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Efecto de los estrógenos
en la esquizofrenia
■ La esquizofrenia es una enfermedad crónica en la que los
tratamientos actuales son efectivos para mejorar los síntomas positivos pero tienen poco impacto sobre el control de
los síntomas negativos y cognitivos. El que estos últimos
síntomas perduren afecta la recuperación funcional de los
pacientes. Por otra parte, está claramente establecido que
en la incidencia de la enfermedad así como en la edad de
inicio y en el curso existen claras diferencias entre hombres y mujeres. El inicio del padecimiento suele ser más
temprano en los hombres mientras que en las mujeres se
presenta un segundo pico de incidencia después de los 50
años de edad. También se ha observado que las mujeres
premenopáusicas experimentan un curso más favorable de
la enfermedad, tienen menos síntomas negativos y muestran mejor respuesta a los tratamientos. Estas evidencias
sugieren por consiguiente que los estrógenos podrían tener un efecto de protección para el desarrollo y curso de
la enfermedad. Ya desde le siglo XIX se había identificado
que los síntomas psicopatológicos se modulan a lo largo
del ciclo menstrual; estudios posteriores confirmaron que
las mujeres con esquizofrenia presentan una intensificación de sus síntomas en las fases del ciclo en las que las
concentraciones de estrógenos se reducen y que, además,
las necesidades de medicamentos se incrementan en estas
fases. Desde hace ya un buen tiempo se dejó de relacionar
a los estrógenos sólo con la regulación de las funciones reproductivas y endocrinas, ahora se sabe que además de esos
efectos tienen, entre otros más, un impacto importante en
el Sistema Nervioso Central. Se han identificado receptores
de estrógenos en diversas zonas del cerebro principalmente
en la corteza, el hipocampo, el hipotálamo y en el sistema
límbico. Las formas primarias de los estrógenos son el 17β
estradiol (E2) y la estrona (E1) siendo la primera el principal activador de los receptores cerebrales. Adicionalmente, se ha ido acumulando evidencia de que los estrógenos
tienen también efectos importantes de neuroprotección y
neurotróficos, por lo que, debido a que en la esquizofrenia
se generan numerosas anormalidades cerebrales y su proceso patológico incluye un componente neurodegenerativo
progresivo, se ha sugerido que los estrógenos podrían tener
un efecto de prevención en el desarrollo de estas alteraciones. Finalmente, hay evidencias de que los estrógenos
tienen alguna acción sobre los sistemas dopaminérgicos y
serotoninérgicos de neurotransmisión lo cual les confiere
propiedades similares a las de los antipsicóticos atípicos.
Estas evidencias, en su conjunto, han generado el interés de
Vol. 23, Número 12, Diciembre 2012
muchos grupos de investigación para determinar si los estrógenos pudiesen tener un efecto terapéutico adicional en
la esquizofrenia. Una revisión cuantitativa, recientemente
publicada, analizó los resultados de todos los ensayos clínicos controlados dirigidos a buscar esta evidencia.
Los autores del trabajo efectuaron como primer paso una
revisión exhaustiva en la bibliografía científica utilizando
como palabras-búsqueda las siguientes: “esquizofrenia, antipsicótico, combinación, estrógeno, 17β estradiol y estrona”. Efectuaron además un cruzamiento de las referencias
encontradas para poder incluir artículos, revisiones y estudios de meta-análisis. En una siguiente fase llevaron a cabo
una depuración de la información encontrada para incluir solamente ensayos clínicos controlados con placebo en pacientes con diagnósticos dentro del espectro esquizofrénico y
que estuvieran recibiendo dosis estables de antipsicóticos en
el momento de agregárseles el tratamiento con estrógenos.
Incluyeron en su análisis cinco ensayos clínicos controlados con un total de 267 pacientes. Cuatro de ellos incluyeron a mujeres en edad reproductiva y otro incluyó una
submuestra de pacientes masculinos. Llevaron a cabo un
meta-análisis de los cuatro que incluyeron sólo a mujeres
(n = 214), encontrando que los estrógenos tuvieron un efecto superior al del placebo en la reducción de la intensidad
del número total de síntomas y en particular de los síntomas
positivos y negativos. Tres estudios administraron etinilestradiol y otro, estrona. Debido a que el estradiol es un agonista más potente de los receptores de estrógenos, se hizo
con ese estudio un análisis por separado que incluyó a 170
pacientes. En ese análisis se encontraron tamaños ponderados de efectos aún más grandes y que incluyeron síntomas
totales, síntomas positivos y síntomas negativos. En el único estudio que incluyó a pacientes masculinos no se encontraron efectos benéficos con la adición de la hormona.
Estos resultados positivos generados con la adición de
estrógenos en mujeres con esquizofrenia agregan información que no se había identificado previamente. De hecho,
la última revisión Cochrane de 2005 sobre este tema no
había encontrado elementos para considerar una evidencia convincente. Sin embargo, los autores son cautelosos
al considerar que si bien sus resultados globales fueron
positivos, el análisis estadístico mostró diferencias en los
tamaños de los efectos y el cálculo de la homogeneidad de
los estudios incluidos mostró un nivel bajo, lo cual limita la
interpretación de los resultados. No dejan de mencionar las
limitaciones que se tienen con el uso de la terapia hormonal de reemplazo con hormonas gonadales en cuanto a los
riesgos inherentes sobre problemas neoplásicos y de circulación periférica. Proponen como alternativa el uso de los
moduladores selectivos de los receptores de estrógenos tal
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como el raloxifeno y el tamoxifeno. Encontraron que en la
actualidad hay al menos dos ensayos clínicos en proceso
que están utilizando raloxifeno como tratamiento adicional
en mujeres con esquizofrenia. Se concluye que habrá que
esperar qué resultados se obtienen en estudios futuros sobre
este tipo de tratamientos. Por otra parte es conveniente mencionar las limitaciones que estudios como éste tienen para
poder considerar sus resultados razonablemente seguros:
por una parte hubiese sido de utilidad conocer los tipos de
antipsicóticos que las pacientes recibieron, sus dosis y sus
tiempos de administración. También hubiera sido deseable
el conocer otros factores como las condiciones generales
de salud de las pacientes o aspectos tales como el peso corporal, que pueden modificar la respuesta y el metabolismo
de los estrógenos. Finalmente, considerando los estudios
que se han hecho con estrógenos como medicación agre-
gada a los antidepresivos en la depresión mayor, hubiera
sido favorable contar con algún instrumento de evaluación
de síntomas depresivos en las pacientes. Sabemos que, en
muchas ocasiones, parte de los síntomas negativos de la
esquizofrenia pueden corresponder a manifestaciones de
un estado de depresión agregado al padecimiento principal.
No obstante, las dificultades que se tienen en la esquizofrenia para obtener respuestas adecuadas a los tratamientos es
una justificación innegable para llevar a cabo este tipo de
estudios experimentales.
Bibliografía
BEGEMANN MJH, DEKKER CF, VAN LUNENBURG M y cols.: Estrogen augmentation in schizophrenia: a quantitative review of current
evidence. Schizoph Res, 141:179-184, 2012.
Se agradece la contribución de la doctora Diana Guízar
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