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Curso de Farmacología Clínica Año 2008 FARMACOCINÉTICA CLÍNICA INTRODUCCIÓN El concepto de farmacocinética Los conocimientos descriptivos y teóricos de la farmacología clínica, han experimentado durante la pasada década un avance extraordinario. Al profesional veterinario que trabaja en una determinada área de la ciencia médica, le resulta difícil mantenerse al corriente de las publicaciones sobre los últimos avances de su especialidad. De allí que para mantenerse actualizado sea imperioso que tenga acceso a libros y artículos de revisión que profundicen en temáticas concretas. El conocimiento de la disposición de una molécula de medicamento en los distintos fluidos corporales, órganos y tejidos, constituye el primer paso para comprender la capacidad de éste para llegar al sitio de acción, concentrarse en cantidad suficiente y por el tiempo necesario para poder ejercer su efecto antes de ser eliminado del organismo. La disposición de la molécula de un medicamento dentro del organismo es equivalente a un “viaje” que ésta realiza a través del mismo. Las vías de administración, serían el equivalente de las diferentes vías de acceso a un circuito turístico, y de la misma manera, unas permitirían que las moléculas del medicamento ingresaran al organismo de forma más rápida o más fácil que otras. Este concepto de “viaje” o “periplo” del medicamento, es el concepto básico que debemos retener para comprender el sentido del término “farmacocinética”, ya que el mismo supone la aplicación de los principios de la cinética o movimiento al vocablo griego “φαρμαχον” (pharmakon) que se utilizaba en la antigüedad para designar tanto a venenos como medicamentos. Tanto el término como el concepto de farmacocinética, fueron empleados por primera vez en Alemania en el año 1905, por el profesor F. H. Dost, quien definió a la farmacocinética como: “La ciencia del análisis cuantitativo entre organismo y medicamento”. En esta definición se hace explícito el primer aspecto importante de la farmacocinética, que es el estudio de la relación entre organismo y medicamento, ya que considerando los procesos a los que éste es sometido (absorción, distribución, biotransformación y eliminación), la farmacocinética puede ser también definida como la ciencia que estudia “lo que el organismo le hace al medicamento”. Cátedra de Farmacología Facultad de Ciencias Veterinarias Universidad Nacional del Litoral 1 Curso de Farmacología Clínica Año 2008 El segundo aspecto lo constituye la cuantificación de los procesos anteriormente mencionados, es decir, la cuantificación de la magnitud y la velocidad a la cual se producen los procesos de absorción, distribución, biotransformación y eliminación. A manera de síntesis, podemos decir que el objetivo de la farmacocinética es estudiar la evolución temporal de las concentraciones y cantidades de los medicamentos y sus metabolitos en los fluidos biológicos y excretas, y construir modelos adecuados para interpretar los datos obtenidos. Para lograr esto último se emplea una representación matemática o modelo de una parte o la totalidad del organismo para poder de esa manera: a- Reducir los datos experimentales (concentración del medicamento en fluidos biológicos o tejidos) a cifras o parámetros que puedan tener una significación biológica. b- Emplear esta información para formular predicciones acerca de los resultados de futuros ensayos como ser; diferentes dosis o intervalos entre dosis. De lo anterior, se deduce que el objetivo primordial de los estudios farmacocinéticos, es el generar información para optimizar el empleo clínico de los fármacos en la consecución del efecto terapéutico deseado. Farmacocinética clínica La farmacocinética clínica, es la rama de la farmacología que se ocupa del estudio científico de los medicamentos en el hombre y los animales, y sus objetivos son: a- Mejorar la atención al paciente en el sentido de promover la utilización más segura y eficaz de los medicamentos. b- Incrementar los conocimientos de la terapia farmacológica a través de la investigación. c- Transmitir los conocimientos adquiridos a través de la enseñanza. Para poder diseñar u optimizar los regímenes terapéuticos, se deben conocer en detalle los factores fisiológicos y patológicos que afectan la disposición de los fármacos (absorción, distribución, metabolismo y excreción) en un organismo viviente. En lo que respecta a nuestra profesión, es innegable el gran desafío, que de por si representa, la variabilidad de los mencionados procesos respecto del factor especie. Como un ejemplo representativo de lo mencionado, podemos mencionar a la especie bovina, la que durante sus primeros meses de vida se comporta como un monogástrico para luego presentar la fisiología digestiva de un poligástrico, lo que no solo modifica la posibilidad de la vía oral como una opción para administrar un medicamento, sino también la variación del pH de la orina (ácida en el neonato y alcalina en el adulto), lo que modifica diametralmente el patrón de eliminación y reabsorción de fármacos. Cátedra de Farmacología Facultad de Ciencias Veterinarias Universidad Nacional del Litoral 2 Curso de Farmacología Clínica Año 2008 Otro un ejemplo representativo es la deficiente capacidad del gato para formar conjugados con el ácido glucurónico, lo cual modifica considerablemente el patrón de eliminación y reabsorción de ciertos fármacos en esta especie. Como consecuencia de lo explicado anteriormente se deduce que no siempre es posible aplicar los mismos esquemas posológicos ni emplear el mismo arsenal terapéutico en diferentes especies, como por ejemplo perros y gatos, ni tampoco en un individuo de una determinada especie a lo largo de sus diferentes etapas de vida. En términos más simplistas, la farmacocinética clínica es la disciplina de las ciencias sanitarias que se basa en la aplicación de los principios farmacocinéticos para el tratamiento seguro y eficaz de los pacientes mediante: a- Programación inicial de los regímenes de dosificación, vías de administración, formas de dosificación (en algunos casos individualizada), basándose en los conocimientos generales que al presente se disponen acerca de la farmacocinética de cada medicamento, el conocimiento de la fisiopatología de la enfermedad, el fin que se persigue con la medicación y el análisis de variables tales como; especie, edad, sexo, estado corporal (obesidad, emaciación), influencia farmacogenética, función renal y función hepática entre otras. b- Perfeccionamiento y ajuste de los regímenes de dosificación empleando como base el monitoreo de las concentraciones séricas del medicamento u en otros fluidos corporales. En otros casos el ajuste de la posología puede realizarse mediante medición directa de la respuesta clínica, o mediante la realización de evaluaciones indirectas de la misma como por ejemplo; las basadas en la modificación de ciertos parámetros bioquímicos. VARIABILIDAD DE LA RESPUESTA A LOS FÁRMACOS Es bien conocido en estadística, que mediciones repetidas de una misma variable nunca proporcionan resultados idénticos. Esto es totalmente válido para las denominadas ciencias exactas como para las ciencias biológicas. Una de las causas de esta variabilidad la constituye los errores de medición. Existen dos clases de error en la medición; los errores sistemáticos y los errores aleatorios o al azar. Los errores sistemáticos están asociados a la exactitud del método empleado para la realización de la misma. Los errores de este tipo nos proporcionan resultados o valores demasiado altos o demasiado bajos y la medición realizada carece de exactitud, y por lo tanto no pueden analizarse estadísticamente. Por otra parte, los errores aleatorios o al azar, son aquellos en los que los valores de las variables difieren del valor verdadero por azar. Cátedra de Farmacología Facultad de Ciencias Veterinarias Universidad Nacional del Litoral 3 Curso de Farmacología Clínica Año 2008 Es una observación común, que el material biológico por su propia naturaleza es variable. De manera que en las variables biológicas de los animales, es algo absolutamente normal hallar diferencias. Se puede comprobar que el tipo y magnitud de los fenómenos biológicos que pueden medirse, varían no solo de una especie a otra, sino que dentro de la misma especie lo hacen de un individuo a otro y dentro del mismo individuo a lo largo del tiempo. Para un clínico, la principal preocupación es la variabilidad de la respuesta clínica de un individuo a los fármacos, siendo esta variación en la respuesta de tipo cualitativo o cuantitativo. La variabilidad de tipo cualitativa, es aquella en donde la administración de un fármaco del que se espera una respuesta clínica determinada es seguida por una respuesta discontinua de la población, en donde en unos individuos se observa respuesta y otros individuos no responden al tratamiento. La variabilidad de tipo cuantitativa, es aquella en donde luego de administrar un fármaco a un grupo de individuos, se comprueba que la magnitud de esta respuesta no presenta la misma magnitud en todos ellos. Muchos de los efectos farmacológicos e indeseables de los medicamentos son de este tipo. Por ejemplo; si se medica a un grupo grande de individuos con una dosis fija de un determinado fármaco y se mide el efecto observado en cada uno de ellos, el clínico se va a encontrar que mientras una elevada proporción de los mismos presenta los efectos clínicos esperados, unos pocos presentan efectos leves (individuos hiporreactivos) y % de individuos otros pocos presentan efectos muy intensos (individuos hiperreactivos). Individuos hiperreactivos Individuos con la respuesta esperada Individuos hiporreactivos Número de individuos Dosis Los valores de dosis comprendidos entre un desvío estándar a la izquierda y un desvío estándar a la derecha de la dosis estándar (valor promedio), constituyen la amplitud de aproximadamente el 68.37% de la población de individuos. En el extremo izquierdo tenemos un pequeño % de individuos hiperreactivos mientras que en el extremo derecho tenemos otro pequeño % de individuos que necesitan dosis muy altas para presentar respuesta clínica, son los individuos hiporreactivos. Cátedra de Farmacología Facultad de Ciencias Veterinarias Universidad Nacional del Litoral 4 Curso de Farmacología Clínica Año 2008 Distribución de la respuesta en función de la dosis Si realizáramos un experimento y tomásemos un grupo muy grande de individuos y los medicáramos con un determinado fármaco, haciendo variar la dosis desde valores muy bajos hasta valores muy altos, hasta obtener la respuesta clínica esperada, entonces encontraremos que las dosis empleadas son muy variables. A la vez, tendremos pocos individuos que alcanzarán la respuesta clínica con una dosis mínima (hiperreactivos), un grupo grande de individuos que alcanzan la respuesta clínica con una dosis estándar, y un grupo de pocos individuos que necesitarán dosis mayores para alcanzar la misma respuesta clínica que los anteriores (hiporreactivos). Estamos entonces ante una distribución de dosis que puede ser bien definida con una distribución normal un valor promedio y una varianza. Si bien la proporción en la que estos dos extremos se presentan en la clínica diaria es baja, hay que tener presente que en biología como en cualquier otro orden de la vida lo poco probable no quiere decir imposible, y el clínico debe estar precavido ante la posible falta de eficacia o respuesta excesiva (que puede llegar a ser tóxica o letal en el caso de los agentes anestésicos) para tomar las medidas pertinentes al caso. Análisis de la variabilidad de la respuesta farmacológica Son dos los factores que determinan que a una misma dosis dos individuos reaccionen o que alcancen una respuesta clínica distinta, estos son el factor farmacodinámico y el farmacocinética. Factor farmacodinámico Este factor se origina tanto por la diferente afinidad que puede presentar una droga a los receptores específicos de la misma, o del diferente grado de actividad intrínseca que puede desencadenarse en células de distintos individuos. La distribución de la respuesta farmacológica está también relacionada con los niveles de concentración plasmática, que según el principio básico de la farmacología, reflejan los niveles de concentración de fármaco que se hallan en el sitio de acción del mismo o también llamado biofase. De esta manera, bajas concentraciones plasmáticas en individuos en los cuales los receptores específicos tengan gran afinidad por el fármaco y/o mayor actividad intrínseca reaccionarán alcanzando el máximo efecto clínico en presencia de bajas concentraciones plasmáticas, mientras que lo contrario ocurrirá con individuos con receptores con baja afinidad y/o baja actividad intrínseca, en los cuales para alcanzar el máximo efecto terapéutico se necesitará alcanzar concentraciones plasmáticas elevadas.. Cátedra de Farmacología Facultad de Ciencias Veterinarias Universidad Nacional del Litoral 5 % de individuos Curso de Farmacología Clínica % de individuos que manifiestan efecto clínico máximo Año 2008 Individuos hiperreactivos Individuos con la respuesta esperada Individuos hiporreactivos Concentración Dosisplasmática A diferencia de la primera curva, en esta se muestra que para lograr un mismo efecto se necesitan distintas concentraciones plasmáticas en diferentes grupos de pacientes. La concentración plasmática es la mejor medida práctica de que se dispone para evaluar en forma indirecta la concentración de un fármaco en el sitio de acción (recordar el concepto de sistema linear), por lo que las diferencias entre individuos en este caso pueden ser atribuidas a diferencias en la sensibilidad de los receptores, por lo que estaríamos hablando de diferencias de tipo farmacodinámico. Factores farmacocinéticos Las diferencias de magnitud de los procesos farmacocinéticos (absorción, distribución y biotransformación) entre individuos y en el mismo individuo a lo largo de su vida, determinan que tanto los niveles de concentración plasmática y la permanencia de un fármaco en el organismo, sean la causa de la intensidad y duración del efecto clínico obtenido. Por ejemplo; si tomamos un grupo grande de individuos y a todos ellos les administramos un fármaco con un esquema posológico de administración continua a intervalos regulares, como ser amoxicilina, 20 mg/kg cada 8 horas durante tres días consecutivos, y luego al momento de la última administración determinamos en cada uno de ellos la concentración plasmática, notaremos que no todos presentan los mismos niveles séricos de antibiótico. Si tomamos esos datos y representamos el % de individuos que presentan las diferentes concentraciones plasmáticas en una gráfica de coordenadas cartesianas, entonces obtendremos la curva de distribución que se presenta en la siguiente figura: Cátedra de Farmacología Facultad de Ciencias Veterinarias Universidad Nacional del Litoral 6 Año 2008 % de individuos Curso de Farmacología Clínica % de individuos Concentración Dosisplasmática La variación absoluta de las concentraciones plasmáticas respecto del valor promedio, observada entre individuos que reciben una idéntica dosis, es diferente según el fármaco que se emplee. Si transformamos los valores absolutos de concentración plasmática en porcentaje de variación respecto de la media (valor/promedio x 100), notaremos que en farmacología clínica la diferencia de concentraciones plasmáticas entre individuos que se considera aceptable es aquella que fluctúa entre un 2 y un 30% del valor promedio observado. VENTANA O AMPLITUD TERAPÉUTICA Uno de los objetivos de la farmacocinética clínica, es el ajuste de los regímenes posológicos (dosis, intervalo entre dosis, vía de administración), con el objeto de mantener las concentraciones plasmáticas dentro de límites que garanticen la eficacia del fármaco y eviten la toxicidad del mismo. Ventana terapéutica, es entonces la amplitud o límites de concentraciones séricas (máximo y mínimo) dentro de las cuales existe una elevada probabilidad de obtener la respuesta clínica deseada con una baja probabilidad de efectos tóxicos. Conceptos erróneos de margen terapéutico Cuando en farmacología clínica se habla de margen o ventana terapéutica, se asumen algunos supuestos básicos que no siempre son ciertos. Es conveniente entonces tomar conocimiento de ciertas limitaciones respecto del alcance del concepto “ventana terapéutica”. El primer supuesto básico que se asume es que el margen terapéutico ha sido investigado y definido para cada fármaco. Cátedra de Farmacología Facultad de Ciencias Veterinarias Universidad Nacional del Litoral 7 Curso de Farmacología Clínica Año 2008 Este supuesto básico es una verdad a medias, ya que el “margen terapéutico” para muchos fármacos solamente está basado en datos anecdóticos acerca de la eficacia clínica del mismo o mas bien basándose solamente en la ausencia de manifestaciones tóxicas a las dosis empleadas. El segundo supuesto básico es que el lograr concentraciones séricas de un fármaco dentro del margen terapéutico garantiza la obtención de la respuesta clínica esperada. Este concento debe ser analizado con sumo cuidado, ya que los márgenes terapéuticos que se reportan para la mayoría de los fármacos, deben ser interpretados como guías que le permiten al clínico lograr una concentración sérica que evite la toxicidad e incremente la probabilidad de obtener una respuesta clínica favorable. De hecho, y en base a los factores farmacocinéticos y farmacodinámicos que analizamos anteriormente, sabemos que existe mucha variabilidad entre pacientes respecto del efecto terapéutico de un fármaco a una concentración sérica determinada. Es un hecho que si bien muchos individuos presentan una respuesta clínica favorable dentro del margen terapéutico aceptado para un fármaco, muchos individuos pueden mostrar signos de toxicidad o falta de respuesta, y esto ocurre aunque las concentraciones séricas se encuentren comprendidas dentro de los límites del margen terapéutico. Margen terapéutico 100 Efecto (%) 80 60 40 Efectos terapéuticos Efectos tóxicos 20 0 Concentración plasmática El segmento en la abcisa que se halla entre las dos líneas de puntos, es el intervalo entre concentraciones plasmáticas que garantizan la mayor eficacia terapéutica con un mínimo riesgo de efectos tóxicos en una población de individuos. El punto en donde la línea de puntos de la izquierda corta al eje de las abcisas representa la mínima concentración plasmática que es capaz de producir el mínimo % de efectos clínicos (línea sigmoidea izquierda). El punto en donde la línea de puntos de la derecha corta al eje de las abcisas representa la mínima concentración plasmática que es capaz de producir el mínimo % de efectos tóxicos (línea sigmoidea derecha). Cátedra de Farmacología Facultad de Ciencias Veterinarias Universidad Nacional del Litoral 8 Curso de Farmacología Clínica Año 2008 Para muchos fármacos se ha determinado un margen o ventana o límites (mínimo y máximo) de concentraciones plasmáticas, que en la mayoría de los individuos de una población permiten obtener el efecto terapéutico deseado con un mínimo riesgo de efectos indeseables dosisdependientes. En la siguiente figura se presenta la evolución de las concentraciones plasmáticas de un Concentración plasmática (μg/ml) individuo dentro de la ventana terapéutica. Tiempo (días) La franja sombreada representa el margen o la ventana terapéutica, los días marcados en el eje de las abcisas representan los momentos en los cuales se administra el fármaco por vía intravenosa. Este ejemplo corresponde a un esquema terapéutico de administraciones repetidas a intervalos de tiempo regulares. Las administraciones se realizan a intervalos de un día que coinciden con el tiempo de semivida del fármaco. Nótese que la concentración plasmática asciende abruptamente luego de la administración de la dosis diaria, y que el estado de equilibrio estacionario se alcanza luego de la quinta administración, que en este caso equivale a cinco semividas (t1/2el x 5). También se puede apreciar que la amplitud de concentraciones plasmáticas tiene un valor máximo (Cmax) que en razón de evitar los efectos tóxicos no se debe sobrepasar y una concentración plasmática mínima (Cmin), por debajo de la cual el efecto terapéutico no se logra. En la siguiente tabla presentamos algunos ejemplos de ventana terapéutica y algunos efectos adversos dosis-dependientes de dos fármacos conocidos; teofilina y fenitoina (difenilhidantoina). Cátedra de Farmacología Facultad de Ciencias Veterinarias Universidad Nacional del Litoral 9 Curso de Farmacología Clínica Año 2008 μg/ml Teofilina μg/ml Fenitoína 50 convulsiones 50 alteraciones mentales 40 arritmias 40 ataxia 30 nerviosismo, 30 nistagmo nauseas y vómitos 20 margen terapéutico 15 margen terapéutico 10 5 0 Sin protección contra Sin mejoría en la función respiratoria 0 las convulsiones La teofilina es un fármaco que se emplea en terapéutica como broncodilatador y la velocidad con la cual se metaboliza varía mucho entre un individuo y otro. La fenitoína es un fármaco antiepiléptico que se emplea para tratamientos de por vida, y a diferencia del primero presenta un metabolismo saturable, por lo que pequeñas variaciones en la dosis pueden producir grandes variaciones en los niveles séricos. En ambos casos, en pacientes que se hallan en estado crítico, es necesario determinar los niveles séricos para realizar el ajuste de la posología a fin de evitar tanto la falta de efecto terapéutico como la aparición de toxicidad. FUNDAMENTOS DE LA FARMACOCINÉTICA CLÍNICA La utilidad de la farmacocinética en la práctica clínica, reside en que permite calcular las dosis y el intervalo de dosificación de un fármaco a fin de poder lograr las concentraciones plasmáticas que se desean alcanzar para un individuo, en particular para lograr el efecto clínico deseado. Para muchos fármacos como por ejemplo los antihipertensivos o los cardiotónicos como la digoxina, no es necesario efectuar cálculos farmacocinéticos, porque para manipular el plan de administración (dosis e intervalo) a fin de obtener el efecto terapéutico buscado se toma como referencia la magnitud de un efecto farmacológico observable que en el primer caso es la presión arterial y en el segundo caso es el efecto de toxicidad extracardíaca. En cambio para otro tipo de fármacos como pueden ser los antiepilépticos o los antibióticos aminoglucósidos, el método anterior no da resultado. Esto se debe porque el efecto terapéutico es difícil de evaluar debido a que no disponemos de parámetros clínicos o efectos terapéuticos observables y no se puede saber si continuar con el régimen de dosificación, o si por el contrario, este debe ser modificado. En estos casos, el esquema terapéutico está orientado a lograr una concentración plasmática predefinida. Esta concentración plasmática se ubica entre la concentración máxima (Cmax) y la concentración mínima (Cmin) de la ventana terapéutica, y la misma ya es conocida de antemano para muchos fármacos. El margen terapéutico para fármacos que ejercen un efecto Cátedra de Farmacología Facultad de Ciencias Veterinarias Universidad Nacional del Litoral 10 Curso de Farmacología Clínica Año 2008 clínico se obtiene mediante una valoración clínica cuidadosa de la respuesta farmacológica de un número suficiente de individuos seleccionados de forma apropiada. Para los agentes antimicrobianos, el margen terapéutico se establece en base a un parámetro farmacodinámico estático que es la concentración inhibitoria mínima (CIM) para las bacterias susceptibles. Las variaciones específicas de la respuesta farmacológica de muchos fármacos, pueden ser atribuidas a diferencias en su biodisponibilidad sistémica (cantidad de medicamento absorbido y velocidad del proceso de absorción). Éste fenómeno está asociado a la forma farmacéutica y a la vía de administración empleada cuando el medicamento se administran por vía oral o parenteral no intravenosa. La siguiente tabla incluye el margen terapéutico principal de varios fármacos de uso frecuente en medicina veterinaria. Fármaco Salicilato Salicilato Acetaminofeno Pentazocina Fenitoina Procainamida Lidocaina Quinidina Propanolol Digitoxina Digoxina Sulfamidas Trimetoprim Tetraciclinas Eritromicina Kanamicina Gentamicina Penicilinas Ventana o margen terapéutico (μg/ml) 50-100 200-350 10-20 0.04-0.16 10-20 4-8 1.25-5 2-5 0.02-0.08 0.001-0.003 0.001-0.003 50-150 2-6 1.5-4 2-8 4-32 4-16 0.1-25 Efecto farmacológico principal Analgésico Antiartrítico Analgésico Analgésico Anticonvulsivo Antiarrítmico Antiarrítmico Antiarrítmico Bloqueo β-adrenérgico Estabilizador del sinus Inductor del ritmo y antiarrítmico Bacteriostático Bacteriostático Bacteriostático Bacteriostático Bactericida Bactericida Bactericida Estudios de farmacocinética clínica Los estudios de farmacocinética clínica se basan en la aceptación de los siguientes supuestos básicos: a- La concentración del fármaco en el sitio de acción es proporcional a su concentración plasmática. b- La intensidad de los efectos de los fármacos está relacionada con su concentración en el sitio de acción. Cátedra de Farmacología Facultad de Ciencias Veterinarias Universidad Nacional del Litoral 11 Curso de Farmacología Clínica Año 2008 c- La duración del efecto está relacionada con el tiempo en que la molécula del fármaco está presente en el sitio de acción. Obviamente, se presentan situaciones en las que no es fácil interpretar o directamente no existe una correlación lineal entre concentración plasmática de un fármaco y su efecto como por ejemplo: a- Moléculas que actúan en forma irreversible como los organofosforados. b- Cuando se desarrolla tolerancia farmacodinámica. c- Cuando se realiza una terapia combinada con fármacos sinérgicos y antagonistas. d- Cuando el fármaco presenta metabolitos activos (como el diazepan que se metaboliza a nordiazepan o en caso del albendazole que se metaboliza a albendazole sulfóxido (ricobendazole). e- Cuando la acción del fármaco no es rápidamente reversible como ocurre con la reserpina o los agentes antineoplásicos. VARIACIÓN TEMPORAL DE LOS EFECTOS DE LOS FÁRMACOS La administración de un fármaco a un paciente, produce en éste efectos en relación a la dosis administrada y también en relación al tiempo transcurrido desde su administración. Los factores que influyen sobre el curso temporal de los efectos son: La vía de administración Empleando la vía intravenosa, se obtienen los efectos de manera más rápida que empleando la vía intramuscular u oral. Esto es así, porque al administrase el fármaco directamente dentro de la circulación general, se evita el tiempo que demanda el proceso de absorción, al tiempo que logramos concentraciones elevadas y eficaces de manera casi instantánea. Características del fármaco a- En el caso más simple, el efecto está directamente relacionado con las concentraciones plasmáticas obtenidas como lo que ocurre con la teofilina. b- Otros casos como el enalapril (antihipertensivo), las concentraciones plasmáticas y el efecto difieren debido a que con las dosis comúnmente empleadas, se logran concentraciones plasmáticas mucho mas elevadas que las necesarias para ejercer su acción (inhibición de la convertasa de angiotensina). Además, la actividad de la convertasa, se recupera más lentamente de lo que podría esperarse en relación a la caída de las concentraciones plasmáticas. Cátedra de Farmacología Facultad de Ciencias Veterinarias Universidad Nacional del Litoral 12 Curso de Farmacología Clínica Año 2008 c- En el caso de la warfarina (anticoagulane oral), como su mecanismo de acción es inhibir la activación de la vitamina K, es necesario esperar a que disminuyan las concentraciones del los factores de coagulación activos para observar los efectos anticoagulantes. d- Otro caso, lo constituyen ciertos fármacos cuyo efecto es acumulativo, como lo es el caso de la toxicidad renal por acción de la gentamicina, que es mayor si se administra como infusión constante que si se la administra en forma intermitente. METODOLOGÍA DE LA FARMACOCINÉTICA Para describir el destino de los fármacos en el organismo, la farmacocinética recurre al uso de modelos que implican suposiciones que no necesariamente se corresponden con realidades fisiológicas. En el modelo que se presenta a continuación, se han representado varios compartimientos o lugares hipotéticos en donde las moléculas del fármaco y sus metabolitos se distribuyen. Cátedra de Farmacología Facultad de Ciencias Veterinarias Universidad Nacional del Litoral 13 Curso de Farmacología Clínica Año 2008 Si examinamos la representación gráfica del modelo distinguiremos: a- Un compartimiento central; la sangre o el plasma. b- Un compartimiento de tejidos activos o sitio de acción. c- Un compartimiento de tejidos inactivos o de depósito. d- Sitios de metabolización y excreción. Se entiende por compartimiento a un lugar imaginario, en donde las moléculas del fármaco ya sea en su forma libre o no unida a proteínas plasmáticas o tisulares ingresa y sale. Se asume que el fármaco libre es el único que se distribuye en el interior de un compartimiento de manera uniforme y homogénea. Los compartimientos para un fármaco, no necesariamente son los mismos que para sus metabolitos, sean estos activos o inactivos. Sin embargo, el modelo que se describe en la figura es demasiado complejo para ser abordado en este texto, por lo que, a los fines del aprendizaje, desarrollaremos el análisis de un modelo constituido por un solo compartimiento. No obstante, los fármacos que habitualmente se emplean en terapéutica veterinaria se comportan como si el organismo estuviera constituido por dos compartimientos; un compartimiento central y un compartimiento periférico, por lo que también desarrollaremos algunos aspectos de un modelo de dos compartimientos. MODELO DE UN COMPARTIMIENTO Este es el modelo más simple y más antiguo con el que se puede representar a un organismo y considera que hay un ingreso de fármaco y que este se distribuye de manera instantánea, por lo que la concentración de este sería idéntica en cualquier sitio del mismo en donde esta se midiese. En consecuencia, midiendo la concentración plasmática y conociendo la dosis administrada, podemos calcular el volumen teórico del compartimiento. También se asume la existencia de una sola vía de salida del fármaco ya sea por metabolismo, excreción o ambos procesos a la vez. Modelo en estado de equilibrio En este modelo, el estado de equilibrio o estado estable se alcanza cuando la velocidad de ingreso del fármaco al sistema es igual a la velocidad de salida. Cátedra de Farmacología Facultad de Ciencias Veterinarias Universidad Nacional del Litoral 14 Curso de Farmacología Clínica Año 2008 El ejemplo más simple de esta condición es el caso de la infusión intravenosa continua de un fármaco, donde el estado de equilibrio estacionario se alcanza luego de administrar el fármaco durante un período equivalente al de cinco semividas del mismo. En esta condición tenemos que: a- La velocidad de entrada del fármaco es igual a la dosis administrada en un intervalo de tiempo determinado (Ej. mg/min). En caso de una administración intermitente; por ejemplo cada cuatro horas, la dosis administrada se denomina dosis de mantenimiento (DM) la cual si la dividimos por el intervalo entre administraciones (T) nos daría como resultado la velocidad de entrada. b- La velocidad de salida del fármaco (eliminación) sería igual a la cantidad total de fármaco en el organismo (M) que se expresaría como masa multiplicada por la constante de eliminación que se expresa en unidades de tiempo recíproco (tiempo -1). Si representamos todo lo que mencionamos anteriormente en un esquema tendremos que: Velocidad de entrada DM/T (dosificación) Cp Velocidad de salida kel x M (eliminación) Vd El cubo representaría al compartimiento, el cual considerando que un organismo viviente está compuesto de aproximadamente un 80% de agua, éste tendría un volumen teórico o Vd, que significa volumen de distribución. Teniendo en cuenta que los fluidos corporales son los que disuelven la dosis del fármaco, entonces; Cp es la concentración plasmática resultante de la disolución del fármaco ingresado en el mencionado volumen teórico. Una representación gráfica de las concentraciones plasmáticas en función del tiempo según este modelo considerando un esquema posológico de perfusión intravenosa (A) y un esquema posológico de administración extravascular intermitente (B) se presentan a continuación. Cátedra de Farmacología Facultad de Ciencias Veterinarias Universidad Nacional del Litoral 15 Curso de Farmacología Clínica Año 2008 B Concentración plasmática Concentración plasmática A Tiempo Tiempo En la figura A se representan las concentraciones plasmáticas estables que se alcanzan durante la administración de un fármaco por perfusión intravenosa continua. En la figura B, se presenta la fluctuación de las concentraciones plasmáticas, cuando el fármaco es administrado a idénticas dosis a intervalos de tiempo regulares. Ambas representaciones corresponden simulaciones realizadas con un modelo de un compartimiento. Administración intravenosa rápida (bolo intravenoso) En el modelo de un solo compartimiento, la administración de un fármaco en forma rápida por vía intravenosa (bolo intravenoso), produce una elevada concentración plasmática inicial (C0). Como el ingreso del fármaco no es continuo, si medimos las concentraciones del mismo a diferentes tiempos posadministración, obtendremos la siguiente curva que describe la evolución Concentración plasmática temporal de las concentraciones plasmáticas en el organismo. Tiempo Gráfica que describe la evolución temporal de concentraciones plasmáticas en función del tiempo luego de la administración de un fármaco por vía intravenosa, considerando un modelo de un compartimiento. En la figura, puede observarse que las concentraciones plasmáticas del fármaco van disminuyendo a medida que el tiempo transcurre desde el momento de su administración. El descenso de las concentraciones plasmáticas se debe a la eliminación del fármaco por parte de Cátedra de Farmacología Facultad de Ciencias Veterinarias Universidad Nacional del Litoral 16 Curso de Farmacología Clínica Año 2008 los mecanismos depuradores del organismo (metabolización y excreción). La curva puede ser descripta mediante una función exponencial cuya ecuación es la que se presenta a continuación. Cp = C0. e –kel . t Donde C0 es la concentración plasmática estimada al tiempo mismo de finalizada la administración intravenosa (este valor asume que la distribución es instantánea), e es la base de los logaritmos naturales (2.71828) y kel es la constante de eliminación de primer orden. Esta constante se interpreta como la fracción de fármaco que es eliminada por unidad de tiempo transcurrido y t es el tiempo expresado en su correspondiente unidad (minutos, horas o días). Perfusión intravenosa (velocidad de ingreso constante) Si tomamos en consideración la dinámica de un modelo de un compartimiento, si se comienza una perfusión constante, luego de transcurridas cinco semividas se llega a una concentración plasmática en estado de equilibrio estacionario, también llamada concentración de meseta. En el siguiente gráfico se puede apreciar que las concentraciones plasmáticas describen una curva hasta que estas se estabilizan en la llamada concentración al estado de equilibrio (Cpee). Concentración plasmática 5 semividas Tiempo En la figura, el nivel plasmático constante se alcanza cuando la velocidad de ingreso del fármaco iguala a la velocidad de salida del mismo. Se dice entonces que el sistema se encuentra en equilibrio. Cátedra de Farmacología Facultad de Ciencias Veterinarias Universidad Nacional del Litoral 17 Curso de Farmacología Clínica Año 2008 Administración oral de dosis única La diferencia con la administración endovenosa rápida de una dosis única, es que las concentraciones plasmáticas se incrementan lentamente debido a la lentitud del proceso de Concentración plasmática absorción. Tiempo En la gráfica se observa que a tiempo cero, no hay concentración plasmática, ya que en este momento aún el fármaco no ha abandonado el sitio de administración. El valor máximo de concentración plasmática se alcanza cuando la absorción está apunto de finalizar, posteriormente las concentraciones declinan por el predominio del fenómeno de eliminación. El perfil plasmático que se obtiene tras la administración extravascular, también se caracteriza porque en general los niveles plasmáticos que se alcanzan son menores a los obtenidos tras la administración intravenosa rápida. Esto es debido a que de manera simultánea al proceso de absorción se produce también el proceso de eliminación. Administración oral de varias dosis a intervalos regulares Cuando un fármaco se administra a una misma dosis a intervalos regulares de tiempo, también se llega a una meseta de concentraciones plasmáticas que se caracteriza por la presencia de picos (Cmax) y valles (Cmin) de concentración plasmática. Concentración plasmática Cmax Cmin Tiempo Cátedra de Farmacología Facultad de Ciencias Veterinarias Universidad Nacional del Litoral 18 Curso de Farmacología Clínica Año 2008 MODELO DE DOS COMPARTIMIENTOS Este modelo es más complejo. Consta de un compartimiento central y un compartimiento periférico. Los fármacos ingresan al compartimiento central y luego desde allí se distribuyen al compartimiento periférico. Un esquema de este modelo se presenta a continuación. C2 Vp k12 Velocidad de entrada DM/T (dosificación) k21 C1 Velocidad de salida k10 x M (eliminación) Vc En este esquema Vc representa el volumen del compartimiento central y C1 la concentración de medicamento en este compartimiento, Vp representa el volumen del compartimiento central y C2 la concentración de fármaco en el mismo. Los procesos de distribución y redistribución se hallan representados por las constantes de velocidad de primer orden de pasaje desde el compartimiento central al periférico (k12) y del compartimiento periférico al central (k 21). El fármaco es eliminado desde el compartimiento central por un procesote orden uno (k 10) y la velocidad de eliminación viene expresada como el producto entre k10 y la masa de fármaco eliminada (M). En este modelo, la administración de la dosis de un fármaco en forma de bolo intravenoso produce de manera inmediata elevadas concentraciones del fármaco como resultado de su casi instantánea y homogénea distribución en el compartimiento central (plasma y tejidos con mayor irrigación). Esta elevada concentración inicial C0, es seguida por una caída de las concentraciones plasmáticas como resultado del predominio del proceso de distribución, hasta que luego de alcanzarse el estado de equilibrio entre los compartimientos central y periférico la curva de disposición plasmática es la resultante del predominio del proceso de eliminación. Cátedra de Farmacología Facultad de Ciencias Veterinarias Universidad Nacional del Litoral 19 Curso de Farmacología Clínica Año 2008 La curva de concentraciones plasmáticas resultante en escala natural difiere muy poco de la obtenida con un modelo de un compartimiento, por lo que las fases de distribución y de eliminación se hacen evidentes cuando los datos de concentración plasmática en función del ln Concentración plasmática tiempo se representan en una gráfica semilogarítmica. C1 Fase de distribución o α C2 Fase de eliminación o β Tiempo En la gráfica, se puede apreciar una fase de distribución o también llamada fase α y una fase de eliminación o fase β. Este modelo es el que mejor explica y describe la disposición de la mayoría de los fármacos en el organismo. La curva de concentraciones plasmáticas resultante puede ser descripta por la siguiente ecuación biexponencial: Cp = C1. e –α.t + C2. e –β.t Donde α es la constante de distribución, β es la constante de eliminación aparente y C1 y C2 son las concentraciones plasmáticas que se estiman extrapolando a tiempo cero las pendientes de las fases de distribución y eliminación respectivamente y e es la base de los logaritmos naturales. TIPOS DE CINÉTICA DE LOS MEDICAMENTOS Tal como la definición del término “farmacocinética” lo expresa, los fármacos están sometidos a procesos de absorción, distribución y eliminación (metabolismo y excreción). Por lo tanto los estudios farmacocinéticos pueden abarcar estos tres campos: a- cinética de absorción b- cinética de distribución c- cinética de eliminación Cátedra de Farmacología Facultad de Ciencias Veterinarias Universidad Nacional del Litoral 20 Curso de Farmacología Clínica Año 2008 CINÉTICA DE ABSORCIÓN La cinética del proceso de absorción de los fármacos se desarrollará con mayor detalle cuando se trate el tema de biodisponibilidad y bioequivalencia. Mencionaremos aquí que el proceso de absorción de un fármaco desde el tracto gastrointestinal sigue por lo general una cinética de primer orden. No obstante, es importante aclarar que en la especie rumiante, los pre-estómagos actúan como un sistema de liberación sostenida de los fármacos hacia el tracto digestivo posterior simulando una cinética de absorción de orden cero, Un fenómeno similar resulta de la inyección parenteral de formas medicamentosas (implantes, soluciones de depósito) que liberan el principio activo a la circulación sistémica a velocidad constante (cinética de orden cero). CINÉTICA DE DISTRIBUCIÓN Por no tener una aplicación práctica en clínica, solo mencionaremos que estos estudios se refieren al paso de los fármacos entre los distintos compartimientos. En el caso de la administración de la dosis única de un fármaco en forma de bolo intravenoso, durante la fase α se manifiesta el predominio de la difusión del fármaco desde el compartimiento central al periférico. Esto da como resultado que las concentraciones plasmáticas decrezcan al tiempo Concentración que se incrementan los niveles de fármaco en el compartimiento periférico. Niveles de fármaco en el compartimiento periférico Tiempo En la gráfica el perfil sombreado representa la evolución de las concentraciones de fármaco en el compartimiento periférico, nótese su similitud con el perfil observado tras la administración extravascular de una dosis única en un modelo de un compartimiento. Cátedra de Farmacología Facultad de Ciencias Veterinarias Universidad Nacional del Litoral 21 Curso de Farmacología Clínica Año 2008 Nótese que al tiempo que en la curva de concentraciones plasmáticas reproduce la inflexión entre la fase α y β, se alcanza máximo nivel de fármaco en el compartimiento periférico. Posteriormente, luego de haberse alcanzado el estado de pseudo-equilibrio, las pendientes finales de las concentraciones plasmáticas y las tisulares muestran una idéntica pendiente, lo que indica la estrecha relación entre los procesos de distribución, redistribución y eliminación durante la fase terminal de disposición plasmática de un fármaco. El concepto de distribución de un fármaco, y el tiempo que este requiere para lograr concentraciones en el compartimiento periférico es de suma importancia, ya que la velocidad de ingreso a este depende de factores tales como tamaño de la molécula, grado de ionización, liposolubilidad y flujo sanguíneo. Esto debe ser tenido en cuenta cuando el sitio de acción del fármaco se halla en el compartimiento periférico, ya que habrá un período de espera entre la administración y el comienzo de los efectos que será variable para cada fármaco. CINÉTICA DE ELIMINACIÓN En farmacocinética, la velocidad se expresa en unidades de masa (μg, mg, etc.) por unidad de tiempo (min, h, etc.). Existen dos tipos de cinética de eliminación, la cinética lineal (orden uno) y la cinética no lineal (orden cero). Cinética lineal (orden uno) La velocidad de eliminación es dependiente de la concentración plasmática (cantidad de fármaco/volumen de distribución), es decir que cuando las concentraciones plasmáticas son elevadas, la velocidad de eliminación también lo es, a medida que las concentraciones plasmáticas decrecen, la velocidad de eliminación también disminuye. A B Cp(t) = C0 e –kel.t Si interpretamos el significado de la constante de eliminación de orden uno (kel) podemos decir que por intervalo de tiempo transcurrido (unidad de tiempo considerada) se elimina una fracción constante de fármaco del organismo. Cátedra de Farmacología Facultad de Ciencias Veterinarias Universidad Nacional del Litoral 22 Curso de Farmacología Clínica Año 2008 En el gráfico A, se presenta una curva de concentraciones plasmáticas cuyos niveles decrecen de acuerdo a una cinética de orden uno. Los mismos datos de concentración plasmática (B) son explicados con una función exponencial. En este caso el aclaramiento corporal permanece constante e independiente de los niveles de fármaco en el organismo: Cl = kel x Vd Si a un individuo le administramos un fármaco A cuya disposición es regida por una cinética lineal (orden uno), y obtendremos en el estado estacionario una concentración plasmática CpA, si aumentamos la dosis al doble (A x 2) obtendremos una concentración plasmática el doble de la inicial (CpA x 2), y si continuamos aumentando la dosis (A x n), obtendremos un aumento de la concentración plasmática proporcional a la dosis administrada (CpA x n). 12 mg/ml 10 8 6 4 2 0 0 50 100 150 Dosis (mg) Cinética no lineal (orden cero) En este tipo de cinética, la velocidad de eliminación es independiente de la cantidad de fármaco presente en el organismo. Este fenómeno se explica por la saturación de los sistemas biológicos encargados de eliminar el fármaco del organismo. En este caso la cantidad de fármaco que se elimina por intervalo de tiempo es constante y su valor está definido por la máxima capacidad de los sistemas de eliminación. Si administramos un fármaco por la vía intravenosa, y se miden las concentraciones plasmáticas del fármaco a intervalos de tiempo regulares, la gráfica resultante a escala normal (A) es una recta que puede ser explicada por una función de primer grado o también llamada ecuación de la recta (B). Cátedra de Farmacología Facultad de Ciencias Veterinarias Universidad Nacional del Litoral 23 Año 2008 A 100 Concentración (μg/ml) Concentración (μg/ml) Curso de Farmacología Clínica 80 60 40 20 0 B 100 80 Cp(t) =C0 – kel.t 60 40 20 0 0 5 10 15 20 0 Time (hour) 5 10 15 20 Time (hour) En este tipo de cinética, la interpretación de la constante de eliminación de orden cero (k0) es muy diferente a la de un proceso de orden uno, ya que el valor de la constante de orden cero hace referencia exacta a la cantidad de fármaco (masa) que es eliminada por intervalo de tiempo transcurrido. Otra diferencia con el proceso anterior es que el aclaramiento no se comporta como una constante sino que este varía en función de la concentración plasmática: Cl = Vm / (Km + Cp) Si a un paciente le administramos un fármaco B cuya disposición plasmática está regida por un proceso de orden cero, obtendremos una concentración plasmática CpB1. Si continuamos incrementando las dosis, las concentraciones plasmáticas irán aumentando en forma proporcional a la dosis hasta un punto en el que los sistemas de eliminación se saturen. A partir de ese momento las concentraciones plasmáticas se incrementarán en forma desproporcionada respecto de la dosis administrada. Al incrementarse las concentraciones plasmáticas se incrementan los tiempos de semivida de eliminación. Ej: alcohol y difenilhidantoína. PARÁMETROS FARMACOCINÉTICOS Constante de eliminación La constante de eliminación (kel) representa la fracción (o porcentaje) de la cantidad total de fármaco en el organismo que es eliminada en unidad de tiempo. Debe tenerse presente que el proceso de orden uno es un proceso exponencial, por lo que kel puede ser interpretada de una forma general como una fracción de fármaco que se elimina en un intervalo infinitesimal de Cátedra de Farmacología Facultad de Ciencias Veterinarias Universidad Nacional del Litoral 24 Curso de Farmacología Clínica Año 2008 tiempo. La kel en un modelo de dos compartimientos es un parámetro farmacocinético híbrido que representa la suma de los procesos de distribución (k 12), redistribución (k21) y de eliminación desde el compartimiento central (k10). Cálculo de kel En un modelo de un compartimiento, la evolución de la concentración plasmática en función del tiempo se describe mediante la siguiente función exponencial: C p (t) C 0 e kel.t Tomando logaritmos naturales: ln Cp (t) ln C 0 - k el .t reordenando: k el .t ln C 0 ln Cp (t) C ln 0 lnC 0 lnC p (t) C p (t) k el t t Cuando la concentración plasmática disminuye a la mitad de la concentración estimada a tiempo cero (C0), el tiempo trascurrido se denomina semivida o vida media (t 1/2). Si operamos con la ecuación anterior para el momento en que el cociente entre las dos diferencias es 2 entonces tenemos que: k el ln 2 0.693 t 1/2 t 1/2 Semivida de eliminación Es el período de tiempo durante el cual la concentración plasmática disminuye a la mitad de su concentración inicial (modelo de un compartimiento) o de la concentración inmediata luego de haberse alcanzado el estado de pseudoequilibrio estacionario (modelo de dos compartimientos). Cátedra de Farmacología Facultad de Ciencias Veterinarias Universidad Nacional del Litoral 25 Curso de Farmacología Clínica Año 2008 La semivida se puede calcular empleando una representación semilogarítmica de las concentraciones plasmáticas en función del tiempo. Un método sencillo consiste en administrar un fármaco por vía intravenosa y luego de transcurridos diez minutos se extraen dos muestras de sangre separadas por un intervalo de tiempo en las que se efectúa la cuantificación del mismo tal como se presenta en el siguiente ejemplo. A B Si administramos un fármaco por vía intravenosa a un paciente a una determinada dosis y determinamos las concentraciones plasmáticas de la misma a las 2 y 8 horas post administración obtendremos una curva de concentraciones plasmáticas en función del tiempo que se reprendan en escala original (A) y en escala semilogarítmica (B). Los valores de concentración plasmática obtenidos son: Cp a las dos horas de la inyección: 50 μg/ml Cp a las ocho horas de la inyección: 6.25 μg/ml El intervalo de tiempo entre las dos concentraciones es estimado como: 8 horas – 2 horas = 6 horas Cálculo matemático de la semivida Se emplea la ecuación para el cálculo de kel ln k el 50 6.25 2.079 0.347 6 6 Se reordena la ecuación realizando pasaje de términos y tenemos que: t 1/2 0.693 0.963 2 kel 0.347 En este caso la semivida estimada es de dos horas. Cátedra de Farmacología Facultad de Ciencias Veterinarias Universidad Nacional del Litoral 26 Curso de Farmacología Clínica Año 2008 Semivida en una cinética no lineal En una cinética de eliminación de orden cero, al permanecer constante la velocidad de eliminación, si aumenta la concentración plasmática, la semivida de eliminación se prolonga. Por ejemplo; en humanos el ácido acetil salicílico que se hidroliza rápidamente a ácido salicílico y luego se elimina conjugado con glicina, ácido glucurónico o como ácido salicílico libre. Si se administran 500 mg del fármaco, la semivida del mismo es de 2 horas. Si la dosis se incrementa a un gramo, la semivida se prolonga a cuatro horas. En casos de intoxicación se han determinado semividas de 20 horas. RELACIÓN DE LA SEMIVIDA CON OTROS PARÁMETROS FARMACOCINÉTICOS Con el volumen de distribución y el aclaramiento corporal o clearance La relación con este parámetro se presenta en la siguiente ecuación: t 1/2 0.693 Vd Cl a- Para dos fármacos con el mismo valor de aclaramiento corporal o clearance, la semivida es mayor para el que presente el volumen de distribución mayor. b- Si el volumen de distribución se incrementa a causa de algún proceso patológico la semivida se prolonga y viceversa. c- Si el clearance disminuye la semivida se prolonga y viceversa. VOLUMEN DE DISTRIBUCIÓN El volumen de distribución no es una entidad real, es solamente un concepto, ya que es el factor de proporcionalidad que relaciona la concentración plasmática y la cantidad de fármaco presente en el organismo. Vd M(t) C p (t) donde M(t) es la masa de fármaco presente en el organismo a un tiempo determinado y Cp(t) es la concentración plasmática observada a ese mismo tiempo. Podemos también definirlo como el volumen hipotético en el cual el fármaco debería estar disuelto para hallarse en la misma concentración que la observada en plasma. Cátedra de Farmacología Facultad de Ciencias Veterinarias Universidad Nacional del Litoral 27 Curso de Farmacología Clínica Año 2008 El volumen de distribución se expresa en litros o ml por kg de peso. El valor del volumen de distribución para la mayoría de fármacos se halla reportado en la literatura clásica. El volumen de distribución en farmacocinética no es un volumen filológico, ya que la mayoría de los fármacos presentan un volumen de distribución mucho mayor que el volumen de líquidos presente en un organismo viviente. Sin embargo, algunos fármacos presentan un volumen de distribución que puede ser interpretado casi como fisiológico como por ejemplo: a- manitol, bloqueantes neuromusculares o ciertos antibióticos como los aminoglucósidos que tienen un volumen de distribución similar al del líquido extracelular (0.2 litros/kg). b- antipirina, alcohol y cafeína, que tienen un volumen de distribución similar al agua corporal total (0.6 litros/kg). c- heparina y azul de evans, que tienen un volumen de distribución similar al del plasma (0.05 litros/kg). Es importante considera que el volumen de distribución para un mismo fármaco puede variar con la condición del paciente. Por ejemplo, en un cuadro urémico el volumen de distribución de la digoxina disminuye a la mitad y en el neonato este es mayor que en los adultos. Otro caso interesante lo constituyen las sulfamidas, cuyo volumen de distribución se incrementa en los cuadros de hipertermia. En el siguiente cuadro se describe la relación entre le valor del volumen de distribución y el grado de distribución. Los valores aquí representados pueden ser interpretados como una aproximación del grado de distribución. Interpretación de los valores del volumen de distribución (Vss) Fármaco fuertemente unido a proteínas del plasma Fármacos que atraviesan el endotelio capilar Fármacos que difunden através de membranas celulares Fármacos que se fijan a ciertos tejidos 0.06 litros/kg v. plasma/kg 0.2 litros/kg v. plasma + v. liquido extracelular/kg 0.6 litros/kg v. plasma + v. extracelular + v. intracelular = agua total del organismo + de 1 litro/kg concepto puramente matemático Una de las principales limitaciones del volumen de distribución es que los elevados valores indican que el fármaco se halla fuera del espacio vascular pero no especifica donde ni de que manera (forma libre o fijada a proteínas tisulares). La magnitud del volumen de distribución están determinadas por dos propiedades físico químicas; la unión a proteínas y el coeficiente de partición. Cátedra de Farmacología Facultad de Ciencias Veterinarias Universidad Nacional del Litoral 28 Curso de Farmacología Clínica Año 2008 Unión a proteínas Las proteínas son macromoléculas capaces de atraer y unirse a pequeñas moléculas. Las proteínas plasmáticas circulan dentro del organismo mientras que otro tipo de proteínas (tisulares) son estacionarias. Los fármacos pueden unirse tanto a las proteínas circulantes como a las tisulares con diferentes consecuencias. Una unión elevada de fármaco a las proteínas plasmáticas (ibuprofeno y fármacos similares) darán como consecuencia volúmenes de distribución pequeños a consecuencia de la retención del fármaco dentro del compartimiento central. Por otra parte, fármacos con una elevada unión a proteínas tisulares como es el caso de la digoxina tendrán volúmenes de distribución elevados. En un punto intermedio tenemos fármacos que se unen extensivamente tanto a proteínas plasmáticas y tisulares. En plasma los fármacos que se comportan como ácidos tienden a unirse a la albúmina, mientras que en el caso de los compuestos básicos, estos presentan gran afinidad por las alfa glicoproteínas ácidas. Coeficiente de partición La fracción libre de los fármacos (forma no unida) se distribuye en el organismo dependiendo de su afinidad por las estructuras lipídicas mas que por su afinidad por permanecer en el espacio vascular acuoso. La capacidad de un fármaco de difundir fuera del espacio vascular se evalúa mediante el coeficiente de partición octanol/agua (o/w). Por ejemplo; un fármaco con un coeficiente de partición mayor a la unidad, tenderá a acumularse en los tejidos grasos, mientras que un fármaco con coeficiente de partición con un valor menor a la unidad presentará afinidad por permanecer disuelto en la fase acuosa. Lo explicado hasta aquí demuestra que el volumen de distribución está lejos de ser un volumen fisiológico y que tampoco puede ser interpretado como un indicador de la capacidad de un fármaco de difundir fuera del espacio vascular. Cálculo del volumen de distribución Los cálculos que se presentan aquí, se realizan considerando una disposición asociada a un modelo de un compartimiento. a- Calculando la concentración plasmática a tiempo cero. En un ensayo de farmacocinética, el único dato concreto de que disponemos es el de la dosis exacta de fármaco administrado por la vía intravenosa. Cátedra de Farmacología Facultad de Ciencias Veterinarias Universidad Nacional del Litoral 29 Curso de Farmacología Clínica Año 2008 De manera análoga a la estimación de kel, la regresión lineal de los datos log transformados permite describir los datos de concentración plasmática con la ecuación de la recta donde el punto de intersección en el eje de las ordenadas es el logaritmo natural de la concentración estimada a tiempo cero (lnC0). Si tomamos entonces el antilogaritmo de lnC0 (C0) y hallamos el cociente entre la dosis administrada y este obtendremos el volumen de distribución tal como representa a continuación. Vd Dosis C0 b- Utilizando los datos de clearance y de la constante de eliminación. El valor del Vd que comúnmente se reporta en la literatura es el estimado mediante el cociente entre el clearance y la constante de eliminación según la siguiente ecuación: Vd Cl k el Este valor se denomina volumen de área y es el que se emplea en la clínica para realizar los cálculos de dosificación individual. CLEARANCE O ACLARAMIENTO CORPORAL En fisiología se utiliza la determinación del clearance de la creatinina, una substancia endógena con ciertas características farmacocinéticas que la hacen ideal para este propósito. La creatinina se elimina por vía urinaria en un 100%, porque no sufre biotransformación alguna y su concentración plasmática es muy constante porque se elimina a la misma velocidad con la que se va produciendo. La creatinina ingresa a la circulación general a velocidad constante mediante un proceso de orden cero y se elimina por un proceso de orden uno, de allí el estado de equilibrio estacionario del sistema y las concentraciones plasmáticas en estado de meseta. Para determinar el clearance de creatinina (Clcr) se obtiene una muestra de orina de 3 horas o de 12 horas, donde se cuantifica la creatinina. Así se obtiene el valor de creatinina en miligramos excretada por minuto. También se cuantifica la creatinina en plasma (Cpcr), la cual se supone constante durante las horas de recolección de orina. Si representamos lo explicado con un modelo de un compartimento tenemos que: Cátedra de Farmacología Facultad de Ciencias Veterinarias Universidad Nacional del Litoral 30 Curso de Farmacología Clínica Año 2008 Velocidad Producción decreatinina entrada de CCp pcr DM/T mg/minuto (dosificación) Velocidad Excreción decreatinina salida de kel x M mg/minuto (eliminación) Vd Considerando que la producción de creatinina es igual a la excreción, entonces la concentración plasmática de creatinina no varía (modelo en estado de equilibrio). Entonces la fórmula para determinar el clearance de creatinina es la siguiente: Clcr cantidad eliminada por minuto mililitros /minuto Cp cr En farmacología, para determinar el clearance de los fármacos tenemos dos problemas: a- No podemos cuantificar directamente la cantidad eliminada, ya que la eliminación comprende la excreción por todas las vías, más la transformación a metabolito. b- A diferencia de la creatinina cuyos niveles séricos se mantienen constantes, la concentración plasmática del fármaco es variable en el tiempo. En consecuencia, para hallar el clearance de un fármaco debemos recurrir a : a- Utilizando una infusión continua Cuando se alcanza el estado de equilibrio estacionario de un fármaco mediante una infusión intravenosa continua, entonces podemos calcular la velocidad de infusión como el cociente entre la dosis administrada y el tiempo de infusión: D Cl C p ee t donde t es el tiempo de la infusión y Cpee es la concentración plasmática al estado de equilibrio estacionario. Por lo tanto conociendo la velocidad de infusión y la concentración al estado de equilibrio estacionario podemos calcular el clearance como: D t Cl C p ee Cátedra de Farmacología Facultad de Ciencias Veterinarias Universidad Nacional del Litoral 31 Curso de Farmacología Clínica Año 2008 b- Utilizando el cálculo del área bajo la curva de concentración plasmática En un gráfico de la evolución de las concentraciones plasmáticas en función del tiempo, el área delimitada por estas se conoce como área bajo la curva de concentración plasmática en función del tiempo o ABC. En la siguiente figura el ABC se representa sombreada. Al calcular el ABC estamos calculando el valor de la integral entre tiempo 0 e infinito de la concentración plasmática multiplicada por la diferencial del tiempo. ABC C p .dt 0 Si reemplazamos el término Cp por la ecuación exponencial que describe la curva de disposición plasmática tenemos que: ABC C 0 e -kelt 0 C0 k el De acuerdo con lo que hemos visto al tratar el problema de la extrapolación, C0 es igual a la dosis dividida por el volumen de distribución, con lo cual la ecuación anterior queda como: ABC D k el .Vd Reagrupando obtenemos que: Cl Cátedra de Farmacología D ABC Facultad de Ciencias Veterinarias Universidad Nacional del Litoral 32 Curso de Farmacología Clínica Año 2008 Experimentalmente, si administramos una dosis D a un individuo y luego determinamos varias concentraciones plasmáticas podemos determinar el ABC por medio de la regla trapezoidal. Como conocemos la dosis entonces podemos calcular el clearance. c- Utilizando la fórmula Cl = kel x Vd Esta fórmula puede explicarse utilizando las ecuaciones del estado de equilibrio estacionario y la definición de clearance que es la relación entre la velocidad de eliminación (k el x M) y una concentración de referencia (Cpee). Cl k el M C p ee Reagrupando tenemos que: Cl Cp ee k el M Multiplicando y dividiendo por el volumen de distribución tenemos que: M Cl C p ee k el Vd Vd Pero M/Vd es la Cpee y entonces nos queda Cl k el .Vd Eliminando Cpee de ambos miembros tenemos Cl k el .Vd SIGNIFICADO DEL CLEARANCE El clearance de un fármaco puede interpretarse como: a- El volumen de plasma que se depura completamente de un fármaco por unidad de tiempo. b- La fracción del volumen de distribución que se depura del fármaco por unidad de tiempo. c- La constante de proporcionalidad entre la velocidad de eliminación y la concentración plasmática. Cátedra de Farmacología Facultad de Ciencias Veterinarias Universidad Nacional del Litoral 33 Curso de Farmacología Clínica Año 2008 El clearance es un concepto biológicamente significativo e importante. Su magnitud es independiente del modelo farmacocinético (uno, dos o mas compartimientos). Dado que es un parámetro independiente, los valores de clearance que aparecen en las tablas se calculan mediante el método del ABC. El clearance total de un fármaco puede expresarse como a suma de los clearance de varios órganos, siendo los más importantes el hígado y el riñón. Cl = ClH + ClR +ClOTROS Donde ClH es el clearance hepático, el ClR es el clearance renal y ClOTROS es el clearance debido a otros órganos. CLEARANCE HEPÁTICO El valor máximo del clearance hepático es el volumen de sangre arterial que arriba a este órgano por unidad de tiempo y que representa el 30% del débito cardíaco, el cual varía según la especie en función de su peso corporal según se presenta en la siguiente tabla. Peso corporal Kg Débito cardíaco ml/kg/min Clearance Hepático máximo ml/kg/min 0.2 3 10 50 70 100 500 244 146 116 86 80 75 55 73 44 35 26 24 23 17 Por ejemplo, en el hombre el clearance hepático máximo es de aproximadamente 1500 ml por minuto, que es el flujo sanguíneo hepático. Un fármaco con este clearance sería totalmente extraído del hígado en un solo pasaje. Los fármacos que se eliminan por metabolismo hepático pueden clasificarse como: a- Fármacos de alto clearance (alta extracción) con un valor mayor a 1000 ml por minuto como la morfina, el verapamil, propanolol y lidocaína. Para estos fármacos el valor del clearance está determinado por el flujo hepático. Cátedra de Farmacología Facultad de Ciencias Veterinarias Universidad Nacional del Litoral 34 Curso de Farmacología Clínica Año 2008 b- Fármacos con bajo clearance hepático. Para estos fármacos, el clearance no depende de flujo sanguíneo hepático sino de la capacidad intrínseca del órgano para metabolizar el fármaco. CLEARANCE RENAL Al igual que en el caso del clearance hepático, el valor máximo del clearance renal es el valor del débito sanguíneo de este órgano, que representa el 20% del débito cardíaco y que también varía según la especie en función del peso corporal según la siguiente tabla. Peso corporal Kg Débito cardíaco ml/kg/min Clearance Renal máximo ml/kg/min 0.2 3 10 50 70 100 500 244 146 116 86 80 75 55 49 30 23 17 16 15 11 Para que un fármaco se elimina completamente de la sangre en un solo pasaje a través de los riñones debe ser secretada activamente por los túmulos renales. Cátedra de Farmacología Facultad de Ciencias Veterinarias Universidad Nacional del Litoral 35