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Hormonas Esteroideas Generalidades Síntesis y patologías asociadas Transporte y degradación Mecanismo de acción y patologías asociadas Neuroesteroides y patologías asociadas Discusión de trabajos Dra Florencia Labombarda Instituto de Biología y Medicina Experimental, CONICET Dpto de Bioquímica Humana, Fac de Medicina, UBA Hormonas Esteroideas Embarazo Genitales sexuales Despertar sexual Desarrollo sexual de los genitales y del cerebro del feto Desarrollo sexual de la pubertad Acné Síndrome premenstrual Estrés Cerebros sexualmente dimórficos Menopausia Andropausia Corteza adrenal Placenta PRINCIPALES ESTEROIDES Ovario Testículos UN ESTROGENO UN ANDROGENO Regulación - + - - + Síntesis, transporte y catabolismo Patologías asociadas Colesterol Mitocondriales o del RE Entrada del colesterol a la mitocondria El colesterol es el precursor común Hormonas esteroideas Colesterol Progesterona Se puede sintetizar de novo o se incorpora de la dieta Testosterona Cortisol Afecta el metabolismo de H de C y proteínas, Suprime respuesta inmune y alérgicas Respuestas al estrés Aldosterona Regula la reabsorción de Na, Cl, HCO3 en el riñón Estradiol Características sexuales secundarias, ciclo reproductor en hembras La entrada de colesterol a la mitocondria TSPO Su síntesis y actividad se regula por ACTH, LH y FSH THP DHP Preg S DHEA S Hidroxilaciones en C11,17,18, 21 THDOC DHDOC Compartimentalización de la síntesis de esteroides Mineralocorticoides Glomerulosa Glucocorticoides Andrógenos Fasiculada Reticular Glándula suprarrenal Mineralocorticoides Glomerulosa No expresa 17 α Hidroxilasa Fasicular GC de la rata No expresa la aldosterona sintasa Glucocorticoides Humanos Glucocorticoides : Corticosterona, Deoxicortisol, Cortisol Mineralocorticoides : Deoxicorticosterona, Aldosterona Glándula suprarrenal Síntesis de andrógenos (Reticular) Produce mayormente DHEA DHEA Andrógeno débil: importante en el feto porque es precursor de andrógenos activos Andrógenos - Testículo LH y FSH Reducción en los tejidos periféricos Función endócrina Andrógenos Testosterona Dihidrotestosterona – Andrógeno activo Estrógenos - Ovario Aromatización en ovario y en los tejidos periféricos Nuevas terapias oncológicas en cáncer de mama: Inhibidores de la aromatasa (Anastrazol, letrozol) Estrógenos - Ovario Teoría de las dos células LH FSH Células de la Teca Células de la Granulosa Cuerpo lúteo y placenta Testosterona Estrógeno Progesterona Aromatasa 17α αHidroxilasa 17, 20 liasa Deficiencia genética de las enzimas de la esteroidegénesis Hiperplasia suprarrenal congénita Deficiencia de la 21 α hidroxilasa (más común) Pseudo hermafroditismo Deficiencia de la 11 β hidroxilasa Deficiencia de la 3 β HSD (menos común) Deficiencia de la 17 α hidroxilasa Genitales infantiles Falla en el metabolismo de la testosterona Deficiencia de la 5 α reductasa Deficiencia de la 17β β HSD Deficiencia de la desmolasa Pseudo hermafroditismo 21 α hidroxilasa y 11 β Hidroxilasa Ambas GC y MC ACTH Andrógenos 21 α OH Virilizante en XX, perdedora de sal 11 β OH Virilizante en XX, hipertensión Tratamiento: GC y MC 3 β HSD Virilizante en XX GC y MC ACTH Andrógenos Estrógenos Tratamiento con esteroides 17 α hidroxilasa Retenedora de sal-Hipertensión Genitales infantiles ACTH Andrógenos y E2 GC MC Tratamiento con esteroides 5 α reductasa y 17β β HSD 5 α reductasa Falta de masculinización de genitales externos, de uretra y próstata (falta de DHT) Las estructuras que dependen de la T están presentes Son mujeres hasta la pubertad 17 β HSD Falta de masculinización total Fenotipo femenino Pseudo hermafroditismo femenino Sexo genético XX Genitales internos normales Genitales externos ambiguos 21 α hidroxilasa y 11 β hidroxilasa 3 β HSD Pseudo hermafroditismo masculino Sexo genético XY Genitales internos ambiguos Genitales externos ambiguos 17 α HSD 5 α reductasa Transporte esteroides 45 % Albúmina 80 % transcortina (CBG) Cortisol 15 % Albúmina Aldosterona 30 % CBG 25% libre 5% libre 80 % por β globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG) Testosterona 20 % Albúmina 2 % libre 77.5% Albúmina Progesterona 20% CBG 2.5% libre 61% Albúmina Estradiol 37% SHBG 2% libre Catabolismo Aldosterona: Glucurónido de tetrahidroaldosterona Cortisol: Glucurónido de tetrahidrocortisol, 17 α esteroides Testosterona: Androsterona y Etiocolanolona como glucurónidos Progesterona: Pregnandiol glucurónido Estradiol: Estrona sulfato, Estriol sulfato y Estriol glucurónido Mecanismo de acción Aplicaciones clínicas y patologías asociadas Mecanismos de acción – clásico Indirecto Directo Superfamilia de receptores Ellmann, 2009, Cell Mol Life Sci 66: 2405 Clase I GR : glucocorticoides MR : mieralocorticoides ER : estradiol: ER α, ER β PR : progesterona AR : andrógenos Clase II RAR : ácido retinoico: α, β, γ VDR: vitamina D TR: tiroides: TRα α, TRβ β RXR: retinoide X: α, β, γ PPAR: proliferador de peroxisomas activado: α, β, δ Dominios y divisiones funcionales de los receptores DBD Región de unión al ADN (HRE) Región bisagra Región Hipervariable LBD Mínimas funciones de regulación Región de unión al ligando NH2 A/B AF-1 Transactivación genética Une coactivadores - modula la función del promotor D AF-1 Dedos de Zn C NLS E AF-2 F Une a la hormona Segundo dominio de activación génica (AF-2) Une HSP90 (chaperonas) Señal de localización nuclear Dimerización Segunda señal de localización nuclear Fosforilación COOH Heterocomplejo de las chaperonas Picard 2007, Mol Cel Endo 275:2 Heterocomplejo de las chaperonas Estrés Esquizofrenia transtorno bipolar depresión GR truncado o baja expresión en corteza prefrontal FKBP51, HSP70, HSP90 Sincler 2013, Scientific reports 3: 3539 DBD y la unión al elemento respondedor de la hormona (HRE) P box Dedos de Zn D box P box Surco mayor del DNA DBD y la unión al elemento respondedor de la hormona (HRE) Regulación de la transcripción Reclutamiento de Co-reguladores Histonas deacetilasas (HDAC) Condensan la cromatina Histonas acetilasas (HAT) Abren la cromatina Regulación de la transcripción Remodelamiento de la cromatina Desplazamiento de los nucleosomas Reclutamiento de Co-activadores Rosenfeld, 2006 Genes Dev, 20: 1405 Reclutamiento de Co-represores Rosenfeld, 2006 Genes Dev, 20: 1405 Regulación de la transcripción Transactivación directa Transactivación indirecta Sip-1 AP-1 Represión de la transcripción Transrepresión Regulación de la transcripción Transrepresión : inhibición de la inflamación y la respuesta inmune 1- Secuestro de coactivadores y de FT 3- Reclutamiento de HDAC o co-represores 2- Unión a FT y disrupción del complejo de co-activadores 4- Inhibición del recambio de co-represores Aplicaciones clínicas Asma bronquial resistente a los Glucocorticoides Glucocorticoides : GRα α y GRβ β GR α Une GC, es citosólica GR β No une GC, es nuclear y actúa como inhibidor de GRα Los enfermos tienen alta expresión de GRβ β Síndrome de insensibilidad a andrógenos o testículo feminizante Sexo genético: XY Ausencia o baja afinidad del AR por DHT Testosterona y estradiol altos Genitales internos masculinos Forma completa : Genitales externos femeninos, Vagina rudimentaria, escaso vello pubiano. Los estrógenos feminizan al paciente Forma incompleta : Intersexos con genitales ambiguos y poco desarrollados Cáncer de mama Estrógenos son factores tróficos para la glándula malignizada. Los tumores pueden o no expresar ER. Estrógeno: ERα α y ERβ β Diferentes genes, similitud en los diferentes dominios. Diferente distribución tisular y funciones ER α Efectos proliferativos en tejido reproductivo ER α KO Infértiles ER-α α: útero, ovario, testículo, riñón, epididimo, mama, hipofisis, n.arcuato, ventro mediano. Kd= 0.1nM Efectos anti-proliferativos en tejido reproductivo ER β ER-β β: ovario, prostata, hipocampo, PVN, SON, area preoptica Menos afinidad por el estradiol. Kd= 0.4nM Difiere del ERα α ER β KO Dificultad en los procesos de memoria y déficits en la actividad neuronal del Hipocampo Cáncer de mama Tumores Estrógeno dependientes u hormono-sensibles (receptores +): células diferenciadas, Aumenta la relación α/β. Se tratan con antiestrogénicos que bloquean ER (Tamoxifeno, Raloxifeno etc ) Estrógeno independiente (receptores -) : células indiferenciadas. Antagonista en mama Tamoxifeno Efectos antiproliferativos Agonista en endometrio y hueso Efectos adversos en útero Receptor estrogénico Receptor estrogénico negativo positivo Raloxifeno Antagonista en mama y endometrio 50-80% Agonista en hueso y metabolismo del colesterol Previene la osteoporosis y problemas cardiovaculares Estradiol Agonista AF-2 y AF-1 reclutan los co-activadores Deposita calcio en los huesos Disminuye la colesterolemia y el riesgo coronario Mejoramiento de la memoria Tamoxifeno SERM Cambio conformacional en el LBD que no permite unir los co-activadores SRC-3 y SWI/SNF2 en AF-2 Agonista débil en útero y hueso porque en esos tejidos se expresan co-activadores que se unen a AF-1 Fulvestrant Antagonista Antagonista en útero, mama y osteoblastos. Agrava los síntomas de la menopausia. Inhibe los dominios AF-1 y AF-2, impide la dimerización y la translocación del ER SERM: moduladores selectivos del ER Estradiol Estradiol Co-activadores Tamoxifeno Raloxifeno Fulvestrant Genisteína Isoflavonas Soja Fitoestrógenos Disminuye los síntomas de la menopausia, osteoporosis, enfermedad cardiovascular y el cancer. Coumestrol Brotes de soja, alfalfa, trebol Zearalenona Micoestrógeno. Esta en moho de las pasturas y legumbres Mecanismos de acción Actividad Transcripcional NR como receptores de membrana R clásico Activación de MAPK – PI3K En citoplasma Independiente de R clásico Receptores de membrana específicos Estabilización de membrana Efectos no genómicos, alternativos, rápidos Efecto genómico, clásico, lento Modulación de la neurotransmición •Receptor GABA A •Receptor Sigma 1 •Receptor NMDA ER MR Esquema general de acción cAMP, Ca+2, DAG Estradiol Progesterona MAPK TYR ER PI3K PR Acciones no genómicas Acciones que directamente no influencian la transcripción y activan las cascadas de señalización intracelular Criterios que indican una acción no genómica Ausencia de núcleo funcional (eritrocitos, plaquetas, espermatozoides, condrocitos) Los efectos persisten con inhibidores de la transcripción y/o traducción Efectos rápidos, segundos a minutos Los efectos se reproducen por análogos que no acceden al interior de la célula No genómicas de la progesterona: reacción acrosómica, maduración de los oocitos, movilidad del espermatozoide, proliferación celular, antiapoptótica en folículo, inmunosupresión. No genómicas del estradiol: regulación de la liberación de insulina, vasodilatación, regulación de la presión arterial, señalización neuronal, liberación de GnRH, proliferación celular, excitabilidad neuronal, supervivencia neuronal Las cascadas activadas por todos los esteroides son PI3K, MAPK, cAMP, Ca+2, Ip3 Mecanismos de acción Actividad Transcripcional NR como receptores de membrana R clásico Activación de MAPK – PI3K En citoplasma Independiente de R clásico Receptores de membrana específicos Estabilización de membrana Efectos no genómicos, alternativos, rápidos Efecto genómico, clásico, lento Modulación de la neurotransmición •Receptor GABA A •Receptor Sigma 1 •Receptor NMDA Receptor clásico- Mecanismos No genómicos PR SRC Receptor clásico- Mecanismos No genómicos mER eNOS Subtipo de ER α y β en membrana = mER Mecanismos de acción Actividad Transcripcional NR como receptores de membrana R clásico Activación de MAPK – PI3K En citoplasma Independiente de R clásico Receptores de membrana específicos Estabilización de membrana Efectos no genómicos, rápidos Efecto genómico clásico, lento Modulación de la neurotransmición •Receptor GABA A •Receptor Sigma 1 •Receptor NMDA Receptores específicos de membrana de PROG Receptores específicos de membrana de PROG Progesterona mPR: α,β,γ,δ,ε Localización: ovario, espermatozoides, mama, neuronas, células gliales, músculo liso, linfocitos, útero, cerebro Funciones: reacción acrosómica, movilidad del esperma, inhibición de la liberación de LH, lordosis, antiapoptótica en cel granulosa PI3K P38 Mecanismos concertados Síntesis y liberación de BDNF en el cerebro Aumenta la liberación Aumenta la síntesis mPRα α aumenta la transactivación de PR en músculo liso del útero La activación de las MAPK fosforila a SRC-1 (co-activador de los NR) El efecto no genómico prepararía el camino para el genómico Receptores específicos de membrana de Estradiol Funciones: vasodilatación endotelio (vía NO), regulación neuroendócrina, inhibición del sistema inmune, metabolismo lipídico, tono cardiovascular, formación del folículo primordial, crecimiento de hueso etc ER α media los efectos? Localización: endotelio, neuronas, mama, osteoblastos, útero, ovario, etc Nadal, A. et al. News Physiol Sci 2001;16:251-255 Cross-talk entre los distintos receptores Mecanismos de acción Actividad Transcripcional NR como receptores de membrana R clásico Activación de MAPK – PI3K En citoplasma Independiente de R clásico Receptores de membrana específicos Estabilización de membrana Efectos no genómicos, rápidos Efecto genómico clásico, lento Modulación de la neurotransmisión •Receptor GABA A •Receptor Sigma 1 •Receptor NMDA Modulación de la neurotransmisión Receptor GABA A Receptor NMDA Receptor sigma 1 Agonistas Agonistas Inhibición postsináptica Agonistas Activación postsináptica Potencian la acción del receptor NMDA
