Download Metabolismo de nucleótidos - McGraw

METABOLISMO DE NUCLEÓTIDOS
Las vías metabólicas de los nucleótidos se pueden agrupar en cuatro etapas
1. Síntesis de novo de nucleótidos.
2. Vías de recuperación de bases.
3. Conversión de ribonucleótidos en desoxirribonucleótidos.
4. Vías de degradación de los nucleótidos.
Los nucleótidos de purinas y pirimidinas pueden sintetizarse de novo a partir de
moléculas pequeñas que se encuentran con facilidad en las células, mediante rutas
metabólicas que constan de muchos pasos. Las purinas son sintetizadas por adición,
prácticamente átomo por átomo, a una ribosa 5-fosfato formada previamente. Las
pirimidinas son sintetizadas como bases, y después, agregadas a la ribosa 5-fosfato.
Además de la síntesis de novo, los reservorios de nucleótidos en la célula se mantienen
gracias a las vías de recuperación que permiten reutilizar la mayor parte de las bases y
nucleósidos provenientes del catabolismo durante el proceso normal de recambio celular
o de la dieta. Desde el punto de vista energético, las vías de recuperación son menos
costosas, por lo que se ahorra la energía que se gastaría en la biosíntesis completa.
Alteraciones genéticas en ciertas enzimas de las vías de síntesis o de recuperación, son
la causa de enfermedades graves.
Las vías de biosíntesis de nucleótidos, de novo o por recuperación, dan lugar a la
síntesis de ribonucleótidos; los desoxirribonucleótidos necesarios para la construcción
del DNA, se sintetizan mediante la reducción de la ribosa de los ribonucleótidos
difosfato correspondientes. El timidilato (TMP ) presente sólo en el DNA se origina de
la desoxirribouridina monofosfato (dUMP) por transferencia de una unidad de un
carbono.
Las vías de síntesis de nucleótidos son muy importantes ya que son blanco de la acción
de diversos fármacos utilizados en el tratamiento del cáncer, como agentes
inmunosupresores así como de infecciones víricas, microbianas y parasitarias.
En los seres humanos, las purinas se degradan a ácido úrico y las pirimidinas se
transforman generalmente a NH4+ que da lugar a la producción de urea. Alteraciones
genéticas en ciertas enzimas de las vías de degradación son la causa de enfermedades de
importancia clínica.
SÍNTESIS DE NOVO DE NUCLEÓTIDOS PURÍNICOS Y PIRIMIDÍNICOS
La fuente de átomos de carbono, oxígeno y nitrógeno de los anillos de purina y
pirimidina provienen de aminoácidos y del CO2. Se indica con diferente color la
procedencia de cada uno de los átomos de los anillos.
4
Glicina
Aspartato
1N
N 10-Formil- 2
tetrahidrofolato
CO2
7
6
N
Glutamina
3
N
5
Aspartato
5
4
N
3
N
9
Glutamina
8 N 10-Formiltetrahidrofolato
CO2 2
6
N
1
La síntesis de los nucleótidos purínicos comprende la construcción del anillo, átomo por
átomo, sobre un derivado de ribosa fosfato activada, el producto de la vía es el
nucleótido inosina 5’-fosfato o inosina 5’-monofosfato (IMP), precursor común de los
nucleótidos de guanosina y adenosina. A diferencia de la síntesis de nucleótidos de
purinas, el anillo de pirimidina es construido por separado y posteriormente unido a la
ribosa 5-fosfato dando lugar al nucleótido orotidina 5’–fosfato (OMP), precursor de los
nucleótidos de uridina y citidina.
Síntesis de IMP y de los nucleótidos de guanosina y adenosina
Todas las enzimas necesarias para la síntesis de nucleótidos de purina se encuentran en
el citoplasma celular, los productos son AMP y GMP. La regulación se lleva a cabo por
retroalimentación a varios niveles en la vía.
O
O
P O CH 2
O
O
HO
1. La síntesis comienza
con la formación de 5´fosforribosil-pirofosfato
(PRPP) a partir de ribosa
5-fosfato y ATP. La
enzima PRPP sintasa es
una pirofosfocinasa que
se activa con fosfato
inorgánico (Pi) y se
inhibe por los productos
de la vía AMP, GMP,
ADP y GDP.
+ ATP
OH
OH
Ribosa 5-fosfato
PRPP
Sintasa
1
AMP
O
O P O CH 2
O
O
HO
O
O
+ Glutamina
O P O P O
OH O
O
5'-Fosforribosil-pirofosfato (PRPP)
2
PRPP
amidotransferasa
Glutamato + PPi
2. En el paso catalizado
por la amidotransferasa,
el grupo amida de la
glutamina sustituye al
grupo pirofosfato de la
PRPP. La enzima es
inhibida por los
productos de la vía IMP,
AMP y GMP. La
velocidad de esta
reacción también se
controla por la
disponibilidad de los
sustratos glutamina y
PRPP.
O
O P O CH 2
O
O
HO
NH 2
+ Glicina + ATP
OH
5'-Fosforribosilamina
3
Sintetasa
O
ADP + Pi
NH2
CH2
O C
HO
+ N10 -formiltetrahidrofolato
NH
O P O CH 2
O
O
OH
5'-Fosforribosilglicinamida
4
Formiltransferasa
THF
CH2
O
O
NH
HO
CH
O
O C
NH
P O CH 2
O
O
+ Glutamina + ATP
OH
5'-Fosforribosilformilglicinamida
5
Sintetasa
3. Las próximas
reacciones en la síntesis
de los nucleótidos de
purina llevan a la síntesis
de IMP. No se conocen
pasos regulados en este
proceso. Esta serie de
reacciones consumen 4
moléculas más de ATP.
Glutamato + ADP + Pi
4. El tetrahidrofolato
(THF) es una coenzima
del ácido fólico que
actúa como transportador
de unidades activadas de
un carbono, en este caso
unidos con el N en
posición 10 de la
molécula. La serina es la
fuente principal de la
unidad de carbono para
la síntesis del metilenoTHF precursor del N10formil-THF.
5. En este paso se añade
un segundo grupo amino
en donde el donador es
la glutamina.
CH2
NH
O
C
O
O
CH
HN
6. Se lleva a cabo el
cierre del anillo
imidazol.
NH
+ ATP
P O CH 2
O
O
HO
OH
5'-Fosforribosilformilglicinamidina
6
Sintetasa
ADP + Pi
7. La carboxilasa que
introduce el carbono 6
del anillo a partir de CO2
no es una enzima
dependiente de biotina.
N
O
O
N
H2N
+ CO2
P O CH 2
O
O
HO
OH
5'-Fosforribosil-5-aminoimidazol
7
Carboxilasa
N
OOC
O
O
N
H2N
+ Aspartato + ATP
P O CH 2
O
O
HO
OH
5'-Fosforribosil-5-aminoimidazol-4-carboxílico
8
Sintetasa
ADP + Pi
8. En esta reacción se
utiliza al aspartato para
la formación de un
compuesto intermedio
covalente. Es necesaria
la hidrólisis de ATP para
impulsar la reacción.
COO
HC
9. El aspartato
contribuye con el N en
posición 1 del anillo de
purina. Se libera
fumarato.
O
N
NH C
CH 2
COO
N
H2N
O
P O CH 2
O
O
O
HO
OH
5'-Fosforribosil-5-aminoimidazol
-4-N-succinocarboxamida
9
Adenilsuccinato
liasa
Fumarato
O
N
H2N
H2N
N
O
O
+ N10 -formiltetrahidrofolato
P O CH 2
O
O
HO
OH
5'-Fosforribosil-5-aminoimidazol-4-carboxamida
10
Transformilasa
THF
10. Se añade el último
carbono del anillo a
partir del N10-formil
THF. Además de serina,
colina, glicina e histidina
pueden aportar unidades
de carbono al THF.
11. Por último, se lleva a
cabo el segundo cierre de
anillo a cargo de la IMP
ciclohidrolasa.
O
N
H2N
O CH
N
H
O
O
N
P O CH 2
O
O
HO
OH
5'-Fosforribosil-5-formamido
imidazol-4-carboxamida
11
H2O
O
N
HN
N
N
O
O
P O CH 2
O
O
HO
OH
Inosina 5'-monofosfato
H2O+ NAD+
NADH + H +
12
Aspartato + GTP
GDP + Pi
12. El carbono 2 del IMP
es oxidado por acción de
una deshidrogenasa para
obtener xantosina 5’monofosfato (XMP).
Por otro lado, al carbono
6 del IMP se le añade
aspartato para formar un
producto intermediario
gracias a la acción de la
adenilosuccinato
sintetasa. El GMP inhibe
la formación de XMP
catalizada por la enzima
IMP deshidrogenasa,
mientras que el AMP
inhibe la acción de la
adenilosuccinato
sintetasa.
OOC CH 2 CH COO
O
N
NH
HN
N
N
O
N
N
O
O
+ Glutamina
+ ATP
P O CH 2
O
O
HO
N
O
O
P O CH 2
O
O
OH
HO
Xantosina 5'-monofosfato
GMP
Sintetasa
N
OH
Adenilosuccinato
Adenilosuccinato
liasa
Glutamato
AMP + PPi
Fumarato
O
Para la síntesis posterior
N de GDP y ADP a partir
de los respectivos
nucleótidos monofosfato,
N se requiere de ATP y de
las enzimas adenilato
cinasa y guanilato
cinasa.
NH 2
N
HN
H2N
O
N
N
N
N
O
O P O CH 2
O
O
HO
La GMP sintetasa
transforma a XMP en
guanosina 5’monofosfato. El donador
del grupo amino es la
glutamina. Mientras que
la liasa cataliza la
ruptura del
adenilosuccinato para
formar AMP y fumarato.
O P O CH 2
O
O
OH
HO
Guanosina 5'-monofosfato
GMP + ATP
2 GDP
AMP + ATP
2 ADP
OH
Adenosina 5'-monofosfato
Finalmente, los nucleótidos difosfato por acción de una sola enzima, la nucleótido
difosfato cinasa es capaz de producir cualesquiera de los nucleótidos trifosfato e incluso
los desoxirribonucleótidos trifosfato.
ATP + GDP
ADP + GTP
Síntesis de OMP y de los nucleótidos de uridina y citidina
Todas las enzimas necesarias para la síntesis de nucleótidos de pirimidina se encuentran
en el citoplasma celular. La producción de nucleótidos de pirimidina comienza con la
síntesis de carbamoilfosfato en una reacción del todo análoga a la llevada a cabo por la
enzima carbamoilfosfato sintetasa I mitocondrial necesaria para la síntesis de urea. Los
productos de la vía son UTP y CTP. Los dos primeros pasos de la vía son los que
limitan la velocidad.
CO2 + Glutamina + 2 ATP
1
Carbamoil fosfato
sintetasa II
O
Glutamato
2 ADP + Pi
O
H2N C
O
+ Aspartato
P O
O
Carbamoilfosfato
1. La síntesis de carbamoilfosfato se lleva
a cabo a partir de CO2 y del amoniaco de
la glutamina, además del aporte energético
de dos moléculas de ATP. La
carbamoilfosfato sintetasa II es inhibida
por nucleótidos de purina y UTP, y
activada por PRPP y ATP.
2. El carbamoilfosfato reacciona con el
aspartato para dar carbamoilaspartato
mediante la participación de la enzima
aspartato transcarbamoilasa. La enzima
está sujeta a regulación alostérica, es
inhibida por CTP y activada por ATP.
2
Aspartato
transcarbamoilasa
Pi
3. En una reacción catalizada por la
dihidroorotasa, el carbamoilaspartato
forma el anillo de dihidroorotato.
O
O
H2 N
O
C
C
CH2
CH
N
COO
H
+ H2O
Carbamilaspartato
3
Dihidroorotasa
O
HN
O
C
C
N
H
CH2
+ NAD+
CH
COO
Dihidroorotato
Dihidroorotato
deshidrogenasa
4
NADH + H +
4. Por acción de la dihidroorotato
deshidrogenasa el NAD+ oxida al
dihidroorotato para formar orotato.
O
HN
O
C
C
N
H
CH
+ PRPP
C
COO
Orotato
5
Orotato fosforribosiltransferasa
PPi
O
HN
O
C
N
O
O
C
CH
C
COO
P
O CH 2
O
O
HO
OH
5. Al anillo de orotato se le añade la forma
activada de la ribosa, el PRPP para formar
el nucleótido de pirimidina OMP.
La orotato fosforribosiltransferasa y la
OMP descarboxilasa forman parte de una
sola enzima, la UMP sintasa. En la
aciduria orótica hay una deficiencia en
una o las dos actividades de esta proteína.
La enfermedad es un trastorno genético
raro que se caracteriza por anemia
megaloblástica, retraso en el crecimiento y
excreción de grandes cantidades de
orotato en la orina.
6. La orotidina 5’-monofosfato se
decarboxila dando lugar a uridina 5’fosfato. El UMP es el precursor de todos
los demás nucleótidos pirimidínicos.
En la aciduria orótica hereditaria (tipo 2),
la actividad enzimática deficiente es de la
OMP descarboxilasa. La enfermedad
también se caracteriza por el aumento de
los niveles de orotato en la orina.
Orotidina 5'-monofosfato
6
OMP
descarboxilasa
CO2
O
HN
O
C
O
O
P O
O
C
N
CH 2
O
HO
CH
CH
La uridina 5’-fosfato se convierte en UDP
por medio de la nucleótidomonofosfatocinasa, que utiliza ATP como
donador del grupo fosfato. Posteriormente
el UDP se fosforila para formar UTP por
acción de la enzima de amplia
especificidad, la nucleótido difosfato
cinasa.
OH
Uridina 5'-monofosfato
El UTP se puede transformar en citidina trifostato al cambiar el grupo carbonilo en un
grupo amino por acción de la citidilato sintetasa. Esta reacción requiere de ATP y de
glutamina como donador del grupo amino.
O
HN
O
O
O
O
N
O
O P O P O
O
C
P O
O
C
NH 2
CH
CH
O C
O
O
O
O P O P O P O
CH 2
O
HO
N
O
OH
Uridina trifosfato
O
O
CH
N
CH
CH 2
O
HO
OH
Citidina trifosfato
VÍAS DE RECUPERACIÓN DE BASES
Las bases preformadas y nucleósidos generadas por la degradación de los ácidos
nucleicos durante el recambio celular o provenientes de la dieta, pueden ser recuperadas
y convertidas otra vez en nucleótidos para satisfacer los requerimientos celulares.
Las rutas de recuperación son una alternativa muy económica para la síntesis de
nucleótidos, requieren en su mayoría el uso de PRPP como donador de la ribosa 5fosfato. La citidina fosfato no puede ser sintetizada por este mecanismo.
Adenina fosforribosiltransferasa
Adenina + PRPP
AMP + PPi
Hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa
Hipoxantina + PRPP
IMP + PPi
Hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa
Guanina + PRPP
GMP + PPi
Pirimidina fosforribosiltransferasa
Uracilo + PRPP
UMP + PPi
Pirimidina fosforribosiltransferasa
Timina + PRPP
TMP + PPi
Timidina cinasa
Timidina + ATP
TMP + ADP
La deficiencia de la enzima adenina fosforribosiltransferasa produce una incapacidad
para recuperar la adenina, la cual se oxida a un compuesto muy insoluble, la 2,8dihidroxiadenina. La alteración es de carácter autosómico recesivo, y en individuos
homocigotos se puede llegar a desarrollar urolitiasis e insuficiencia renal.
La actividad de la enzima hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa responsable de la
recuperación de la hipoxantina y de la guanina está disminuida en dos síndromes
clínicos: a) el síndrome de Kelly-Seegmiller, caracterizado por un déficit parcial de la
enzima que cursa con hiperuricemia, trastornos neurológicos y sin conducta
automutilante, y b) el síndrome de Lesch-Nyhan, que se caracteriza por una deficiencia
completa de la enzima y una elevada sobreproducción de ácido úrico, retraso mental y
automutilación compulsiva. La deficiencia de hipoxantina-guanina
fosforribosiltransferasa se transmite de forma recesiva ligada al cromosoma X.
CONVERSIÓN DE RIBONUCLEÓTIDOS EN DESOXIRRIBONUCLEÓTIDOS
Los desoxirribonucleótidos se forman mediante la reducción directa del grupo hidroxilo
en posición 2' de la ribosa. La ribonucleótido reductasa es la enzima que cataliza la
conversión de los nucleósidos difosfato (ADP, GDP, CDP y UDP) a su formas desoxi
(dADP, dGDP, dCDP y dUDP).
dADP, dGDP, dCDP o dUDP
ADP, GDP, CDP o UDP
Enzima
Base
SH
Base
SH
O
O
O
O
O P
O P
O P
O P
O
O
O
O CH 2
O
O
Tiorredoxina
Enzima
SH
S
SH
HO
Tiorredoxina
OH
O CH 2
O
S
S
Ribonucleósido 5'-difosfato
S
HO
H
Desoxirribonucleósido 5'-difosfato
NADPH
NADP
El donador inmediato de los átomos de hidrógeno para la reducción son dos grupos
sulfhidrilos localizados en el centro activo de la propia enzima, quien durante la
reacción, forma un puente disulfuro. Para reducir el puente disulfuro se requiere de
tiorredoxina, la cual requiere, a su vez, de ser reducida mediante la participación de la
tiorredoxina reductasa y el NADPH como donador de los hidrógenos (para completar la
reacción).
Para proveer los desoxirribonucleótidos requeridos para la síntesis de DNA, la
ribonucleótido reductasa está sujeta a control alostérico por retroalimentación
positiva o negativa , tal y como se muestra en el siguiente esquema:
ADP
dATP
dTTP
dGTP
dADP
GDP
dATP
dGTP
dTTP
dGDP
CDP
dATP
dTTP
dGTP
dCDP
UDP
dATP
dTTP
dGTP
dUDP
El timidilato se origina por transferencia de un metilo que se une al átomo de carbono
en posición 5 del anillo de la desoxirribouridina monofosfato (dUMP). La reacción es
catalizada por la enzima timidilato sintasa y el donador del grupo metilo es el N5-N10metilen THF. En esta reacción, el N5-N10-metilen THF contribuye no sólo con el grupo
metileno, sino también con dos átomos de hidrógeno, con lo que se oxida a
dihidrofolato.
O
HN
O
C
O
O P
C
N
O
CH
CH
HN
N5-N10-Metilen THF
C
N
C CH 3
CH
O P O CH 2
O CH 2
O
O
O
O
C
O
O
Dihidrofolato
HO
H
HO
Desoxirribouridina 5'-monofosfato
H
Timidina 5'-monofosfato
Diversos compuestos que interfieren en la síntesis o interconversión de nucleótidos son
utilizados como agentes quimioterapéuticos para disminuir la velocidad de crecimiento
de las células cancerosas o como agentes antivíricos para el tratamiento de infecciones
por el herpesvirus (HSV) y el virus de inmunodeficiencia humana (VIH), así como para
el tratamiento de infecciones microbianas y parasitarias. En la siguiente tabla se
muestran algunos de ellos:
Nombre del compuesto
Aciclovir (acicloguanosina)
Arabinósido de citosina
Azaserina
3'-Azido-3'-desoxitimidina (AZT)
5-Fluorouracilo
6-Mercaptopurina
Metotrexato
Sulfametoxazol
Trimetoprim
Características, efecto o sitio de acción
Análogo de purinas. El Aciclovir se fosforila para dar el
aciclovirtrifosfato, que bloquea en forma competitiva a la DNA
polimerasa viral, lo que impide la síntesis del DNA vírico.
Se convierte en citosina arabinósido 5'-trifosfato (ara-CTP) que
compite con el dCTP en la síntesis del DNA. Se emplea como
antineoplásico en el tratamiento de la leucemia.
Es un inhibidor de la actividad enzimática en donde interviene la
glutamina como donador de grupos amino, se emplea como un
antineoplásico y como agente inmunosupresor.
Análogo de pirimidinas. El AZT se fosforila para dar el
AZTtrifosfato que bloquea la replicación del virus de
inmunodeficiencia humana (VIH) al inhibir la DNA polimerasa del
virus.
Análogo del uracilo, se convierte en las sustancias activas
fluorodesoxiuridina 5 '-monofosfato que es un potente inhibidor de
la timidilato sintasa y fluorouridina 5'-trifosfato, el cual interfiere
con la síntesis del RNA.
Análogo de purinas, forma 6-mercaptopurina ribonucleótido 5'monofosfato, que inhibe la acción de la PRPP amidotransferasa y la
conversión de IMP a AMP y GMP. Se utiliza como un
antineoplásico y como agente inmunosupresor.
Análogo del folato que inhibe competitivamente a la dihidrofolato
reductasa, interfiere con la formación del THF activo, por lo que
también interfiere en la síntesis de DNA, RNA, timidilato y
proteínas. Se emplea como un antineoplásico.
Se utiliza como antibacteriano sistémico y antiprotozoario.
Análogo estructural del ácido aminobenzoico que inhibe de manera
competitiva a la enzima bacteriana dihidropteroato sintetasa, que es
la responsable de la incorporación del ácido aminobenzoico al
dihidrofolato. En consecuencia, bloquea la síntesis del dihidrofolato
e interfiere en la formación del THF activo, que es necesario en la
síntesis de purinas, timidilato y DNA.
Análogo del folato, se une a la dihidrofolato reductasa e interfiere
en la formación del THF activo. Se emplea como antibacteriano
sistémico y antiprotozoario.
6-Tioguanina
Antineoplásico utilizado en el tratamiento de la leucemia. Se
transformada en ácido tioguanílico por la enzima hipoxantinaguanina fosforribosiltransferasa e interfiere con la síntesis de los
nucleótidos de la guanina en varias etapas.
VÍAS DE DEGRADACIÓN DE LOS NUCLEÓTIDOS
En general, las vías de degradación de los ácidos nucleicos se llevan a cabo por el
mismo tipo de reacciones en las células y en el tracto digestivo. En primer lugar, el
DNA y el RNA son degradados por endo y exonucleasas produciendo nucleótidos. Los
nucleótidos son desfosforilados a nucleósidos por nucleotidasas o fosfatasas. Después
los nucleósidos son degradados por nucleosidasas o nucleósido fosforilasas a la base
libre correspondiente y ribosa.
DNA o RNA
Endo y exonucleasas
Nucleótidos
Fosfatasas
Nucleotidasas
Nucleósidos
Nucleósido fosforilasas
Nucleosidasas
Bases libres y ribosa o ribosa-fosfato
Las bases púricas son degradadas a hipoxantina y xantina que posteriormente se oxida a
ácido úrico en una reacción muy compleja, mientras que en las rutas de degradación de
las pirimidinas se producen compuestos altamente solubles, como la -alanina y la aminoisobutirato, además de CO2 y NH3.
Degradación de purinas
El producto final del catabolismo de purinas en humanos, aves, ciertos reptiles e
insectos, es el ácido úrico. En otros organismos, el ácido úrico se degrada a alantoína,
alantoato, urea o amoniaco.
Las vías de degradación de los nucleótidos de adenosina y guanosina constan de
reacciones independientes que convergen en la producción de xantina, la cual es luego
oxidada por la xantina oxidasa hasta ácido úrico, el producto final que es eliminado en
la orina. El AMP se degrada al nucleósido inosina a través de dos rutas: por la acción de
una nucleotidasa produce adenosina que posteriormente se desamina; o bien, por
desaminación para producir IMP que finalmente se convierte en inosina por acción de
una nucleotidasa. La inosina se convierte en la base púrica hipoxantina, que se oxida a
xantina.
El GMP se hidroliza primero a guanosina, mismo que más adelante se convierte en
guanina y xantina por la acción de una nucleotidasa, una nucleósido fosforilasa y una
desaminasa.
Finalmente, la xantina se oxida hasta ácido úrico por acción de la xantina oxidasa, una
enzima que requiere de oxígeno molecular como aceptor de electrones.
AMP
Adenosina
GMP
NH3
Pi
IMP
Inosina
Guanosina
Ribosa 1-fosfato
O
O
N
N
HN
HN
N
H2N
NH
Hipoxantina
H2O + O2
N
NH
Guanina
Guanina
desaminasa
Xantina oxidasa
O
H2O2
NH3
N
HN
O
NH
NH
Xantina
H2O + O2
Xantina oxidasa
H2O2
O
NH
HN
O
O
NH
NH
Ácido úrico
Varias enfermedades son consecuencia de alteraciones en la vía de degradación de las
purinas. La gota es la alteración de las purinas más frecuente; se caracteriza por
concentraciones sanguíneas excesivas de ácido úrico, que traen como resultado la
acumulación y cristalización del ácido úrico en el líquido sinovial de las articulaciones.
La gota puede ser tratada con alopurinol, sustancia que actúa como inhibidor de la
xantina oxidasa reduciendo la formación de ácido úrico.
Degradación de pirimidinas
La degradación de pirimidinas genera compuestos solubles en agua, por lo que no se
producen problemas clínicos de importancia, aun si se llegaran a encontrar cantidades
excesivas de pirimidinas en el organismo.
La citidina y la desoxicitidina se desaminan a uridina y desoxiuridina, que producen la
base libre uracilo, la cual al degradarse tiene como productos finales la -alanina, el
CO2 y el NH3. La timina se degrada por una ruta diferente que conduce al aminoisobutirato, CO2 y NH3. Todos los productos son eliminados como materiales de
desecho y los -aminoácidos se pueden utilizar para la síntesis de acetil-CoA o succinilCoA. Las rutas se muestran en el siguiente esquema.
O
(Desoxi)Citidina
HN
NH 3
O
C
(Desoxi)Uridina
C
N
H
C CH 3
CH
Timina
NADPH
(Desoxi)Ribosa-1-fosfato
NADP +
Uracilo
O
NADPH
HN
NADP +
O
O
HN
O
C
C
N
H
C
H2 N
H2 N
O
C
O
N
H
O
CH2
C
O
C
CH CH 3
CH2
CH2
N
H
CH2
-Ureidoisobutirato
H2O
-Ureidopropionato
H2O
NH 3 + CO 2
Urea
NH 3 + CO 2
OOC
CH 3
CH2
O
C
N
H
CH
Dihidrotimina
CH2
Dihidrouracilo
O
C
CH 2 CH 2 NH 2
-Alanina
Acetil-CoA
OOC
CH CH 2 NH 2
CH 3
-Aminoisobutirato
Succinil-CoA
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
Rossiter BJF, Caskey CT. Hipoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase deficiency:
Lesh-Nyhan syndrome and gout. En: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D,
editores. The metabolic and molecular bases of inherited disease (7a ed.). Nueva York:
McGraw-Hill, 1995; 1679-1706.
Hatse S, De Clercq E, Balzarini J. Role of antimetabolites of purine and pyrimidine
nucleotide metabolism in tumor cell differentiation. Biochemical Pharmacology, 1999
Agosto 15;58(4):539-555.
Itakura M, Sabina RL, Helad PW, Colmes EW. Basis for the control of purine
biosynthesis by purine ribonucleotides. J Clin Invest. 1981 Abril; 67(4): 994-1002.
Lehninger AL, Nelson, DL. Principios de bioquímica. 4a. ed. Barcelona: Ediciones
Omega; 2005; 863-881.