil Poliarticular: (edades entre 13 y 17 años): 40 mg SC en
semanas alternas como dosis única en inyección por vía subcutanea.
Los datos disponibles sugieren que la respuesta clínica se consigue, por lo general, dentro de
las primeras 12 semanas de tratamiento. La continuación con el tratamiento debe ser
reconsiderada cuidadosamente en los pacientes que no hayan respondido en este periodo de
tiempo.
4.6 Características comparadas con otros medicamentos autorizados en el tratamiento
de la esponditlitis anquilosante (EA) disponibles en el Hospital.
Características comparadas con otros medicamentos similares
Nombre
Presentación
Indicación
Posología
Premedicación
Características
diferenciales
Infliximab (Remicade®)
Vial de 100 mg, polvo
liofilizado
Adalimumab (Humira®)I
40 mg jeringa / pluma
precargada
Etanercept (Enbrel®)
50 mg jeringa / 25 mg
jeringa
Tratamiento de la EA activa grave en adultos que no han tenido una respuesta
adecuada a la terapia convencional.
Inicio:
5
mg/Kg
(semanas 0, 2 y 6) en
40 mg/2 semanas
25 mg, dos veces/semana
perfusión IV
ó 50 mg una vez/semana.
Mantenimiento: 5 mg/Kg
cada 6-8 semanas
Para
reducir
reacciones
relacionadas con la perfusión
IV
(hidrocortisona
y/o
paracetamol)
NO
NO
Anticuerpo monoclonal IgG1 anti- Proteína de fusión del dominio
Anticuerpo monoclonal IgG1
extracelular soluble del receptorTNF 100% humano
anti-TNF quimérico (25% de
2
del
TNF-α
humano
proteinas murinas)
(TNFR2/p75), unido al dominio
Fc de la IgG1 humana.
Vía intravenosa (Perf IV 2 h)
Vía subcutánea
Vía subcutánea
5.- EVALUACIÓN DE LA EFICACIA
Las espondiloartropatías constituyen un grupo heterogéneo de enfermedades de difícil
clasificación, que comparten numerosas características clínicas, radiológicas y etiopatogénicas.
Se caracterizan por la inflamación del esqueleto axial, de las articulaciones periféricas y de las
estructuras periarticulares asociadas con frecuencia a manifestaciones extra-articulares, como
la uveitis anterior, las lesiones mucocutáneas o la fibrosis pulmonar. Se caracterizan además
por la ausencia de Factor Reumatoide sérico. Los pacientes suelen presentar oligoartritis
seronegativa de predominio en extremidades inferiores con o sin sintomatología pelvirraquídea
asociada. Los pacientes incluidos en este grupo de enfermedades pueden presentar cuadros
clínicos que van desde oligo-poliartritis periférica hasta cuadros exclusivamente axiales.
Las entidades patológicas que se incluyen dentro del término de espondiloartropatía (SpA)
seronegativa comprenden:
Espondilitis anquilosante (EA)
Artritis psoriásica (AP)
Artritis reactiva
Artritis asociada a enfermedad inflamatoria intestinal
Espondilitis indiferenciadas
Espondilitis juvenil
FACTORES DE MAL PRONÓSTICO
- Historia familiar de espondiloartropatía
- Presencia de HLA-B27 positivo
- Sexo masculino
- Inicio de la enfermedad en la edad juvenil
- Presencia de coxitis
3
5.1 ENSAYOS CLÍNICOS DISPONIBLES PARA LA INDICACIÓN DE ESPONDILOATRITIS.
A) ESPONDILITIS ANQUILOSANTE
En la base de datos Medline y en el informe de la EMEA se recogen 2 estudios publicados que
han evaluado adalimumab en pacientes con espondilitis anquilosante (términos de búsqueda:
adalimumab and ankylosing AND spondylitis Limits: Clinical Trial).
Se evaluó el tratamiento con adalimumab SC 40 mg/2 semanas mediante 2 ensayos (M03-607
y M03-606) aleatorizados, doble-ciego controlados con placebo de 24 semanas de duración en
393 pacientes con espondilitis anquilosante activa (la media de partida de la actividad basal de
la enfermedad según el índice funcional de Bath [Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity
Index (BASDAI)] fue de 6,3 en todos los grupos) que habían presentado una respuesta
inadecuada a la terapia convencional.
Se incluyeron pacientes con edad >18 años, con diagnóstico de espondilitis anquilosante (EA)
activa definida por los criterios de New York modificados (debe cumplir al menos 2 de los
siguientes criterios: BASDAI ≥4, VAS para el dolor de espalda ≥40 mm y/o rigidez matutina ≥ 1
hora). En el estudio M03-067 se permitió la inclusión de pacientes con anquilosis espinal
completa (no excedían el 10% de los pacientes incluidos).
79 pacientes (20,1 %) fueron tratados concomitantemente con un fármaco antirreumático
modificador de la enfermedad (FAME), y 37 pacientes (9,4 %) con glucocorticoides. Tras el
periodo doble-ciego se continuó con un periodo abierto durante el cual los pacientes recibieron
adalimumab SC 40 mg/2 semanas durante un periodo de 5 años. Los pacientes (n=215;
54,7%) que no consiguieron una puntuación de 20 en el índice ASAS (Assessment in
Ankylosing Spondylitis, o Evaluaciones en Espondilitis Anquilosante) a las semanas 12, 16 ó 20
recibieron prematuramente terapia de rescate con adalimumab 40 mg subcutáneo en semanas
alternas y, posteriormente fueron considerados como no-respondedores en los análisis
estadísticos doble ciego.
La variable principal de eficacia fue la reducción de los signos y síntomas determinada
mendiante la respuesta ASAS 20, a la semana 12, y la inhibición de la progresión del daño
estructural en la columna vertebral mediante la escala mSASSS desde el basal a la semana
104.
Respuesta ASAS 20: Mejoría porcentual ≥ 20 y una mejora neta ≥ 10 unidades en una escala
VAS (0-100) en al menos 3 de las 4 variables:
- Evaluación global de la actividad de la enfermedad por el paciente
- Evaluación del Dolor (de espalda)
- Función (mediante el indice funcional BASFI)
- Inflamación (rigidez matutina)
Con ausencia de empeoramiento de la variable potencial restante, donde el empeoramiento se
define como un deterioro porcentual ≥ 20% y un deterioro neto ≥ 10 unidades en una escala de
0-100.
En el ensayo de espondilitis anquilosante más amplio (M03-607, estudio ATLAS,. Van der
Heijde, 2006), con 315 pacientes, los resultados mostraron una mejora estadísticamente
significativa de los signos y síntomas de la espondilitis anquilosante en pacientes tratados con
adalimumab comparado con placebo. La primera respuesta significativa fue observada en la
segunda semana y se mantuvo durante 24 semanas.
Tabla: Respuesta de eficacia en el ensayo M03-607 de Espondilitis Anquilosante
controlado con placebo.
Respuesta
ASAS 20
Semana 2
Semana 12
Semana 24
2 años
Placebo
N=107
ADA
N=208
RAR (IC95%); Valor de P
Semana 12 y 24
NNT
16%
21%
19%
42%***
58%***
51%***
37,6 (27.4, 47.8); p< 0,001
31,8 (21.8, 41.8); P< 0,001
2,6 (3,6-2.09)
3.14 (4.58, 2,39)
4
Respuesta
ASAS 50
Semana 2
Semana 12
Semana 24
ASAS 70
Semana 2
Semana 12
Semana 24
BASDAIb 50
Semana 2
Semana 12
Semana 24
Placebo
N=107
ADA
N=208
RAR (IC95%)
NNT
3%
10%
11%
16%***
38%***
51%***
13%
28%
40%
6.25
3.57
2.5
0%
5%
8%
7%**
23%***
24%***
7%
18%
16%
14
5,5
6,25
4%
16%
15%
20%***
45%***
42%***
16%
29%
27%
6,25
3,44
3,7
***, ** Estadíasticamente significativo p< 0.001, p< 0.01 para todas las comparaciones entre adalimumab
y placeboa las semanas 2, 12 y 24.
b Indide de Bath para la actividad de la enfermedad Espondilitis Anquilosante
Un total de 155 pacientes incluidos en el estudio (74 del grupo placebo y 78 del grupo de
adalimumab) entraron en la fase abierta a las 12 semanas y alcanzarón respuesta ASAS20 a
las 16 semanas el 55% de los pacientes del grupo placebo y el 31% de los pacientes del grupo
de adalimumab.
En el estudio M03-606 (Lambert, RG et al, Artritis Rheum, 2007) con un menor número de
pacientes (82 adultos con espondilitis anquilosante activa) se observó una tendencia similar al
estudio anterior, aunque adalimumab no alcanzó diferencias significativas frente a placebo. El
47% de los pacientes tratados con adalimumab alcanzaron una respuesta ASAS 20 a la
semana 12, frente a un 27% con placebo (p=0,06). La misma tendencia se observó en la
respuesta a la semana 24.
Respuesta
ASAS 20
Semana 12
Semana 24
Placebo
N=44
ADA
N=38
RAR (IC95%)
Semana 12 y 24
NNT
27,3%
15,9%
47,4%
34,2%
20.1 (-0.5, 40.7); p< 0,06
18.3 (-0.3, 36.9); P< 0,054
-
En la siguiente tabla se recogen de forma comparativa los resultados de los estudios pivotales
que han evaluado las terapias anti-TNF en el tratamiento de la espondilitis anquilosante:
Estudio
Davis et
al
(2003)
Van der
Heijide
et al
2005
Van der
Heijide
et al
2006
Nº pacientes
(Duración de
enferm)
Etanercept 138
Placebo
139
(10 años)
Infliximab 201
(8 años)
Placebo 78
(13 años)
Adalimumab 208
(11 años)
Placebo 107
(10 años)
Variable
principal
eficacia
Anti-TNF
Respuesta
ASAS 20 a la
semana 12
Placebo
RAR
(NNT)
Variables
secundarias
Anti-TNF
Placebo
28%
31%
(3,22)
BASDAI
ASAS 50
CRP
-40,6%
43%
-68,4%
-7,6%
8%
-5%
ASAS 40
ASAS
remisión
parcial
ASAS 5/6
BASDAI
BASFI
ASAS 40
ASAS
remisión
parcial
ASAS 5/6
BASDAI
BASFI
47%
22,4%
12%
1,3%
49%
-43,9%
-29,8%
39,9%
20.7%
8%
- 6,2%
0%
13.1%
3.7%
48.6%
-41.3%
-68.8%
13.1%
-12.7%
-14.3%
59%
Respuesta
ASAS 20 a la
semana 24
61,2%
Respuesta
ASAS 20 a la
semana 12
58,2%
19,2%
20,6%
42%
(2,38)
37,6%
(2,6)
5.4 Evaluación de fuentes secundarias.
-Consensos y Guías de Práctica clínica
a) Collantes et al. Actualización del Consenso de la Sociedad Española de
Reumatología sobre el uso de antagonistas del TNFα en las espondiloartritis,
incluida la artritis psoriásica. Reumatol Clin. 2007;3 Supl 2:S61-71
5
El tratamiento de la EA se basa fundamentalmente en el uso de fármacos antiinflamatorios no
esteroideos (AINE) y terapia física, con una eficacia demostrada sobre todo en el control de los
síntomas vertebrales. Hay poca evidencia científica de que los denominados fármacos
modificadores de enfermedad (FAME), como el metotrexato, la sulfasalazina, la leflunomida,
las sales de oro, los antimaláricos, etc., sean eficaces en la EA. La sulfasalazina se ha
demostrado efectiva en estudios controlados, aunque de forma modesta, en las
manifestaciones periféricas de la EA y su utilidad en las formas axiales es controvertida.
Los tres agentes biológicos son efectivos en la EA, pero no hay datos que avalen la
superioridad de un antagonista del TNFα sobre otro, por lo que la elección concreta dependerá
del criterio médico y las circunstancias particulares de cada paciente. Sin embargo, hay
evidencia de efectos diferenciados en manifestaciones extraarticulares de las
espondiloartropatías como la uveítis o la enfermedad de Crohn, en las que los anticuerpos
monoclonales parecen tener una mayor eficacia.
Indicaciones de terapia biológica:
- En las formas axiales de espondilitis anquilosante. Están indicados los antagonistas del
factor de necrosis tumoral alfa (TNFα) si, tras el uso de al menos 2 antiinflamatorios no
esteroideos (AINE) por un período de al menos 3 meses, persiste un BASDAI ≥ 4 junto con
al menos uno de los siguientes: a) valoración general por el paciente (VGP) ≥ 4 cm; b) dolor
nocturno (DN) ≥ 4 cm; c) elevación de los reactantes de fase aguda (RFA).
- En las formas periféricas: de la EA, están indicados antagonistas del TNF si, a pesar de
tratamiento con al menos 2 AINE, sulfasalazina y tratamientos locales, persisten durante más
de 3 meses artritis, o entesitis, además de una VGP < 4 y/o una VSG/PCR elevados.
Valoración de la respuesta terapéutica a agentes antagonistas del TNF
Se considerará que un paciente responde a terapias biológicas si tras 3 meses de tratamiento
cumple el objetivo terapéutico o se produce una disminución del BASDAI del 50% (o una
disminución de 2 puntos respecto a los valores previos al tratamiento) y una disminución del
50% (o de 2 puntos en las escalas analógicas) en al menos uno de los siguientes:
 valoración general de la enfermedad por el paciente (si previamente al tratamiento era
> 4 cm),
 dolor axial nocturno (si previamente al tratamiento era > 4 cm)
 reactantes de fase aguda (VSG y/o proteína C reactiva) (si antes del tratamiento
estaban elevados).
Una vez iniciado el tratamiento con antagonistas del TNFα se evaluará la respuesta terapéutica
a los 3-4 meses. Si con el agente utilizado se obtiene la respuesta clínica previamente
reseñada, se continuará el tratamiento de forma indefinida realizando cada 3-4 meses las
evaluaciones indicadas.
Si a los 4 meses no hay respuesta según los criterios señalados o el paciente deja de
responder después, se puede cambiar a otro antagonista del TNFα.
En el caso de infliximab podría valorarse la posibilidad de aplicar las infusiones cada 6
semanas, si es que se había comenzado con un régimen de cada 8. Si no se ha alcanzado
respuesta pero se observa una mejoría superior al 20% en el BASDAI y del 20% en la
valoración de la enfermedad por el paciente (EVA), y dado que ya se habría utilizado las
opciones terapéuticas más eficaces actualmente disponibles, el panel considera que se debe
mantener el tratamiento con el agente biológico que el clínico considere de elección, salvo que
alguno de los tratamientos no biológicos previamente utilizados hubiera sido más efectivo, en
cuyo caso se recomienda valorar su reinstauración
b) El Grupo de Trabajo ASAS estableció un Consenso Internacional para la
utilización de anti-TNF en pacientes con espondilitis anquilosante (Zochling et al.
ASAS/EULAR recommendations for the management of ankylosing spondylitis Annals
of the Rheumatic Diseases 2006;65:442-452).
En base a las evidencias disponibles y las recomendaciones de un grupo de expertos han
establecido una Guía para el tratamiento con anti-TNF, en la cual establecen recomendaciones
en cuanto al diagnóstico, establecimiento de fallo al tratamiento estándar, actividad de la
enfermedad, criterios de exclusión y sobre la monitorización y retirada de estas terapias.
1) SELECCIÓN DE LOS PACIENTES
1.1) DIAGNÓSTICO
- Los pacientes deben cumplir criterio diagnósotico de espondilitis anquilosantes según los
criterios “Modified New York Criteria” (van der Linden et al, 1984):
o Criterios radiológicos
o Sacroilitis:
6
o
 Grado > o = II bilateral
 Grado III - IV unilateral
Criterios clínicos (debe cumplir al menos 2 de los siguientes 3 criterios):
 Dolor lumbar y rigidez durante más de 3 meses que mejora con el
ejercicio, pero no cede con el reposo
 Limitación de la movilidad de la columna lumbar en planos frontal y
sagital
 Limitación en la expansión torácica (en relación a valores normales y
corregido)
1.2) ENFERMEDAD ACTIVA
- Para el establecimiento de “enfermedad activa” se requiere:
o Duración de, al menos, cuatro semanas
o BASDAI ≥ 4 (0-10) y opinión de un experto
1.3) FALLO DEL TRATAMIENTO ESTÁNDAR
- Todos los pacientes deben haber recibido tratamiento con al menos 2 AINEs.
Considerando como un cliclo adecuado:
o Tratamiento durante al menos 3 meses con la máxima dosis de AINE
recomendada o tolerada, a menos que esta dosis estuviese contraindicada
o Tratamiento de menos de 3 meses cuando, éste, hubiese tenido que ser
suspendido por intolerancia, toxicidad o contraindicaciones
- Pacientes con formas axiales puras no se requiere terapia con FAME antes del inicio con
anti-TNF.
- Pacientes con artritis periférica sintomática se requiere fallo al tratamiento intra-articular
con corticoides (al menos a 1 inyección).
- Pacientes con artritis periférica persistente deben recibir un ciclo adecuado de
sulfasalazina.
- Pacientes con entesitis sintomática con fallo al tratamiento local apropiado
1.4) CONTRAINDICACIONES
- Embarazo o lactancia. Se deben instaurar medidas anticonceptivas
- Infección activa
- Pacientes con alto riesgo de infección, incluyendo:
o Úlcera crónica en miembros inferiores
o Tuberculosis previa
o Artritis séptica en los últimos 12 meses
o Sépsis en una articulación con prótesis en los últimos 12 meses o
indefinidamente si no se retira la prótesis
o Infecciones pulmonares persistentes o recurrentes
o Pacientes con catéter urinario
- Historia de lupus o esclerosis múltiple
- Estados malignos y premalignos, excluyendo:
o Carcinoma celular basal
o Enfermedades diagnosticadas y tratadas al menos 10 años antes (cuando la
probabilidad de la completa curación es alta)
2) EVALUACIÓN DE LA ENFERMEDAD
2.1) PUNTUACIÓN ASAS (PRÁCTICA DIARIA)
- Función física (BASFI o Dougados functional Index)
- Dolor (VAS, dolor espinal nocturno en la última semana)
- Movilidad espinal
- Valoración global del paciente (VAS, en la última semana)
- Rigidez (duración de la rigidez espinal matinal en la última semana)
- Número de articulaciones inflamada
- Articulaciones periféricas y entesitis.
- Reactantes de fase aguda (Velocidad de sedimentación eritrocitaria o Proteína C reactiva)
- Fatiga (VAS)
2.2) BASDAI
- VAS en la última semana del nivel de:
7
o Fatiga/cansancio
o Dolor por espondilitis anquilosante en cuello, espalda o cadera
o Dolor/hinchazón en otras articulaciones
o Molestia al hacer presión o tocar algunas áreas blandas
o Rigidez al despertarse
- Duración e intensidad (VAS) de la rigidez desde el momento en el que se despierta el
paciente (hasta 120 minutos)
3) EVALUACIÓN DE LA RESPUESTA
3.1) CRITERIOS DE RESPUESTA
- BASDAI: un cambio relativo del 50% o un cambio absoluto de 2 (escala 0-10)
- Opinión de un experto a favor de la continuación
3.2) TIEMPO DE EVALUACIÓN
- Entre 6 y 12 semanas
BASDAI= Índice de la Actividad de la Enfermedad Espondilitis Anquilosante de Bath; BASFI=
Índice de la Función física en pacientes con Espondilitis Anquilosante de Bath; VAS= escala
análoga a la visual
7. AREA ECONÓMICA
7.1-Coste anual.
Para el cálculo económico de infliximab se considera un paciente de peso entre 60 – 80 Kg
y se calcula el coste en el primer año de tratamiento (teniendo en cuenta las dosis de 5
mg/Kg las semanas 0, 2 y 6, y posteriormente una dosis cada 6-8 semanas) y considerando
el coste/mg de infliximab (5,36 €/mg).
Coste de Remicade® considerando una pauta de mantenimiento de 5
Peso del
paciente
60 Kg (300 mg)
70 Kg (350 mg)
80 Kg (400 mg)
Coste /dosis
1.608€
1.876 €
2.144 €
Coste Primer año
(9 dosis)
14.472 €
16.884 €
19.296 €
Coste anual de años
sucesivos (7 dosis)
11.256 €
13.132 €
15.008 €
Coste de Remicade® considerando una pauta de mantenimiento de 5
Peso del
paciente
60 Kg (300 mg)
70 Kg (350 mg)
80 Kg (400 mg)
Coste /dosis
1.608€
1.876 €
2.144 €
Coste Primer año
(11 dosis)
17.688 €
20.636 €
23.584 €
mg/Kg/8 semanas
mg/Kg/6 semanas
Coste anual de años
sucesivos (9 dosis)
14.472 €
16.884 €
19.296 €
Coste de Humira® considerando una pauta de administración de 40 mg/2 semanas
Medicamento
Adalimumab 40 mg/2 semanas
Nº de dosis/año
Coste tratamiento/año
26 dosis (26 jeringas)
13.641 €
Coste de Enbrel® considerando una pauta de administración de 50 mg/1 vez semana
Medicamento
Etanercept 50 mg/ semana
Nº de dosis/año
Coste tratamiento/año
52 dosis (52 jeringas)
12.314 €
8
8.- AREA DE CONCLUSIONES.
8.1 Resumen de los aspectos más significativos. Lugar en terapéutica.
Adalimumab, infliximab y etanercept constituyen una opción terapéutica en aquellos pacientes
con espondilitis anquilosante activa que no responden a terapia con AINEs, como recogen
guías de referencia nacionales e internacionales.
Actualmente, infliximab es el anti-TNF incluido en la Guía Farmacoterapéutica del hospital
autorizado para el tratamiento de pacientes con EA, aunque hay pacientes a tratamiento con
etanercept para continuar el tratamiento iniciado tras la inclusión de un en ensayo clínico en
curso que evalúa diversas dosis de etanercept en esta patología.
Los tres agentes biológicos son efectivos en la EA, pero no hay datos que avalen la
superioridad de un antagonista del TNFα sobre otro (el valor del NNT es similar con los 3
medicamentos).
Adalimumab presenta la ventaja frente a Infliximab de que puede administrarse de forma
ambulatoria (es de administración subcutánea) y al igual que infliximab sería el anti-TNF
recomendado en pacientes con uveitis (etanercept es ineficaz) y en pacientes con enfermedad
de Crohn asociada a la EA.
9.- BIBLIOGRAFÍA.
1.
2.
3.
4.
5.
Informe EPAR de HUMIRA de la EMEA. En http: www.emea.europa.eu.
Ficha Técnica Humira®.
Ficha Técnica Remicade®.
Ficha Técnica Enbrel®.
Van der Heijde et al. Efficacy and safety of adalimumab in patients with ankylosing spondylitis: results of a
multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum. 2006 Jul;54(7):2136-46.
6.
Lambert, RG et al, Adalimumab significantly reduces both spinal and sacroiliac joint inflammation in patients with
ankylosing spondylitis: a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study. Arthritis Rheum. 2007
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8.
Dec;56(12):4005-14.
Collantes et al. Actualización del Consenso de la Sociedad Española de Reumatología sobre el uso de
antagonistas del TNFα en las espondiloartritis, incluida la artritis psoriásica. Reumatol Clin. 2007;3 Supl 2:S61-71
Zochling et al. ASAS/EULAR recommendations for the management of ankylosing spondylitis Annals of the
Rheumatic Diseases 2006;65:442-452).
9
Tabla comparativa entre Remicade®, Humira® y Enbrel®
ADALIMUMAB
CARACTERÍSTICAS
ESTRUCTURALES
INDICACIONES
VÍA ADMINISTRACIÓN
PAUTA ADMINISTRACIÓN en
espondilitis anquilosante
PRECAUCIONES
ETANERCEPT
Anticuerpo monoclonal humano recombinante
expresado en células de ovario de hamster
Anticuerpo monoclonal IgG 1 humanomurino quimérico.
Proteína de fusión del dominio extracelular
soluble del receptor-2 del TNF-α humano
(TNFR2/p75), unido al dominio Fc de la IgG1
humana.
-Enfermedad de Crohn en adultos.
-Espondilitis anquilosante.
-Artritis reumatoide
-Artritis psoriásica
-Psoriasis
-Enfermedad de Crohn en adultos y en
pediatría
-Espondilitis anquilosante
-Artritis reumatoide.
-Colitis ulcerosa
-Artritis psoriásica
-Psoriasis
Artritis Idiopática Juvenil Poliarticular
- Espondilitis anquilosante
-Artritis reumatoide.
-Artritis psoriásica
- Psoriasis
- Artritis Idiopática Juvenil Poliarticular
Subcutánea
Perfusión IV
Subcutánea
40mg (semanas alternas)
Inicio. 5mg/kg (semana 0,2,6)
Mantenimiento: Perfusión cada 6-8 semanas
25 mg, dos veces/semana ó 50 mg una
vez/semana.
No
Antihistamínico, hidrocortisona y/o
paracetamol; para ↓ riesgo de reacciones
relacionadas con la perfusión.
-Tuberculosis, infecciones graves como
sepsis, abcesos e infecciones oportunistas.
-Pacientes con insuficiencia cardiaca
moderada o grave (NYHA clases III-IV).
-Pacientes con historia de hipersensibilidad
a infliximab,proteínas murinas o alguno de
sus excipientes.
- Reacciones a la perfusión e
hipersensibilidad (shock anafiláctico y
reacciones de hipersensibilidad tardía)
- Inmunogenicidad
- Infecciones: sepsis, neumonías,
infecciones fúngicas, y bacterianas.
- Tuberculosis: evaluación previa de
existencia de tuberculosis activa (no iniciar
tto) o latente (estudiar balance beneficioriesgo) . En caso de factores de riesgo,
considerar profilaxis.
- Reactivación de hepatitis B:
No
NECESIDAD PREMEDICACIÓN
CONTRAINDICACIONES
INFLIXIMAB
-Hipersensibilidad al p.a. y/o excipientes.
-Tuberculosis activa u otras infecciones
graves(sepsis, infecciones oportunistas)
-Insuficiencia cardiaca moderada-grave( NYHA
clases III-IV)
-Infecciones: no iniciarse en pacientes con
infecciones activas, crónicas y localizadas.
Interrupción del tratamiento en caso del desarrollo
de infección grave.
-Tuberculosis: evaluación previa de existencia de
tuberculosis activa (no iniciar tto) o latente (estudiar
balance beneficio-riesgo). En caso de factores de
riesgo, considerar profilaxis.
-Reactivación de hepatitis B: monitorización de
signos y síntomas de infección. Interrupción del tto
en caso de reactivación.
-Insuficiencia cardiaca congestiva: Riesgo de
10
-Hipersensibilidad al p.a. y/o excipientes.
- Sepsis o riesgo de sepsis.
- En pacientes con infecciones activas,
incluyendo infecciones crónicas o
localizadas.
-Infecciones: no iniciarse en pacientes con
infecciones activas, crónicas y localizadas.
Interrupción del tratamiento en caso del
desarrollo de infección grave.
-Tuberculosis: evaluación previa de
existencia de tuberculosis activa (no iniciar
tto) o latente (estudiar balance beneficioriesgo). En caso de factores de riesgo,
considerar profilaxis.
-Reactivación de hepatitis B:
monitorización de signos y síntomas de
infección. Interrupción del tto en caso de
empeoramiento en IC leve (clases I-II)
-Procesos autoinmunes: Interrupción del tto si
aparecen síntomas parecidos al síndrome tipo
lupus.
-Cirugía: considerar la larga semivida de
adalimumab (prevención de infecciones)
-Obstrucción del intestino delgado: Fallo en
respuesta puede indicar presencia de estenosis
fibrótica.
- No se recomienda la combinación de
adalimumab y anakinra.
EFECTOS ADVERSOS
PARÁMETROS
FARMACOCINÉTICOS
- Infecciones e infestaciones del tracto
respiratorio inferior y superior, infecciones virales,
bacterianas y candidiasis.
1,56 por pac-año con adalimumab vs 1,32 con
placebo/control activo
Infecciones graves: 0,03 por pac-año vs 0,03 por
pac-año placebo/control activo
- Trastornos del sistema nervioso: mareo, dolor de
cabeza y trastornos neurológicos sensoriales.
-Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:
tos, dolor nasofaríngeo.
- Trastornos gastrointestinales: diarrea, dolor
abdominal, estomatitis y ulceración de la boca,
náuseas.
rash, prurito.
- Dolor músculo esquelético.
-Reacción en el lugar de inyección (dolor,
hinchazón, enrojecimiento, prurito)
14% ADA vs 8% placebo o control activo
- No hay datos que demuestren necesidad de
ajuste por insuficiencia renal y/o hepática.
11
monitorización de signos y síntomas de
infección. Interrupción del tto en caso de
reactivación.
- No se recomienda la combinación de
infliximab y anakinra
-Insuficiencia cardiaca: control estrecho
con IC leve (NYHA clases I-II). Síntomas
nuevos/empeoramiento finalización del tto.
- Cirugía: considerar la larga semivida de
adalimumab (prevención de infecciones)
-Obstrucción del intestino delgado: Fallo
en respuesta puede indicar presencia de
estenosis fibrótica.
-Infección viral.
-Trastornos del sistema inmunológico:
reacciones similares a la E. del suero.
-Trastornos del sistema nervioso: cefalea,
vértigo, mareo.
-Infección del tracto respiratorio inferior.
- Trastornos gastrointestinales Dolor
abdominal, diarrea, nauseas y dispepsia.
- Urticaria, erupción, prurito.
- Enrojecimiento facial.
- Aumento de sudoración y sequedad
cutánea.
- Reacciones relacionadas con la
transfusión: dolor y fatiga.
- Elevación de transaminasas hepáticas.
reactivación.
- Empeoramiento de la hepatitis C
- Reacciones alérgicas. Interrumpir tto si se
producen.
- Reacciones hematológicas. Si se
confirma una discrasia sanguínea, se deberá
interrumpir el tto.
- Insuficiencia cardiaca congestiva:
Riesgo de empeoramiento en ICC.
- No se recomienda la combinación de
etanercept y anakinra o abatacept
- No hay datos que demuestren necesidad
de ajuste por insuficiencia renal y/o hepática.
- No hay datos que demuestren necesidad
de ajuste por insuficiencia renal y/o hepática.
- Reacciones en el lugar de inyección
(hemorragia, hematoma superficial,
eritema, picor, dolor, edema). Fiebre.
- Infecciones de las vías respiratorias
superiores, bronquitis, cistitis, infecciones en
la piel.
- Trastornos del sistema inmunológico.
Reacciones alérgicas, formación de
autoanticuerpos.
- Trastornos de la piel y tejido
subcutáneo. Prurito.