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Función fisiológica de los estrógenos en los peces. Dr. Luis Valladares INTA, Universidad de Chile Hormona y Actividad Celular H + R HR Respuesta Estradiol GPR30 ER cAMP MAPK PI3K/Akt PKA PKC DNA ER ER Factores transcripción mRNA Ca 2+ Señales de Estrógenos Nuclear No nuclear Estrógenos Estrógenos Receptor (Citosol/nuclear) ERE Trascripción con ERE Otros REs Transcripción NF-kB, AP-1, SP1, Acción Minutos - horas Receptor (membrana) PKA, PKB, Ca++, PKC MAPK, NOS, ERK, PTKS Acción Segundos- minutos Receptores Nucleares: Regulación de grandes programas génicos • Reproducción • Desarrollo • Homeostasis Receptores de Hormonas Nucleares • • • • • • • Estrógenos Progestinas Glucocorticoides Andrógenos Retinoico Vitamina D Mineralocorticoides ERα: macho y hembra • • • • • • Gónada Hígado Cerebro Intestino Branquias Riñón Receptores de estrógenos Mamíferos • ERα, ESR1 • ERβ; ESR2, Receptores de estrógenos Peces • Esrα, Esr1 • Esrβ; Esr2, Receptores Nucleares (NR) HSP90 p23 NR (inactivo) Regulación Ligando Regulación post translacional (PMT) L·NR NR· P (activo) Activación del receptor E HSP 90 P23 HSP 90 R R P23 HSP 90 P23 E E E R R E R Familia de los Receptores Nucleares A/B N C DNA D E F C Ligando AF-1 AF-2 Dimerización A/B : Función de activación transcripcional independiente del ligando C: Dominio de interacción al DNA (DBD) D: Región bisagra; flexible y relevante en la dimerización E/F: Domino de unión del ligando (LBD); Función de activación–ligando dependiente por reclutamiento de Co A o Co R, 12 hélices AF-1 ERα ERβ Ligando/AF-2 Modificaciones postranslacionales: ERα, ERβ Fosforilación • Acetilación • Sumoilación • Nitrosilación • ERE 5´-AGGTCAnnnTGACCT-3` Acción de ER dependiente de ERE E2 Co-A ER ER 5´-AGGTCAnnnTGACCT-3 ERE Acción de ER independiente de ERE E2 Co-A ER ER SP1/AP-1 ER y co-activadores SRC-1; SRC-2; SRC-3 Carboxilo terminal: “caja receptor nuclear” LXXLL Células; ERα, ERβ Genes : ERα-ERα Genes : ERα-ERβ Genes : ERβ-ERβ ERα , ERβ: nucleares • Se unen a distintos sitios del DNA • Regulan diferentes genes • Reclutan diferentes co-reguladores • Captan diferentes proteínas remodeladoras cromatina Hormona y Actividad Celular H + R HR Respuesta Mecanismos que contribuyen a la diversificación de funciones del ER • Eventos epigenéticos • Expresión de Co- reguladores y enzimas para para activación/inactivación de ER • Estequiometria de ERα y ERβ Mecanismos que contribuyen a la diversificación de funciones del ER • Niveles de estrógenos circulantes • Composición de los estrógenos circulantes en su capacidad para inducir conformación alosterica en el LBD • Niveles de estrógenos intracelulares Síntesis de estradiol Androstenediona Testosterona Aromatasa CYP 19a1 17β-estradiol Actividad Aromatasa Muy alta en cerebro Síntesis de esteroides: cerebro Neuroesteroides DHEA Progesterona Testosterona Androstenediona Estradiol DHT 3β-Diol Síntesis de esteroides: cerebro • Area preóptica • Hipotálamo • Cerebelo • Pituitaria Peces adultos : cerebro Enzimas • 3β-HSD Progesterona • Aromatasa Estrógenos • 5α-Reductasa DHT ERα: macho y hembra • • • • • • Gónada Hígado Cerebro Intestino Branquias Riñón Vitelogenesis Síntesis de vitelogenina (VTG) por el hígado y su captación por el oocito Vitelogenesis Ovario Hígado VTG E2 Estradiol:Vitelogenina E2 Hsp90 ERα ERα Hsp90 ERα Co-A ER ER E 5´-AGGTCAnnnTGACCT-3 ERE VTG Estradiol:Vitelogenina ER 5´-AGGTCAnnnTGACCT-3 ERE VTG Vitelogenina: Macho Hígado E2 VTG Hipotálamo GnRH Hipofisis FSH LH Gonada Estradiol: Cerebro; Vitelogénesis E2 ERα DOPA Pituitaria LH Neuronas secretoras de GnRH kisspeptina GPR54 GnRH Neuronas secretoras de GnRH GnIH GPR147 GnRH Neurona GnRH Hipotálamo GnRH Hipófisis LH Célula LH Neurona NA E2 Neurona GnRH ERα (-) Hipotálamo GnRH Hipófisis LH Célula LH Neurona NA E2 Neurona GnRH ERα (-) Neurona GnIH Hipotálamo (-) GnRH ERα Hipófisis LH Célula LH Neurona Neurona KISS DA Neurona GnRH (-) Hipotálamo (+) GnRH Hipófisis LH Célula LH Neurona Neurona KISS DA E2 E2 Neurona GnRH ERα (-) Hipotálamo ERα (+) GnRH Hipófisis LH Célula LH Neurona Neurona KISS DA E2 E2 Neurona GnRH ERα (-) Hipotálamo ERα (+) GnRH Hipófisis LH Célula LH ERα: macho y hembra • • • • • • Gónada Hígado Cerebro Intestino Branquias Riñón Caminante, son tus huellas el camino y nada más; Caminante, no hay camino, se hace camino al andar……… Antonio Machado GRACIAS
