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Errores Innatos Del
Metabolismo Y Sindrome
Parkinsoniano
Francisca Montoya Salvadores
Residente de Neurología
Universidad de los Andes
Errores innatos del metabolismo
• Término acuñado por Archibald Garrod, 1927
• Hasta hace poco, limitado a pediatría: RN e infancia
• Trastornos monogénicos producen la alteración de una enzima
– Trastorno en la síntesis o catabolismo de proteínas carbohidratos o lípidos
– Disrupción de las vías metabólicas
– Acumulación tóxica de sustratos, metabolitos intermedios de vías
alternativas y/o defectos en la producción y/o utilización de energía
Clasificaciones
• Compromiso de cualquier órgano o
sistema
• Perfil temporal: agudo-grave vs.
CLASIFICACIÓN CLÁSICA
Trastornos en el metabolismo proteico
Trastornos en el metabolismo de
carbohidratos
Trastornos en el almacenamiento lisosomal
subagudo, progresivo degenerativo
• Todos pueden aparecer en adultos
Defecto en la oxidación de ácidos grasos
Trastornos mitocondriales
Trastornos peroxisomales
Inicio adultez ( >70 )
Afecta organelos: lisosomas,
peroxisomas, defectos de síntesis de
colesterol y glicosilación
Presentación psiquiátrica o neurológica
Psicosis atípica, depresión, coma, NP
periférica, ataxia cerebelosa, paraparesia
espástica, demencia, epilepsia y
trastornos del movimiento
No interfiere con el
desarrollo embrionario:
intervalo libre
Ataque metabólico agudo
Crónico
Interfiere con la embriogénesis:
dismorfias, displasia y malformaciones
Adultos con encefalopatía:
• Intoxicación: RM N:
Ciclo de la urea, porfirias, defectos de
metilación de homocisteína
• Metabolismo energético: RM alt:
Trastorno de cadena respiratoria,
deficiencia de piruvato deshidrogenasa,
biotina
Errores innatos del metabolismo y trastornos
del movimiento
•
Se pueden presentar en la adolescencia o adultez
•
Trastornos del movimiento asociados:
– PKS, distonía, corea, tics, mioclonus
•
Causas determinadas por la sensibilidad de los GB a:
– Enfermedades por depósito de metales
– Trastornos del metabolismo energético
– Trastornos por depósito lisosomal
– Defectos en la síntesis de NT*
Enfermedad de Gaucher
•
Trastorno lisosomal AR: deficiencia de la glucocerebrosidasa
•
Síntomas Neurológicos:
–
•
Otros síntomas:
–
•
Epilepsia mioclónica progresiva, PKS, oftalmoplejia horizontal supranuclear, ataxia,
Astenia, hepatoesplenomegalia, trombopenia, anemia, manifestaciones óseas
Exámenes:
–
 de la actividad de la glucocerebrosidasa: en leu periféricos o cultivos de fibroblastos en piel biopsiada
–
Células de Gaucher en bx MO: MQ grandes, cargados de lípidos con un nu excéntrico e inclusiones fibrilares
citoplasmáticas levemente basófilas
–
Genético: Gen Glucocerebrosidasa: cromosoma 1q21
Enfermedad de Gaucher
Metabolismo de los glicoesfingolípidos
c
Fisiopatología
Estado heterocigoto
de mutación GBA en
PKS y DCL: rol
patógeno más allá de
la deficiencia
enzimática
Ubicuitina-Proteosoma
Tratamientos
•
Tx - esplenectomía y cx ortopédica  Trasplante alogénico MO (1980)
•
Terapia de reemplazo hormonal
–
•
3 productos con eficacia en parámetros hematológicos y vicerales
Terapia de reducción de sustratos
–
Miglustat: Inhibe la síntesis de glucosilceramide
•
•
Única que atraviesa la BHE
Chaperonas
–
Mutaciones patogénicas en el gen GBA llevan a mal plegamiento proteico y degradación prematura
–
Chaperonas se unen a las proteínas en el retículo endoplásmico, las estabilizan y ayudan a mantener la
correcta conformación
Defectos en la síntesis de las monoaminas
•
Defectos en las vías de biosíntesis de aminas biogénicas
•
Estudio: medición directa de NT en LCR
– Salvo la deficiencia de la GTP ciclohidrolasa I
– Hiperprolactinemia indica defecto en la síntesis de dopamina
•
Ejemplos
– Enfermedad de Segawa: deficiencia de la ciclohidrolasa I, AD mutación gen GTPCH1
•
Se presenta a cualquier edad con distonía o PKS, paraparesia pseudoespástica, fluctuaciones diurnas
•
Exámenes: biopterinas, neopterinas HVA y 5-HIAA en LCR N o . Test de carga de Fenilalanina anormal
•
Tratamiento: Levodopa, anticolinesterásicos, agonistas dopaminérgicos
Defectos en la síntesis de las monoaminas
• Ejemplos
– Deficiencia de tirosina hidrolasa, AR
• Síntomas: distonía o PKS con poca o nula respuesta a L-dopa, paraparesia pseudoespástica,
signos piramidales y RM
• Exámenes:  HVA en LCR con biopterinas, neopterinas y 5HIAA Ns
• Tratamiento: Levodopa, anticolinesterásicos, agonistas dopaminérgicos
– Deficiencia de dihidropteridina reductasa, AR
• Síntomas: RM, distonia, PKS, epilepsia, depresión
• Exámenes: hiperfenilalaninemia,  biopterinas,  HVA y 5HIAA en LCR
• Tratamiento: Levodopa, 5HTP, dieta baja en fenilalanina
Hiperfenilalaninemia
• Trastorno intermediario del metabolismo, AR
• Síntomas neurológicos
– PKS, atrofia óptica, demencia, leucoencefalopatía
• Exámenes: hiperfenilalaninemia, hipotirosinemia
• Tratamiento: Dieta baja en fenilalanina
Xantomatosis cerebrotendínea
•
Trastorno del metabolismo intermediario AR
•
Síntomas neurológicos:
– Ataxia cerebelosa, PKS, paraparesia espástica, trastornos psiquiátricos
•
Otros síntomas:
– Cataratas juveniles, xantomas tendíneos, diarrea
•
RM: hiperintensidad en nucleo dentado
•
Exámenes: colestanol elevado
•
Tratamiento: Ácido quenodeoxycólico
Hemocromatosis
•
Enfermedad de depósito AR – mut C282Y
•
Síntomas Neurológicos:
–
•
PKS, ataxia cerebelosa, demencia, temblor de intención, mioclonias, distonía, sd piramidal
Síntomas Sistémicos:
–
Trastornos hepáticos, artritis, cardiomiopatía, coloración bronceada de la piel, astenia
•
RM: N o atrofia cerebral
•
Exámenes: Fe sérico alto, saturación de la transferrina y feritina.
•
Tratamiento:
–
Flebotomía (no eficiente en PKS)
–
PKS puede o no responder a L-dopa,
Trastornos de la cadena respiratoria
•
Trastorno del metabolismo energético
•
Cualquier tipo de herencia: buscar herencia mitocondrial o mutaciones del DNA nuclear específicas
•
Síntomas Neurológicos
–
PKS, distonía, mioclonias
•
Otros síntomas dependen del sd (oftalmoplejia externa, PNP, endocrinopatía, retinitis pigmentosa)
•
Exámenes: aumento del lactato en LCR
•
Bx: fibras rojas rasgadas
•
Tratamiento: sintomático
Lipofuscinosis ceroidea neuronal
•
Trastorno neurodegenerativo progresivo en niños secundario a acumulación de lipopigmentos
autofluorescentes en las neuronas y glias
•
Herencia AR
•
Clínica: Epi mioclónica progresiva asociada a trastornos visuales
–
4 formas: Infantil (1,5 ±0,5á), infantil tardío (3,5 ±0,5á), Juvenil (6,5 1,8±á) Adulto (44 ±05,6)
–
Regresión de los hitos del DSM, convulsiones, mioclonias, corea, amaurosis y ataxia
–
Adultos: Trastorno de comportamiento y signos extrapiramidales
–
Muerte 5 a 10-12 á en las formas infantiles y a los 15-25á en las juveniles. Adulto tiene curso variable
Lipofuscinosis ceroidea neuronal
•
Exámenes
– EEG: enlentecimiento difuso y generalizado, con descargas epilépticas en 81%
– Otros: SSEP gigantes, VEP P100 prolongados, EMG: neuropatía axonal; atrofia difusa en
neuroimágenes
•
Bx: Cerebro, piel músculo hígado
– Cerebro: atrofia del manto cortical, deplesión neuronal y presencia de astrocios reactivos. Tinción
PAS y luxol fast-blue revelan inclusiones intracitoplasmáticas intensas, granulares.
– Microscopio luz fluorescente: sustancia amarilla autofluorescente
– Bx piel y músculo son Ns en microscopá de luz. Estudios ultraestructurales muestran las inclusiones
Niemann-Pick C disease
• Trastorno lisosomal, AR
• Se presenta a cualquier edad: depósito de esfingomielina
• Clínica: mioclonias, distonía, corea, PKS, trastornos
psiquiátricos, parálisis supranuclear de la mirada vertical,
ataxia cerebelosa, demencia
• Otros: hepatoesplenomegalia
Deficiencia primaria de
la actividad ácida de la
esfingomielinasa (A y B)
Deficiencia del
procesamiento
celular y del
transporte de
colesterol LDL
Niemann-Pick C disease
• Exámenes: tinción filipina anormal en fibroblastos
– Se reduce la esterificación y se produce una excesiva acumulación de
colesterol
• MRI: N o atrofia cerebelosa
• Tratamiento: Miglustat: inhibidor de la biosíntesis de glicoesfingolípidos
– Reduce el depósito de lípidos, mejora la captación endosómicay normaliza el
tráfico de lípidos en los linfocitos B
– Datos limitados de que su uso puedan prevenir o reducir la progresión de la
enfermedad
Enfermedad de Wilson
• Trastorno metabolismo de metales, AR, mutación del gen ATP7b:
transportador Cu-ATPasa – Acumulación de Cu en cerebro (GB) e hígado
– Ceruloplasmina y ferritina juegan un rol crítico en el metabolismo de metales en el cerebro
•
Ceruloplasmina: actividad ferroxidasa para liberar el Fe de su sitio de almacenaje
•
Ferritina: fuente de Fe intracelular
– Cu es un cofactor que interviene en la movilización del Fe
– Cu se fija a la apoceruloplasmina, le da estabilidad y evita su degradación.
• Clínica:
– Adultos jóvenes  7ma década
– Temblor, PKS, distonía, corea, signos psiquiátricos, disartria
Enfermedad de Wilson
• Otros: anillos de kayser-Fleischer, DHC
• Exámenes: Cu urinario , Cu sérico y ceruloplasmina 
• RM: depósitos de metales en GB
– Atrofia cerebral
–  T1 en nu lentiforme y mesencéfalo en estadio inicial
– 
T2 en globo pálido
–  T2 caudado, putamen, tálamo VL , nu dentado y puente
• Tratamiento: D-penicilamina, zinc, trientina
Neurodegeneración asociada a la pantotenato kinasa:
Hallervorden-Spatz
•
Trastorno metabólico metales, AR, mutación gen PANK2
–
Pank2 cataliza la síntesis de coenzima A desde vitamina B5
•
Presenta desde la primera década
•
Clínica: PKS, distonía, disartria, trastornos psiquiátricos y cognitivos, signos
piramidales, acantocitosis (8-10%) retinitis pigmentosa
•
•
RM: signo de los ojos de tigre
–
T2 en el globo pálido con un  central
–
T2 GRE: á de susceptibilidad magnética
Manejo: sintomático
Conclusión
•
Trastornos metabólicos son
poco frecuentes de forma
aislada
•
Algunos se pueden presentar
con trastornos del
movimiento: diagnóstico
diferencial parkinsonismos
•
Alto nivel de sospecha
•
Importancia: algunas son
tratables y definir pronóstico