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Academia Europea de Pacientes
sobre Innovación Terapéutica
Desarrollo no clínico
Objetivos del desarrollo no clínico
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sobre Innovación Terapéutica
 Una vez que se identifica una molécula cabeza de serie
(compuesto candidato), se inicia el desarrollo no clínico. Los
estudios no clínicos pretenden responder las siguientes
preguntas:
 ¿Funciona? (valoración de la eficacia)
 ¿Cómo puede suministrarse y cómo reaccionará el organismo?
(identificación de perfiles ADME)
 ¿Es seguro? (toxicología / seguridad, evaluación farmacológica)
 ¿Es viable y controlable el proceso de fabricación? (actividades de
CMC)
 Los estudios y las actividades de desarrollo no clínico
continúan a lo largo del ciclo de vida del producto.
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Definición y trasfondo del desarrollo
no clínico
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 El desarrollo no clínico de un fármaco es complejo y
depende en gran medida de la normativa.
 La fase de desarrollo no clínico pretende, en esencia:
 identificar qué compuesto candidato presenta la mayor
probabilidad de éxito;
 evaluar su seguridad y
 construir una base científica sólida antes de la transición a la
fase de desarrollo clínico, es decir, la fase I (en humanos por
vez primera.)
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Actividades de trasfondo durante el
desarrollo no clínico
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 Durante la fase de desarrollo no clínico:
 se registran (patentan) los derechos de propiedad intelectual del
compuesto candidato y
 se prepara la disponibilidad del producto medicinal para los
ensayos clínicos
- síntesis y producción de una cantidad apropiada de fármaco
para las pruebas preclínicas y clínicas.
¿Por qué son necesarios los
estudios no clínicos?
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 La información obtenida en estudios no clínicos es necesaria
en situaciones específicas para las decisiones:
 en ensayos clínicos;
 en solicitudes de autorización de comercialización y
 en estudios tras la comercialización o de monitorización.
 Además, la información no clínica se usa también:
 para determinar las dosis del compuesto en humanos por vez primera
(basándose en datos farmacológicos y toxicológicos);
 en estudios clínicos relacionados específicamente con la función
cardíaca y
 para la monitorización de la seguridad en diferentes sistemas
(hepático, nervioso central, renal, etc.).
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Tipos de estudios no clínicos (1)
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 In-vitro (dentro del vidrio ‘en latín’)
 llevando a cabo un procedimiento en un entorno controlado
fuera de un organismo vivo; por ejemplo, usando cultivos de
hepatocitos (células del hígado) para estudios de metabolismo.
 In-vivo (dentro de lo vivo ’en latín’)
 experimentación usando un organismo vivo completo en lugar
de tejidos o células; por ejemplo, animales, humanos o plantas.
 In-silico
 una expresión que significa ‘realizado en ordenador o mediante
simulación informática’; por ejemplo, prediciendo el perfil de
toxicología de un producto usando su estructura química con
aproximaciones basadas en datos.
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Tipos de estudios no clínicos (2)
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 Estudios in vivo (p. ej. modelos animales)
 Farmacodinámica (efectos del fármaco en el organismo)
 Farmacocinética (efectos del organismo en el fármaco)
 Toxicidad (toxicología)
 Efectos en embarazo y fertilidad
 Carcinogenicidad
 Estudios in vitro (p. ej. líneas celulares tumorales)
 Carcinogenicidad
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Tipos de estudios no clínicos (3)
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 In-silico (p. ej. modelos informáticos)
 Farmacogenómica
 Efectos en los biomarcadores
 Desarrollo del compuesto
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Tipos de estudios no clínicos (4)
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 Estudios de farmacodinámica
 Tienen como objetivo estudiar cómo actúa el fármaco en el
organismo (modo de acción (MOA)). Incluye la recogida de
información sobre la farmacología del fármaco (el estudio de
efectos específicos en órganos, por ejemplo, el corazón).
 Estudios de farmacocinética
 Tienen como objetivo estudiar los efectos del organismo en el
fármaco
 ADME: A (absorción), D (distribución), M (metabolismo), E
(excreción)
 Toxicocinética del fármaco: ¿es tóxico el producto?
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Tipos de estudios no clínicos (4)
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 Los estudios de toxicología tienen como objetivo abordar
la toxicidad del compuesto en diferentes supuestos:
 Toxicidad con dosis única
 Toxicidad con dosis repetidas
 Genotoxicidad (¿modificará el producto el perfil genético,
interfiriendo con el ADN o los cromosomas?)
 Carcinogenicidad (¿causará cáncer el producto?)
 Toxicidad para el desarrollo y la reproducción (DART, por sus
siglas en inglés)
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Desarrollo del compuesto para su
uso en el desarrollo (1)
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 Antes de que pueda iniciarse un estudio no clínico, se
necesita producir una cantidad adecuada del ingrediente
activo.
 Los estudios no clínicos suelen requerir cantidades del
ingrediente activo en miligramos o gramos; en fases posteriores
del proceso de desarrollo será necesario un proceso de
aumento para producir kilogramos de dicho ingrediente.
 Para que los estudios cumplan con las directrices de las
Buenas prácticas de laboratorio (BPL), deben cualificarse los
lotes de ingrediente activo y producirse conforme a las
directrices de las Buenas prácticas de fabricación (BPF).
 Química, Fabricación, Control (CMC, por sus siglas en inglés)
son aspectos clave durante el desarrollo no clínico.
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Pasos CMC clave durante el
desarrollo no clínico
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 Formulación para estudios de desarrollo no clínicos
 Determinación del sistema de dosificación y método de
aplicación del ingrediente activo basado en las características
del producto y el tipo de modelo animal.
 Caracterización fisicoquímica en detalle.
 Pruebas de estabilidad y análisis de impurezas.
 Desarrollo y validación de métodos para cuantificar la
sustancia activa en fluidos corporales como la sangre, el
plasma, la orina en estudios farmacocinéticos y
toxicocinéticos.
 Desarrollo de un prototipo para la formulación clínica.
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Resultados no clínicos que pueden
detener el desarrollo
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 Descubrimiento de la toxicidad en órganos objetivo
 Por ejemplo, si un compuesto es hepatotóxico (tóxico para el
hígado) en un animal.
 Identificación de características farmacocinéticas
deficientes
 Por ejemplo, si un producto se absorbe mal, si se acumula o si
genera metabolitos tóxicos.
 Se realizan estudios de ADME para optimizar la selección de
productos candidatos que sean un éxito.
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Uso de animales en la investigación
y desarrollo de fármacos (1)
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 En cuanto al aspecto ético, la Declaración de Helsinki
establece la aceptabilidad de utilizar animales como
modelos para la evaluación de riesgos para el hombre
cuando estos modelos puedan imitar las enfermedades
humanas.
 Preguntas que deben abordarse:
 ¿En qué medida son relevantes los modelos no clínicos
(animales) para la situación humana?
 ¿Se estudiaron suficientemente los signos no clínicos y las
patologías dentro del contexto del uso propuesto en humanos
del nuevo fármaco?
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Uso de animales en la investigación
y desarrollo de fármacos (2)
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 ¿Cómo alinear expectativas surgidas de la información
relativa a animales con la información proporcionada por
estudios clínicos en voluntarios sanos y pacientes?
 ¿Pueden usarse pruebas alternativas?
 Otros recursos sobre la importancia de las pruebas en
animales:
 http://www.animalresearchcures.org/
 (en inglés)
http://www.animalethics.org.au/legislation/international
 (en inglés) Experiencias de pacientes:
http://www.smh.com.au/world/i-would-have-been-dead-at-ninecaterina-simonsen-in-hospital-after-backlash-over-defence-ofanimal-testing-20131230-hv75n.html
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Selección del modelo animal
apropiado (1)
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 El proceso de selección de una especie animal se basa
en las similitudes entre dicha especie animal y los
humanos en aspectos como:
 farmacodinámica (seguridad, farmacología);
 farmacocinética y
 fisiología y patofisiología de la especie comparada:
- Pueden usarse animales sanos.
- Así como modelos de enfermedad específicos animales.
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Selección del modelo animal
apropiado (2)
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 Entre los ejemplos de modelos animales se incluyen:
 ratas (osteoporosis, enfermedades inflamatorias, diabetes,
obesidad, disfunción cardiovascular, enfermedades
neurodegenerativas, cánceres);
 monos (osteoporosis, enfermedades inflamatorias);
 cerdos (disfunciones cardiovasculares como la hipertensión) y
 ratones (cánceres y algunas enfermedades genéticas).
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Alcance de las pruebas no clínicas
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El alcance del programa de desarrollo no clínico antes,
durante y después de los ensayos clínicos se determina
conforme a los siguientes factores:
 tipo de producto medicinal;
 tipo y gravedad de la enfermedad;
 población que se pretende tratar;
 fase de ensayo clínico (fase I, II, III, y fase IV tras la
comercialización) y
 dosis anticipada y duración del tratamiento en humanos.
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Estudios de toxicidad necesarios
antes de las pruebas clínicas (1)
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 La tabla de la siguiente diapositiva muestra la
información no clínica estándar necesaria antes de que
puedan iniciarse las pruebas clínicas (ensayos de fase
I).
 La duración de los estudios de toxicidad con repetición
de dosis depende de la duración del ensayo clínico.
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Estudios de toxicidad necesarios
antes de las pruebas clínicas (2)
Tipo de estudio
Estudios fundamentales
sobre seguridad y
farmacología
Estudios primarios de
farmacodinámica
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Objetivo del estudio
Evaluación de efectos en el sistema cardiovascular, respiratorio y
nervioso central (SNC).
Estudios in vivo y/o in vitro que evalúan el modo de acción / los
efectos del compuesto candidato sobre el objetivo.
Estudios farmacocinéticos
y toxicocinéticos
Datos recopilados durante estudios in vitro sobre datos de aglutinación
metabólica y de proteínas en sangre para animales y humanos. Datos
de exposición sistémica de estudios de toxicología.
Estudios de toxicidad
aguda
Estudios de toxicidad con dosis única en dos especies de mamíferos,
pero pueden completarse durante estudios que definan la dosis
máxima tolerada en la especie usada para las pruebas de toxicidad.
Estudios de toxicidad con
dosis repetidas
Varían en longitud según duración, indicación terapéutica y alcance del
programa clínico propuesto. Duración mínima de dos semanas en dos
especies (una de las cuales no será un roedor).
Otros estudios de interés
Por ejemplo, investigación en fototoxicidad (causa una reacción de la
piel cuando se expone a la luz)
Tipos de estudios de toxicidad (1)
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 Estudios de tolerancia locales.
 Estudios de genotoxicidad:
 Evaluación de la mutación de un gen
 Evaluación de daños cromosómicos en sistemas mamíferos
 Si se observan hallazgos positivos en las pruebas de
genotoxicidad, deberán tenerse en cuenta pruebas adicionales.
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Tipos de estudios de toxicidad (1)
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 Estudios de carcinogenicidad
 En el caso de fármacos indicados para enfermedades graves en
adultos o pacientes pediátricos, pueden finalizarse las pruebas
de carcinogenicidad tras la aprobación basándose en la
suposición de que un acceso temprano de los pacientes a los
fármacos compensa el posible riesgo; pero cuanto antes puedan
realizarse, mejor.
 Estudios de toxicidad en la reproducción
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Cómo elegir la dosis de vez primera
en humanos (1)
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 Algunos factores importantes a tener en cuenta cuando
se establece la dosis de vez primera en humanos
incluyen:
 Todos los datos no clínicos relevantes
- estudios de dosis-respuesta farmacológicos;
- perfil farmacológico / toxicológico y
- estudios de farmacocinética.
 Aspectos particulares del compuesto candidato y
 Diseño del estudio clínico.
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Cómo elegir la dosis de vez primera
en humanos (2)
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 El nivel de efectos adversos no observados (NOAEL,
por sus siglas en inglés) es de gran relevancia
 El nivel NOAEL es el nivel de exposición con el que no existe
ningún aumento significativo en la frecuencia o gravedad de
ningún efecto adverso.
 En el caso de muchos fármacos derivados de la
biotecnología (fármacos biológicos), y cuando se han
identificado los factores de riesgo, la primera dosis
humana se establece usando el nivel mínimo de efectos
biológicos anticipados (MABEL, por sus siglas en
inglés).
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