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Radiocirugía y radioterapia
esterotáxica fraccionada guiada
por imágenes para adenomas de
hipófisis
DOCUMENTO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍAS
SANITARIAS Nro.64
____________________________________________________
PROGRAMA DE ASISTENCIA TÉCNICA
CONVENIO ENTRE LA FACULTAD DE MEDICINA U.B.A. Y EL
INSTITUTO NACIONAL DE SERVICIOS SOCIALES PARA LOS
JUBILADOS Y PENSIONADOS (INSSJP)
____________________________________________________
Octubre 2013
Documento técnico
Equipo de Evaluación de Tecnologías Sanitarias
Prof. Dr. Andrés Pichón-Riviere
Prof. Dr. Federico Augustovski
Dr. Sebastián García-Martí
Dra. Andrea Alcaraz
Dra. Virginia Meza
Lic. Daniel Comandé
Dr. Ariel Bardach
Dr. Agustín Ciapponi
Dra. Marina Romano
Conflicto de interés: los autores han indicado que no tienen conflicto de interés en relación a los contenidos de este
documento.
Informe de Respuesta Rápida: este modelo de informe constituye una respuesta rápida a una solicitud de
información. La búsqueda de información se focaliza principalmente en fuentes secundarias (Evaluaciones de
Tecnologías Sanitarias, revisiones sistemáticas y meta-análisis, guías de práctica clínica, políticas de cobertura) y los
principales estudios originales. No implica necesariamente una revisión exhaustiva del tema, ni una búsqueda
sistemática de estudios primarios, ni la elaboración propia de datos.
Esta evaluación fue realizada en base a la mejor evidencia disponible al momento de su elaboración. No reemplaza la
responsabilidad individual de los profesionales de la salud en tomar las decisiones apropiadas a la circunstancias del
paciente individual, en consulta con el mismo paciente o sus familiares y responsables de su cuidado.
Esta evaluación fue realizada por Docentes e Investigadores de la Maestría en Efectividad
Clínica y del Instituto de Efectividad Clínica y Sanitaria (IECS), en el contexto del Programa de
Asistencia Técnica incluido en el Convenio Específico entre la Facultad de Medicina de la
Universidad de Buenos Aires (Maestría en Efectividad Clínica) y el Instituto Nacional de
Servicios Sociales para Jubilados y Pensionados (INSSJP).
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RESUMEN
Radiocirugía y radioterapia esterotáxica fraccionada guiada por imágenes para adenomas
de hipófisis
Introducción
La incidencia de tumores intracraneales oscila entre 10-17/100.000 habitantes por año, y los
adenomas de hipófisis (AH) constituyen entre el 10-20% de los mismos. Son habitualmente
benignos, y pueden clasificarse en funcionantes (AHF) y no funcionantes (AHNF). En los AHF la
sintomatología depende de la hormona secretada, y en los AHNF del efecto de masa (trastorno
visual, cefalea). En general el tratamiento de primera elección lo constituyen los inhibidores de
secreción
hormonal o
la
neurocirugía.
En
los
casos
de
recidiva,
refractariedad
o
contraindicaciones para neurocirugía o farmacoterapia, se postula el uso de radiocirugía
esterotáxica (en inglés stereotactic radiosurgery-SRS) y radioterapia esterotáxica (stereotactic
radiotherapy-SRT).
Tecnología
La SRS y la SRT administran dosis altas de radiación ionizante en campos pequeños guiados por
métodos de imágenes, con el objetivo de destruir el tumor y minimizar los efectos adversos. En la
SRS la radiación es administrada en una sola sesión mientras que la SRT se realiza en varias. En
la práctica el término SRT es utilizado para ambos tipos de tratamientos. Existen varias
tecnologías disponibles, siendo las más conocidas el Gamma Knife (GK), la tomoterapia y el
Cyber Knife.
Objetivo
Evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las
políticas de cobertura del uso de radiocirugía y radioterapia esterotáxica fraccionada guiada por
imágenes en pacientes con adenomas de hipófisis.
Métodos
Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas (MEDLINE, DARE, NHS
EED) en buscadores genéricos de Internet, agencias de evaluación de tecnologías sanitarias y
financiadores de salud. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas (RS), ensayos clínicos
controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias y económicas (ETS),
guías de práctica clínica (GPC) y políticas de cobertura de otros sistemas de salud. Se realizó un
esfuerzo adicional para rescatar aquellos estudios que se focalizan en los pacientes mayores de
65 años.
Resultados
No se encontraron estudios comparativos entre los diferentes métodos y los tratamientos usuales
(microcirugía u inhibidores hormonales); ni entre las diferentes modalidades (SRS y SRT)
Se incluyeron dos RS, tres GPC; una ETS y siete políticas de cobertura.
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En 2013 se publicó una RS para evaluar la eficacia y la seguridad del Gamma Knife (GK) para el
tratamiento de AHNF con clasificación volumétrica. Se incluyeron 17 series de casos con 925
pacientes con AHNF que hayan recibido o no tratamiento quirúrgico previo (tiempo de
seguimiento entre 20 a 95 meses). La tasa global de control tumoral (TCT) fue de 95% (IC95%
92–97%), la de lesión de nervio óptico (LNO) 1% (IC95% 0–3%), la de disfunción endócrina fue
de 11% (IC95% 6–18%). Los resultados fueron similares al analizarlo por volumen tumoral,
excepto que la disfunción endocrinológica era mayor cuanto mayor era el volumen tumoral.
En 2012 se publicó una RS de radiocirugía en el manejo de AH refractarios al tratamiento médico
y quirúrgico. Se incluyeron 16 series de casos con 930 con AHNF (seguimiento 30-81 meses). La
TCT osciló entre 83 a 100%. Las tasas de disfunción endocrinológica fueron de 0 a 38 % y la
tasa de LNO de 0 a 12%. En el grupo de prolactinomas se incluyeron 18 series de casos con 601
pacientes (seguimiento 19-86 meses); las TCT se aproximaron al 100%. Con respecto a los AH
secretantes de hormona de crecimiento se incluyeron 32 estudios con 1377 pacientes
(seguimiento 18-83 meses). Las TCT variaron entre 92 a 100%. Las tasas de complicaciones con
disfunción endocrinológica fueron de 0 a 50 % y la LNO de 0 a 4%. En los pacientes con AH
secretantes de ACTH se incluyeron 20 estudios con 586 pacientes (seguimiento 36-204 meses).
Se reportó una TCT entre el 80-100% de los pacientes. Las tasas de disfunción endocrinológica
oscilaron entre 0 y 66%, y la LNO entre 0 a 27%.
Guías de práctica clínica
Las GPC la Asociación Internacional de Radiocirugía de Chile, y de México recomiendan el uso
de SRS y SRT como una opción terapéutica para pacientes con AH en casos refractarios a
tratamiento médico y/o a microcirugía transeptoesfenoidal.
Políticas de Cobertura/ Evaluaciones de Tecnología Sanitaria
Diversos financiadores de salud
contemplando
estadounidenses, coinciden en cubrir el uso de SRT
las modalidades GammaKnife, CyberKnike, Tomoterapia o
LINAC para los
adenomas de hipófisis. También contempla su uso para esta indicación el Sistema Nacional de
Salud de Inglaterra para casos refractarios o con recidivas. La agencia Francesa HAS considera
el uso de la radiocirugía y la SRT en AH refractarios al tratamiento quirúrgico o con recidivas; en
microadenomas; o
cuando no es posible técnicamente, o el paciente se niega a la cirugía
transeptoesfenoidal.
Conclusiones
Existe evidencia de moderada calidad metodológica para el uso de radiocirugía y radioterapia
esterotáxica fraccionada en aquellos pacientes con adenomas de hipófisis (secretantes o no)
refractarios al tratamiento médico, con recidiva tumoral o en donde la microcirugía no sea posible
para el adecuado control tumoral. Tanto las guías de práctica clínica como políticas de cobertura
y las evaluaciones de tecnología sanitaria avalan su uso para estos grupos específicos.
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1.
CONTEXTO CLÍNICO
Los tumores del sistema nervioso central (SNC) son un conjunto de neoplasias que
derivan de diferentes estirpes celulares en el SNC o de tumores sistémicos que han
metastizado a dicho sistema.1
Aquellos los tumores cerebrales que se originan en el cerebro se denominan primarios
y los secundarios, los llamamos metastásicos, son que se originan en otra parte del
organismo (por ejemplo, pulmón o mama) y que en algún momento de su evolución se
extienden al SNC. En la infancia, la mayoría de los tumores cerebrales se originan en
el SNC (primarios), al contrario de lo que ocurre en los adultos en los que la mayoría
de los tumores cerebrales son metastáticos, es decir, que provienen de tumores de
otro origen (pulmón y mama principalmente).2
Los adenomas de hipófisis (AH) son neoplasias benignas derivadas de las células
parenquimatosas de la adenohipófisis.
Representan aproximadamente del 10 al 20% de todos los tumores intracraneales,
aunque con estudios de necropsia, la incidencia es mayor. Su aparición es más
frecuente entre los 30 y los 50 años de edad, y son discretamente más frecuentes en
mujeres. La incidencia es mayor en los pacientes que padecen neoplasia endocrina
múltiple. 3 4 5
Con respecto a la fisiopatología se han descripto múltiples mutaciones genéticas que
contribuyen al desarrollo de adenomas hipofisarios. Mutaciones en Gsp, que es el
oncogen que codifica para la subunidad α-glicoproteica y está asociada a
somatotropinomas. El complejo de Carney resulta en una mutación en el gen supresor
de tumor que codifica para cinasa de proteína A reguladora α-1 subunidad (proteína
PRKAR1A). El síndrome McCune Albright es una mutación en el oncogen GNAS se ha
identificado en el 30 al 40% de tumores secretores de hormona de crecimiento.
Mutaciones en el gen supresor de tumores MEN-1 que codifica para la proteína
menina se ha identificado en una entidad autosómica dominante denominada
neoplasia endocrina múltiple tipo 1, el 2.7% de los adenomas hipofisarios se
encuentran en el contexto de MEN-1, mientras que el 40% de los pacientes con MEN1 tienen adenomas hipofisarios. El adenoma hipofisario aislado familiar es una
manifestación de una mutación del gen de la proteína que interactúa con el receptor
aril hidrocarbono (AIP). Los genes supresores de tumores como p53 y RB, así como
oncogenes como la familia Ras son raramente encontrados en los adenomas.
Incremento en la expresión del gen transformador de tumores hipofisarios (PTTG), la
iniciación de transcripción alterna del receptor 4 del factor de crecimiento derivado de
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fibroblasto de tumor hipofisario (Pdt-FGFR4). Expresión anormal de detención del
crecimiento, daño del DNA inducible por proteína gama, una proteína-cinasa a muerte,
gen de apoptosis de tumor hipofisario (p27-Kip 1), y otros han sido reportados en
adenomas hipofisarios. Se mantiene desconocido el papel exacto de la patogénesis de
los tumores. 6 7
Los AH alcanzan el 10-15% de los tumores primarios del cerebro, la edad media de
presentación es de 40-50 años. Un estudio de la clínica Mayo sobre 1000 autopsias,
demostró que en un 75% son funcionales, secretores de hormonas y un 25% no
funcionales (adenomas de Hipófisis no funcionantes AHNF) . Aproximadamente un
60%, son lesiones con un volumen < 1cm, considerados “microadenomas”, que
corresponden en su mayoría a microprolactinoma y enfermedad de Cushing. La
clasificación histológica los divide en Adenomas típicos y Adenomas atípicos. Los
adenomas atípicos tienen una tasa de recurrencia mayor o conducta agresiva
(invasión), con tasas mitóticas altas, ki-67 mayor a 3% y positividad para p53. De los
funcionantes, lo más frecuente es que produzcan prolactina, llamados también
prolactinomas (amenorrea y/o galactorrea), siendo menos frecuente el productor de
hormona de crecimiento (acromegalia, gigantismo), la Enfermedad de Cushing
(productor de ACTH), y excepcionalmente, productores de TSH. En estos casos,
existe la alternativa de tratamiento farmacológico, independiente de la condición
clínica.
En los prolactinomas el motivo de consulta más frecuente en la mujer es la amenorrea
secundaria, galactorrea, infertilidad, y en el hombre, disminución de la libido. En los
adenomas de Hipófisis no funcionantes (AHNF), lo habitual es que consulten por
déficit visual (ambliopía y alteración de campo visual), siendo menos frecuente la
consulta por síntomas y signos de hipopituitarismo o cefalea.
Existen varias maneras de clasificarlos. De acuerdo al tamaño se dividen en micro y
macro adenomas (mayor o menor a 1 cm). También se pueden clasificar como
adenomas secretantes o no secretantes.
Habitualmente se utiliza la Clasificación de Kovacs y Morvath modificada (tipo celular
con características tintoriales y producción hormonal).
• Cels. de Hormona del crecimiento (cromófobo o acidófilo, hormona del crecimiento)
• Cels. de Prolactina: (cromófobo o acidófilo, prolactina)
• Mixto de cels. de hormona del crecimiento y prolactina (variable con hormona del
crecimiento y prolactina)
• Cels. acidófilas (cromófobo, hormona del crecimiento y prolactina)
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• Cels. mamosomatotróficas (acidófilo, hormona del crecimiento y prolactina)
• Cels. corticotróficas (basófilo o cromófobo, ACTH)
• Cels. tirotróficas (cromófobos, TSH)
• Cels. gonadotróficas (cromófobo, FSH, LH, sub-unidad alfa)
• No funcionante (cromófobo)
• Pluri-hormonal (variable, 2 o 3 hormonas en variable combinación)
Las manifestaciones clinicas varían puede ser asintomático. En los adenomas
funcionantes la sintomatología puede variar de acuerdo al tipo celular del mismo.
Galactorrea, amenorrea primaria o secundaria, infertilidad, hipopituitarismo. El efecto
de masa de la lesión puede ocasionar cefalalgia, alteración de la agudeza y campos
visuales. 9 10
Para realizar el diagnóstico se requieren estudios radiológicos que incluyen
Resonancia magnética simple y contrastada (estudio de elección), y tomografía simple
y contrastada. Angiografía cerebral. De acuerdo a su tamaño, el tumor puede ser
microadenoma (menor de 10mm), macroadenoma (mayor de 10mm) o adenoma
gigante (mayor de 4cm). Las pruebas funcionales endocrinas permiten identificar el
tipo de tumor y determinar si es necesario restituir alguna hormona, además de que
sirven de referencia para efectuar la evaluación posterior al tratamiento.
La prevalencia de los adenomas hipofisarios según la secreción hormonal
Tipo de adenoma
Prolactinoma
Adenoma no secretor
Somatotropinoma
Corticotropinoma
Tirotropinoma
Exceso de Hormona
Producida
Prolactina
Hormona de crecimiento
(GH)
Adrenocorticotrofina (ACTH)
Hormona estimulante de la
Tiroides
(TSH)
10 19
:
Incidencia
22 – 73%
30 – 39%
15 – 21%
5 – 11%
< 1%
El tratamiento se basa en tratamiento médico con inhibidores de la secreción de
prolactina, resección quirúrgica por vía transeptoesfenoidal o trans-craneal, con 15%
de recurrencia a 8 años, 35% a 20 años. Otras formas de tratamiento incluyen:
radiocirugía estereotáxica, radioterapia convencional.
Con respecto al pronóstico en general son tumores benignos, de lento pero muy
variable crecimiento. La transformación maligna es extremadamente rara. La
mortalidad quirúrgica en la cirugia tradicional oscila entre el 1 y el 5% de acuerdo al
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volumen y carácter invasivo de la lesión. Están descriptas varias complicaciones
postquirúrgicas como la lesión de la arteria carótida interna, nervio o quiasma óptico;
fístula de líquido cefalorraquídeo con potencial infección.
Los Adenomas de hipófisis no funcionantes (AHNF) representan aproximadamente un
tercio de los AH. Los pacientes con AHNF se manifiestan clínicamente con déficits
hormonales hipofisarios, pérdida visual, dolores de cabeza, o con menos frecuencia, la
apoplejía hipofisiaria. 11 12
Los objetivos del tratamiento son lograr una reducción adecuada del volumen del
tumor y preservar la función pituitaria. El tratamiento primario para pacientes con
AHNF de más de 10 mm es la microcirugía pituitaria con un abordaje transesfenoidal
o transcraneal para lograr una rápida reducción del volumen tumoral y la
descompresión de la vía óptica. La resección incompleta debido a la invasión tumoral
a las estructuras circundantes (especialmente el seno cavernoso) puede estar
asociado con tasas de recurrencia a largo plazo en tantos como 67% de los pacientes.
En general las tasas de resección completa luego de una resección parcial son bajas.
En estos casos podría estar indicada la RT. La RT se ha utilizado después de la
resección subtotal para reducir la recurrencia en pacientes con tumores residuales.
La RT podría ser útil para lograr altas tasas de control tumoral 90-97% y
para reducir significativamente la tasa de recurrencia, con una supervivencia libre de
progresión de 75 a 90% a 20 años. Sin embargo, la RT podría asociarse a un aumento
del riesgo de toxicidad tardío, en forma de hipopituitarismo, que ocurren en 30-88% de
los pacientes a los 10 años, o disfunción óptica. Otros efectos adversos observados
son el desarrollo de neuroplasias inducidas por radiación como tumores gliales y
meningiomas con una incidencia del 2 % a 20 años.
Las imágenes neurorradiológicas, asociados a los dosajes hormonales y la
campimetria visual son la principal modalidad diagnóstica para la evaluación de los
AH. Estos estudios son críticos para el planeamiento prequirúrgico. 12 13 14
2.
LA TECNOLOGÍA
La radiocirugía esterotáxica (en inglés stereotactic radiosurgery-SRS) y radioterapia
esterotáxica (stereotactic radiotherapy-SRT) se utilizan para proporcionar radiación en
forma precisa y dirigida a una o más lesiones o tumores en diversas partes del cuerpo.
Las mismas administran dosis muy altas de radiación ionizante en campos muy
pequeños con el objetivo de destruir el tumor y minimizar los eventos adversos. En el
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caso de la SRS la radiación es administrada en una sola sesión mientras que la SRT
se realiza en varias. Sin embargo, en la práctica el término SRT es utilizado para
ambos tipos de tratamientos. Para ello, es necesario identificar adecuadamente la
zona a irradiar utilizando métodos de imágenes (TAC, RMN o PET) e inmovilizar al
paciente minimizando el efecto de los movimientos respiratorios. Entre las tecnologías
disponibles se destacan Gamma Knife, Tomoterapia y Cyber Knife. 7
La SRS fue desarrollada inicialmente como un abordaje no invasivo para
procedimientos neuroquirúrgicos funcionales, en donde la radiación es dirigida
directamente al tejido objetivo. La ubicación objetivo es definida mediante imágenes
complementarias. Una sola sesión con altas dosis se entrega por medio de múltiples
haces colimados. Esta alta dosis de irradiación es suficiente para producir daño focal e
irreparable en todas las células dentro del volumen de tejido destinado. La destrucción
del tejido es consecuencia directa del daño celular, oclusión vascular y eventual
necrosis focal. 8 7
Estas tecnologías operan con dos tipos de fuentes de radiación. La fuente de radiación
de Cobalto-60 con un sistema rígido de fijación esquelética es usada en GKS. El
acelerador lineal modificado (Linac) es usado en CKS y en Tomoterapia.7
La SRS y la SRT dependen en varias tecnologías11:
- imágenes tridimensionales y técnicas de localización que determinan las
coordenadas exactas del objetivo dentro del cuerpo
- sistemas para inmovilizar y posicionar cuidadosamente al paciente
- haces de rayos gamma o rayos X altamente enfocados que convergen en un tumor o
anormalidad.
- la radioterapia guiada por imágenes (IGRT) que utiliza la toma de imágenes médica
para confirmar la ubicación de un tumor inmediatamente antes y en algunos casos
durante la administración de la radiación para mejorar aún más la precisión y la
exactitud del tratamiento.
La toma de imágenes tridimensionales, tales como TC, RMN y PET/CT, se usa para
localizar el tumor o anormalidad dentro del cuerpo y definir su tamaño y forma exactos.
Estas imágenes guían el planeamiento del tratamiento en el cual los haces de
radiación se diseñan para convergir en el área objetiva desde diferentes ángulos y
planos así como también el cuidadoso posicionamiento del paciente para las sesiones
de terapia.
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El propósito de la SRS y SRT es frenar la división de las células tumorales alterando
su ADN. La rápida caída en las dosis de radiación reduce la exposición a la misma de
los tejidos sanos adyacentes. La velocidad de reducción del tumor irradiado es
consistente con la curva normal de crecimiento del tumor. Por ende, los tumores
benignos tomaran más tiempo que los malignos o tumores metastásicos.
La radioterapia esterotáxica fraccionada (FRS) es una combinación de SRS y
radioterapia fraccionada convencional. Al igual que esta última, FRS consiste en bajas
dosis emitidas diariamente, y como SRS, involucra pequeños volúmenes de tejido con
gradientes de dosis agudos. FSR es particularmente idónea para lesiones localizadas
en o cerca de estructuras anatómicas críticas, tales como, el nervio óptico o el
quiasma óptico, para los cuales el tratamiento con una única dosis de SRS resultaría
en un riesgo inaceptable de daño estructural irreparable a largo plazo debido a la
sensibilidad radiobiológica. Asimismo esta terapia resulta atractiva como opción
terapéutica para lesiones grandes tales como meningiomas de la base del cráneo;
schwannomas vestibulares; craneofaringiomas; adenomas hipofisarios recurrentes;
metástasis cerebrales; gliomas de alto y bajo grado; y malformaciones arterio-venosas
de gran volumen. La misma se emite en múltiples sesiones o días, por lo general hasta
un máximo de 30 días.8 7
La precisión de la SRS y FSR mayoritariamente depende de las imágenes. La
resonancia magnética de alta resolución (RMN) es usada para proveer un mapeo
anatómico detallado con una resolución adecuada para definir estructuras criticas y
para definir el volumen blanco. Sin embargo, la RMN, puede carecer de la fidelidad
espacial de la tomografía computarizada (TC), dado que está sujeta a la distorsión por
artefactos. Por esta razón la información de la TC se obtiene con la cabeza del
paciente fijada al marco esterotáxico. La fusión TC-RMN es entonces realizada para
combinar la precisión espacial de la TC con la sensibilidad de definición del objetivo de
la RMN. El uso de PET con RMN para la orientación radioquirúrgica correcta también
ha sido descripto. Estas tecnologías utilizan la esterotaxia, la cual es un método de
localización precisa de aéreas del cerebro en tres dimensiones a través de una
variedad de técnicas de imágenes. 8 12
Durante la radiocirugía o radioterapia enmarcada la cabeza del paciente es sujetada a
la camilla y el tratamiento es restringido al cerebro, cabeza y cuello. Los modelos no
enmarcados permiten que el tratamiento exceda las regiones mencionadas y la
cabeza no es inmovilizada a la camilla.7
Evaluación de Tecnologías Sanitarias – Pág. 10 de 20
2.1 Equipos 9
Diversos sistemas se encuentran disponibles para la emisión de la SRS. Los más
comúnmente usados, son los mencionados previamente Gamma Knife, CyberKnife y
Linac, ambos con similar eficacia.
- Gamma Knife: sistema que consiste en un conjunto de más de 200 fuentes de
cobalto 60 rodeado por un escudo de 18.000 kg. Las fuentes están orientadas de tal
manera que todas las vigas convergen en un solo punto denominado el isocentro. Esta
matriz produce una precisión de destino entre 0,1 y 1 mm. Durante el tratamiento, el
paciente se coloca de modo que el objetivo coincide con el isocentro de la unidad.
Utilizando técnicas de bloqueo de haz, el volumen de radiación se aproxima a la de la
lesión a tratar.
- Linac: Los principios son idénticos a los de Gamma Knife. En lugar de utilizar una
gran variedad de fuentes de cobalto, la SRS con acelerador lineal utiliza múltiples
arcos no coplanares de la radiación que se cruzan en el destino. Como resultado, la
radiación recibida por el tejido normal en cada trayectoria del haz es mínima relativa al
punto de convergencia de haz. Los dispositivos Linac también logran la precisión al
objetivo entre 0,1 y 1 mm.
- CyberKnife: combina un acelerador lineal móvil con un sistema robótico guiado por
imágenes. La movilidad del dispositivo, junto con imágenes en tiempo real, evita la
necesidad de un marco esterotáctico cabeza invasiva.
- TomoTerapia: es un sistema Linac con un scanner de TC adherido. Esto permite
realizar un escaneo justo antes de emitir la radioterapia fraccionada.
2.2 Procedimiento y localización del objetivo 9 11
La localización de la diana se logra a través de la fijación de un marco estereotáxico
para la cabeza utilizando cuatro pasadores que se adhieren a la tabla externa del
cráneo. La colocación del marco generalmente la realiza un neurocirujano bajo
anestesia para adormecer dos puntos en la frente y dos puntos en la parte de atrás de
la cabeza. Se le coloca en la cabeza del paciente un dispositivo en forma de caja con
tornillos de diseño especial para inmovilizar la cabeza hasta que la sesión de
tratamiento haya terminado. Este método es normalmente usado para SRS usando
rayos X o rayos de radiación gamma.
Alternativamente, puede ser utilizado un marco no invasivo en conjunción con
fiduciales esqueléticamente fijos, que guían radiológicamente de forma altamente
precisa la orientación necesaria para el tratamiento radioquirúrgico. Otros sistemas sin
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marco han sido creados para la radiación con fuentes de rayos X, estos incluyen por
ejemplo CyberKnife.
Con estos sistemas, el movimiento es minimizado mediante la aplicación de máscaras
no invasivas para la cabeza, a pesar de que el cráneo no es inmovilizado con un
marco rígido. Pequeños movimientos son detectados mediante el uso de una cámara
infrarroja y son corregidos previamente a la emisión del tratamiento. Estas
correcciones no son instantáneas, por lo que el tiempo transcurrido entre la detección
del movimiento y la administración de la radiación sigue siendo una fuente de
inexactitud. Como tal, los marcos invasivos son preferidos para tratamiento con
radiación de alta precisión. Esto es particularmente relevante para pacientes con
lesiones
benignas
pequeñas
y
alta
expectativa
de
vida
(schwannoma
vestibular/neurinoma del acústico), mientras que la radiación sin marco es una opción
paliativa para lesiones malignas, lesiones grandes y tratamientos multifraccionados.
Luego de la colocación del marco, se obtienen imágenes mediante TC o RMN para ver
la ubicación exacta del tumor en relación con el dispositivo de la cabeza. Las
coordenadas espaciales de la lesión se calculan en relación a estos puntos de
referencia. Durante la sesión de RT, el marco está atornillado a la camilla de
tratamiento para inmovilizar al paciente, lo que permite la orientación exacta de la
radiación.
En la siguiente fase, en el sistema de planificación de tratamiento se dibuja el volumen
blanco y los órganos a riesgo de daño. En el mismo planificador se realiza la
dosimetría y distribución de haces con o sin modulación de intensidad, para evitar
irradiar el tejido sano.
Para la SRS o SRT no se requiere incisión quirúrgica, por lo que el paciente
experimenta leve discomfort y el procedimiento puede ser administrado de forma
ambulatoria.12
La radiocirugía con acelerador lineal (LINAC) es similar al procedimiento con bisturí de
rayos gamma y sus cuatro fases: colocación del dispositivo de la cabeza, toma de
imágenes, planificación computarizada de la dosis, y administración de la radiación. A
diferencia del bisturí de rayos gamma, que permanece inmóvil durante el
procedimiento, la parte del aparato de LINAC llamado gantry gira alrededor del
paciente y suministra haces de radiación desde distintos ángulos. Cuando la
radiocirugía es realizada usando una CyberKnife, un brazo robótico se mueve
alrededor del paciente bajo la guía por imágenes. En comparación con el bisturí de
rayos gamma, el LINAC puede usar un haz de rayos X mayor, lo que le permite tratar
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tumores más grandes de modo más uniforme, y se puede usar para radiocirugía
fraccionada o radioterapia estereotáctica usando un dispositivo reposionable, que
significa ventaja para los tumores grandes o ubicaciones particularmente críticas.
2.3 Equipo de tratamiento 11
El equipo de tratamiento está compuesto por varios profesionales médicos
especializados, que típicamente son un radioncólogo, un radiofísico médico, un
dosimetrista, un radioterapeuta, y una enfermera de radioterapia.
- El radioncólogo y, en algunos casos, un neurocirujano encabeza(n) el equipo de
tratamiento y vigilan el tratamiento; bosquejan la(s) área(s) objetiva(s) a tratarse,
deciden en la dosis apropiada de radiación, aprueban el plan de tratamiento, e
interpretan los resultados de los procedimientos radioquirúrgicos.
- Un radiólogo interpreta las imágenes que identifican la(s) área(s) objetiva(s) a
tratarse en el cerebro o en el cuerpo.
- El médico físico de radiación asegura la entrega de la dosis precisa de radiación.
- El físico, o un dosimetrista bajo supervigilancia del físico, usa software de
computadora especial para preparar un plan de tratamiento; calcula las exposiciones y
configuración del haz para tratar la(s) área(s) conformalmente a la dosis prescrita.
- Un radioterapeuta altamente entrenado posiciona el paciente en la mesa de
tratamiento y opera la máquina de un área adyacente protegida. El radioterapeuta
puede observar al paciente a través de una ventana o por una televisión de circuito
cerrado y puede comunicar con el paciente durante todo el procedimiento. En el caso
de la bisturí de rayos gamma, el neurocirujano y / o el radioncólogo pueden ayudar a
posicionar el paciente para el tratamiento y el radioncólogo puede operar la máquina.
- La enfermera de radioterapia evalúa al paciente, proporciona al paciente información
sobre el tratamiento, vigila al paciente durante el tratamiento.
-Un neurólogo o neuroncólogo puede participar con el radioncólogo y neurocirujano en
el equipo multidisciplinario que considera varias opciones de tratamiento para casos
individuales y ayuda a decidir quién puede beneficiarse de la radiocirugía para
lesiones en el cerebro.
2.4 Complicaciones 13
La toxicidad por SRS se divide generalmente en reacciones agudas (dentro de los 90
días del tratamiento) y reacciones tardías.
Evaluación de Tecnologías Sanitarias – Pág. 13 de 20
Las complicaciones agudas severas son raras. Las medianamente severas se deben
a inflamación transitoria que comienza dentro de las 12-48 hs posteriores al
tratamiento. Las más prevalentes son: nauseas, mareos, convulsiones y cefalea que
pueden presentarse hasta dos semanas del tratamiento. La toxicidad aguda no es
predictora de toxicidad tardía. Si se anticipa una posible complicación, como por
ejemplo tratamiento cercano al centro del vomito, un curso corto de corticoides es
recomendado.
Las complicaciones tardías también son raras, y generalmente son de moderadas o
leves. Ocasionalmente estas resultan en secuelas permanentes, aunque en algunos
casos, son reversibles. También pueden distinguirse complicaciones subagudas, que
son aquellas que ocurren dentro de los 3 y 10 meses post-SRS. En pacientes con un
tumor subyacente, estas complicaciones pueden ser difíciles de distinguir de la
progresión tumoral.
Las complicaciones descriptas específicamente para RS
-
Trastornos
hormonales
por
déficit
de
secreción
aplicada a AH son
hormonal
pituitaria,
la
frecuencia varía de 2% a 30% y la patología endocrina es muy diversa;
- Trastornos de la agudeza visual y del campo visual, que se encuentra con
frecuencia de entre 1% y 18%. 9 11
3.
OBJETIVO
El objetivo del presente informe es evaluar la evidencia disponible acerca de la
eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura del uso de de
radiocirugía y radioterapia esterotáxica fraccionada guiada por imágenes en pacientes
con adenomas de hipófisis.
4.
ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA DE INFORMACIÓN
Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas (MEDLINE,
Cochrane, DARE, NHS, CRS, EED), en buscadores genéricos de Internet, agencias
de evaluación de tecnologías sanitarias y financiadores de salud utilizando la siguiente
estrategia:
(ACTH-Secreting
Pituitary
Adenoma[Mesh]
OR
ACTH[tiab]
OR
Pituitary
Adenoma*[tiab] OR Corticotroph Adenoma*[tiab] OR Pituitary Corticotropin[tiab] OR
Secreting Adenoma*[tiab] OR Producing Adenoma*[tiab] OR Cushing*[tiab] OR
Evaluación de Tecnologías Sanitarias – Pág. 14 de 20
Nelson[tiab]) AND (Radiosurgery[Mesh] OR Stereotactic[tiab] OR Gamma Knife[tiab]
OR CyberKnife[tiab] OR Linear Accelerat*[tiab] OR Linac[tiab] OR stereotaxic[tiab] OR
TomoTherap*[tiab])
Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas, meta-análisis, estudios clínicos
aleatorizados y controlados, guías de práctica clínica, evaluaciones de tecnologías
sanitarias, evaluaciones económicas y políticas de cobertura de otros sistemas de
salud. Se realizó un esfuerzo adicional para rescatar aquellos estudios que se
focalizan en los pacientes mayores de 65 años.
5.
RESULTADOS
Se seleccionaron dos revisiones
sistemáticas (RS); tres guías de práctica clínica
(GPC); y nueve políticas de cobertura.
En el 2013 Chen et al 13, publicaron una RS con el objetivo de determinar la eficacia y
la seguridad del Gamma Knife (GK) para el tratamiento de adenomas hipofisarios no
funcionantes (AHNF) con clasificación volumétrica. Se realizó una búsqueda en las
bases de datos electrónicas MEDLINE, PubMed y Cochrane Central. Se seleccionaron
estudios con pacientes con AHNF tratados con GKS. Los estudios seleccionados
incluyeron pacientes con AHNF que hayan recibido o no tratamiento quirúrgico, tenían
como resultados principales la tasa de control del tumor (TCT), lesión del nervio óptico
(LNO), la disfunción endocrinológica (DE) .Se incluyeron a 17 estudios (n=925) con un
tiempo variable de seguimiento entre 20 y 80 meses.
La tasa global TCT fue de 95% (IC95% 92–97%), la de LNO 1% (IC 95% 0–3%) , la
de DE fué de 11% (IC 95% 6–18%). De acuerdo al volumen del tumor, se clasificaron
los adenomas no funcionantes en tres grupos: Grupo I volumen tumoral de ≤ 2 ml,
grupo II 2 a 4 ml, y grupo III > 4 ml.
La TCT del grupo I (n=93) fue del 99 % (IC 95 % 96 -100 %) , el LNO fue de 1 %
(IC95% 0-4 %), y la DE fue de 1 % ( IC95 % 0-4 % ). El grupo II (301 pacientes) la TCT
fue del 96 % ( IC 95 % 92-99 % ), la LNO fue de 0 ( IC 95 % 0-2 %), y DE fue de 7 % (
IC 95 % 2-14 % ). En el grupo III (531 pacientes) la TCT fue del 91 % (IC 95 % 89-94
%), la LNO fue de 2% (IC95 % 0-5 %) , y la DE era 22 % (IC95 % 14-31%). Existieron
diferencias significativas en los tres grupos evaluados en la TCT y el DE entre los tres
grupos (p= 0,001) indicando que existe mayor tasa de DE y menor TCT con el
aumento del tamaño tumoral.
Evaluación de Tecnologías Sanitarias – Pág. 15 de 20
Teniendo en cuenta el volumen tumoral la SRT podría ser una buen tratamiento,
especialmente para aquellos de AHNF, especialmente aquellos de 2 a 4 ml. 13
En 2012 Kim at al
14
publicaron una RS de Radiocirugía esterotáxica en el manejo de
AH refractarios al tratamiento médico y quirúrgico. Se realizo una búsqueda
sistemática para identificar estudios con pacientes con AHNF y AHF con tratamiento
de radiocirugía en monodosis.
En relación a los AHNF se incluyeron 16 estudios (939 pacientes), la mayoría de los
estudios utilizó GK el tiempo de seguimiento fue variable entre 30 a 81 meses. La tasa
de control tumoral vario de 83 a 100%. La reducción del tamaño tumoral se encontró
en 42 a 89 % de los pacientes. Como efectos adversos, la tasa
de hipofunción
pituitaria varió entre 0 a 38 % y los déficits visuales de 0 a 12 %.
Para los prolactinomas se incluyeron 18 estudios con 601 pacientes con un
seguimiento no reportado en todos los estudios pero que varía entre 19 a 86 meses.
Las TCT se aproximan al 100%, pero la reducción del tumor se produce en un menor
número de pacientes (20-50%). los microadenomas parecen tener una mejor tasa de
remisión que los macroadenomas 70 % vs 30 % respectivamente.
Con respecto a los adenomas secretantes de hormona de crecimiento se incluyeron
32 estudios con 1377 pacientes el tiempo de seguimiento también fue variable de 18 a
83 meses. Las tasas de control tumoral varían entre 92 a 100 %. La tasa de
normalización de función endocrina reportada es del 62%. Las tasas de
complicaciones con déficits endocrinos fueron de 0 a 50 % y de trastornos visuales de
0 a 4%.
En el caso de la Enfermedad de Cushing, o AH secretantes de ACTH se incluyeron 20
estudios con 586 pacientes con un tiempo de seguimiento de 36 a 204 meses. Se
reportó la normalización completa endocrina en 10-87% de los pacientes, con tasas de
remisión tumoral de aproximadamente 40-65%. El control tumoral se logra en el 80100% de los pacientes, con una disminución de volumen de adenoma en 10-70% de
los pacientes. Al igual que en otros adenomas funcionantes, los microadenomas se
asocian con una mejor tasa de respuesta de macroadenoma. Las tasas de efectos
adversos endocrinos fueron reportadas en 0 a 66% de los pacientes y los déficits
visuales en 0 a 27 y los déficits de los pares craneanos en menos del 5 % de los
pacientes. Como conclusión se podría utilizar radiocirugía para pacientes con AH
medicamente y quirúrgicamente refractarios. 14
Evaluación de Tecnologías Sanitarias – Pág. 16 de 20
Se encontraron otras 4 RS Loeffler et al 2011
al 2005
17
15
, Kajiwara et al 2010
16
, SHEEHAN et
18
y Laws 2004 . En estas RS se incluyeron los estudios incluidos en las otras
dos RS anteriores.
5.1 Guías de práctica clínica
Las GPC de México
10
establecen que para los prolactinomas tanto macro o
microprolactinomas el tratamiento médico de primera elección son los agonistas del
receptor de dopamina. En casos especiales la intervención neuroquirúrgica y la
radioterapia se mantiene como opción terapéutica.
El tratamiento quirúrgico es el tratamiento de elección para el manejo inicial del
somatotropinoma y se lleva a cabo por cirugía transesfenoidal o en los casos de
grandes tumores por vía transfrontal. Para aquellos tumores con recidiva o resección
incompleta se plantea la SRT.
La Asociación Internacional de Radiocirugía
19
(IRSA- del inglés International
RadioSurgery Association) en su guía de práctica clínica para el manejo de los AH
establece que la recomendación es la resección transesfenoidal para macroadenomas
que comprimen el quiasma óptico o cuando se requiere una rápida reducción de los
niveles hormonales.
Sin embargo aproximadamente el 30% de los pacientes
requieren tratamiento adyuvante después de la microcirugía. Para tumores residuales
o recurrentes el uso de radiocirugía en una sesión proporciona el crecimiento control
tumoral y endocrino a largo plazo que es superior a la de repetición de la cirugía de
resección. La RS también podría utilizarse en casos de alto riesgo médico para
microcirugia o en aquellos pacientes que se nieguen
o con invasión del seno
cavernoso.
Las GPC publicadas por el ministerio de Salud de Chile
20
para el manejo de AH
establece que en el caso de macroadenomas con resección incompleta, AH que no
respondan al tratamiento farmacologico o de macroadenomas no secretantes podría
utilizarse la RT.
5.2 Políticas de cobertura
La Agencia estadounidense Washington Health Care considera a la
medicamente necesaria para el tratamiento de los adenomas hipofisiarios.
SRT
21
La agencia Francesa HAS considera el uso de la SRS y SRT en AH refractarios al
tratamiento quirúrgico o con recidivas ;microadenomas, cuando el paciente se niega a
la cirugía transesfenoidal, o esta no es posible. 29
Evaluación de Tecnologías Sanitarias – Pág. 17 de 20
Cinco financiadores de salud de Estados Unidos (Blue Cross Blue Shield24, Humana25,
Cigna26, HealthPartners
27
28
y Aetna ), coinciden en aprobar el uso de SRS y SRT
usando la modalidad GammaKnife, CyberKnike, Tomoterapia o
LINAC para los
adenomas de hipófisis.
La agencia de Singapur SingHealth aprueba el uso de SRT especialmente GK para el
tratamiento de los adenomas hipofisiarios. 22
La agencia inglesa NHS cubre el uso de SRS en pacientes con adenomas pituitarios
en los casos que no sean adecuados para cirugía abierta, lesiones tumorales
residuales menores de 4 cm, y a menos de 2 mm del quiasma óptico, extensión del
tumor al seno cavernoso. Cubre el uso de Radioterapia esterotáxica cuando no es
posible dar radiocirugía a dosis que no dañen el quiasma óptico. 23
6.
CONCLUSIONES
Existe evidencia de moderada calidad metodológica para el uso de radiocirugía y la
radioterapia esterotáxica fraccionada en aquellos pacientes con adenomas de hipófisis
secretantes como no secretantes refractarios al tratamiento médico, con recidiva
tumoral o en donde la microcirugía no sea posible para el adecuado control tumoral.
Tanto las guías de práctica clínica como políticas de cobertura y las evaluaciones de
tecnología sanitaria avalan su uso para esta indicación.
Cabe destacar que la evidencia proviene de más de 30 series de casos retrospectivas
de un solo centro (n≈2000), tratados en su mayoría con GK. Si bien la calidad de los
estudios encontrados es baja, existe una consistencia alta entre los estudios y una
magnitud de efecto importante con tasas de control tumoral de más del 90%.
Evaluación de Tecnologías Sanitarias – Pág. 18 de 20
7.
1.
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PATHOLOGIES NON CANCÉREUSES TOME II : LES ADÉNOMES HYPOPHYSAIRES
Novembre 2011
Evaluación de Tecnologías Sanitarias – Pág. 20 de 20