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LA EPIDEMIA
DEL EJECUTIVO
La importancia de
predecir el riesgo
MEDICAMENTOS
A LA CARTA
El ADN revela cuál es el
fármaco idóneo para
cada persona
CONSEJO
GENÉTICO
PRENATAL
Cómo saber si el
bebé nacerá sano
La ciencia ha identificado cerca de 100 genes relacionados
con diversas formas de cefalea, que es una de las enfermedades más discapacitantes en el mundo según la
Organización Mundial de la Salud (OMS)
EDITORIAL
3 Gen-T
Stultia Mentis
a novedad
es siempre
una amenaza para los ignorantes y un escudo
para los oportunistas. Cuando Neil
Amstrong, comandante del módulo
lunar Apolo 11, pisó la luna por primera vez el 20 de julio de 1969 se
levantaron de sus tumbas los paletos de la tierra afirmando que aquello era un montaje televisivo de los
americanos. Actualmente, con la
difusión del conocimiento sobre el
genoma humano y los esfuerzos de
la ciencia por aproximar la genómica al saber popular, al diagnóstico
molecular y a la medicina personalizada, basada en principios de farmacogenética individual, se está
produciendo un levantamiento de
necios en ciertos sectores médicos
que, por actitud acomodaticia,
incapacidad reflexiva para reconocer sus limitaciones o simple irresponsabilidad profesional, prefieren
negar la evidencia y confundir a sus
pacientes con el histrionismo clásico de que “eso de la genómica son
cosas muy nuevas que todavía no se
han demostrado científicamente”.
L
En una sociedad que quiere ser
madura y culta, este tipo de conducta está fuera de lugar y es un atentado deontológico. Cuando ya la
genética se ha convertido en moneda de cambio común en los juzgados, en la investigación policial, en
los peritajes forenses, en los protocolos de identificación humana, en
el apoyo diagnóstico a las enfermedades complejas y en la optimización de escasos recursos terapéuticos en algunas enfermedades, hasta
hace poco incurables e intratables,
no tiene sentido la manifestación de
actitudes reaccionarias en el sistema
público de salud, independientemente del color gubernamental.
Los colegios de médicos y la organización médica colegial tienen la
obligación de incorporar en sus programas de formación continuada
elementos nuevos de conocimiento, más allá de redundar en perífrasis de procedimientos convencionales. Y en este contexto, la
genómica aplicada todavía brilla
por su ausencia. Más grave todavía
es la pobreza de contenidos genómicos en los programas curriculares
de las facultades de medicina. Para
que algo se implante hay que educar, concienciar y protocolizar. El
consenso es siempre ulterior, como
resultado de una amplia experiencia previa. Y en un país de prolíficos minifundios intelectuales, cultivados en tierras de intereses
encontrados, no es fácil lograr consensos. Si en el ánimo de los educadores de la salud y de los diseñadores de curricula académicos
estuviese conseguir que la genómica médica empezase a complementar a la genética mendeliana de
toda la vida, habría que empezar a
implantar protocolos de actuación
e instrucción selectiva, para que la
praxis -y no la reflexión filosófica
y ética- trazase el cauce al río del
conocimiento.
Igualmente negligente es la actitud
de vampirización que algunos monaguillos del sistema, lanzados al ejercicio propagandístico de sus progenitores políticos (como buenos
becerrillos aprendices de las viejas
vacas sagradas), pretenden hacer de
la genómica, preconizando que los
laboratorios de genética deben ser
patrimonio del sistema público de
salud. Tan injusta y perversa es la
posición de los que desde el sector
privado intentan patentar genes
(que son propiedad de nuestra especie; no así los procedimientos de
identificación) como las pretensiones estalinistas de los que, jugando
a ser defensores de lo
público, usan
lo que es de
todos en favor de
sus propios intereses. Estos gusanillos del
oportunismo no tienen nada que
envidiar políticamente a Benito
Amilcare Andrea Mussolini o a Adolf
Hitler, erigiéndose en defensores de
una patria en la que no creen, salvo
cuando la patria significa poder oligárquico o ejercicio de autarquía
política amparado en consignas de
partido o camaleonismo ideológico.
Es hora de que los fundamentalismos de ambos extremos, intelectualmente acrocéntricos, se enteren de que el uso de la genética
en medicina es un ejercicio de
libertad individual que está por
encima de erráticas políticas de
estado y caprichos megalómanos.
Es tiempo de aprender a respetar
el progreso científico y la libertad
de los ciudadanos.
Los nuevos aprendices de chamán, los acostumbrados a crear
realidades imaginarias en la
penumbra de los despachos, y los
arquitectos de galerías subterráneas deben enterarse de que a lo
largo de la historia todos los grandes estrategas de gloriosas campañas bélicas aconsejan no ir a la guerra si no tienes posibilidad de
ganar. Los tambores de guerra contra el conocimiento y la libertad
serán irremediablemente silenciados por los himnos de la razón y las
trompetas de la sensatez.
Ramón Cacabelos
[email protected]
4 Gen-T
Sumario
Genética para todos
s una evidencia que la genética ha
cambiado el rumbo de la medicina. Tanto es así que hoy sin la
genética ya no podemos entender la
medicina, el por qué de las enfermedades, la evolución de la humanidad y la
explicación a nuestra existencia.
En este número hemos cumplido con la
filosofía que pretendemos llevar a la
calle: educar y acercar el mundo de la
medicina al lector utilizando un lenguaje profesional y técnico y a la vez inteligible para todo tipo de público. Ésta,
que parece en sí misma una tarea fácil,
en realidad es de una complejidad enorme, ya que buscar el equilibrio entre la
calle y la sofistificación de la medicina
resulta siempre una labor compleja. Con
los temas que hoy encontrará en la revista intentamos vencer barreras y creemos
que estamos en el camino para lograr
esa comunión que deseamos.
Con este nuevo número esperamos que
se lleve nuevos conocimientos de genética en el bolsillo, que guarde nuestros
artículos para realizar una consulta rápida sobre asuntos que afectan a nuestra
sociedad moderna. Por ejemplo, ¿quien
no sufre alguna vez un dolor de cabeza?
o ¿cuántas mujeres no se preocupan por
su embarazo? En la genética encontraremos respuestas a nuestras dudas.
E
[email protected]
EN ESTE NÚMERO:
3 Editorial
30 Ius Dicere
Stultia Mentis
Del absolutismo galénico al relativismo EuroEspes, líder mundial en
genómico
farmacogenómica
58 Noticias EuroEspes
5 Pluma invitada
Artículo de opinión de Antón Reixa
7 Biotecnología
32 Genética del dolor de cabeza
66 Tribuna abierta
El enigma de la herencia en las migrañas Artículo de opinión: Sobre la ética de
los análisis de ADN
Bases inmunológicas de las reacciones 46 Topografía óptica digital
alérgicas
El estudio del cerebro mediante luz
14 Genética Humana
49 Neurorehabilitación
Diagnóstico genético prenatal
Accidentes de tráfico y daño cerebral
20 Farmacogenética
52 Salud y ley
68 Cultura y sociedad
Guatemala, donde una calentura es
mortal
70 Cogitatio
Cómo optimizar el uso de los fármacos Incapacidad legal y tutela
26 Genética Predictiva
56 News
El estado de salud de los que mandan
Noticias médicas
La injusta vida del médico (vocacional)
Edita: EuroEspes Publishing Co. - Santa Marta de Babío s/n 15166 Bergondo (A Coruña) 981 780 505 Patrocinio: Fundación Ebiotec
Presidente: Dr. Ramón Cacabelos. Dirección administrativa: Gladys Bahamonde y Francisco Rocha · mail: [email protected]
Publicidad: José Antonio Quesada · mail: [email protected]
Dirección periodística: Carlos Alberto Sánchez y José Antonio Fraga. Redactor Jefe: José Manuel Rodríguez
Diseño gráfico y maquetación: Santiago Prüther. Impresión: Masplanchas.
Dep legal: C 713-2007 · © Copyright 2007
PLUMA INVITADA
La salud del planeta y
la sabiduría de Groenlandia
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Antón Reixa
5 Gen-T
BIOTECNOLOGÍA
7 Gen-T
Bases inmunológicas de
las reacciones alérgicas
a alergia es una patología de
etiología multifactorial que se
caracteriza por una hiperreactividad inmunitaria específica
frente a sustancias heterólogas (aler-
L
genos), generalmente inocuas para
los individuos normales. Los síndromes alérgicos están en constante
aumento y la razón se debe por un
lado a los avances en las técnicas
COSTE DE LAS ENFERMEDADES ALÉRGICAS EN EUROPA (EN MILLONES DE EUROS)
Tabla 1
diagnósticas y, por el otro, al objetivo aumento de sujetos que sufren
esta patología. A pesar de que en la
actualidad no se dispone de datos
seguros a nivel de la población global, valores observados en distintas
poblaciones y en distintas situaciones
ambientales demuestran que alrededor del 35% de la población sufre esta
patología. Las más altas incidencias
de los síndromes alérgicos se observan en los países más industrializados
y con más alto poder adquisitivo. Los
factores que causan y favorecen el
aumento de la incidencia de las
enfermedades alérgicas están directamente relacionadas con el
8 Gen-T
Biotecnología
ASPECTOS MORFOLÓGICOS DE
GRÁNULOS POLÍNICOS DE VARIAS
ESPECIES VEGETALES ALERGÉNICAS
OBSERVADAS CON MICROSCOPIO
ELECTRÓNICO (X2000-3000) Y
EN SU AMBIENTE NATURAL
Figura 1. A: Ambrosia artemisiifolia, B: Trifolium
pratense; C: Phleum pratense; D: Helianthus annus;
E: Artemisia absinthium; F: Taraxum officinale
ambiente indoor (humo, alergenos
presentes en los ácaros, insectos,
animales domésticos), o con el
ambiente outdoor (contaminación
ambiental: diésel, NO2, SO2, ozono).
El aumento de las patologías alérgicas registrado en las dos últimas
décadas parece por lo tanto que es
debido, por lo menos en parte, a un
conjunto de factores asociados al
estilo de vida del mundo occidental
(Western-life-style).
Si se clasifican las distintas manifestaciones patológicas, en Europa
la incidencia de las rinitis alérgica
se sitúa entre el 10 y el 30%; el
asma alérgica entre el 3 y el 8%; la
dermatitis atópica entre el 10 y el
12% y la dermatitis de contacto
alrededor del 1% con respeto a la
población general. La Tabla 1 resume la valoración, publicada en el
European Allergy White Paper, de
los costes directos de las enfermedades alérgicas por año y que se
estiman en algo más de 11.000
millones de euros (gastos médicos,
gastos para el diagnóstico y el tratamiento) y en casi el doble para
los indirectos (pérdida de jornada
laboral, costes para medidas de
prevención, etc).
LOS ALERGENOS
Todas las sustancias heterólogas
con capacidad para ocasionar una
reacción específica en el individuo
sensibilizado se denominan alergenos. Estos pueden clasificarse,
teniendo en cuenta las modalidades con las que ocurre la exposición en el sujeto, en alergenos de
inhalación (polen, ácaros, derivados de origen animal, esporas de
hongos, algunos fármacos suministrados por inhalación); alergenos
de ingestión (alimentos, sustancias
químicas, fármacos); alergenos de
inyección (fármacos, venenos de
insectos), y alergenos de contacto
(metales, sustancias químicas, cosméticos, detergentes, fármacos
para uso dermatológico, sustancias
de origen vegetal como el látex o
las fibras textiles) (Figuras 1 y 2).
co exclusivamente analítico hasta
otro sintético. La aplicación de esta
tecnología durante las dos últimas
décadas al campo de la alergología
ha facilitado la identificación y el
análisis de muchas moléculas alergénicas relevantes a nivel molecular. Todos estos avances han ido
permitiendo conocer los componentes de los complejos perfiles
alergénicos que caracterizan a los
distintos extractos naturales utilizados, su secuencia, su función, su
ubicuidad y sus asociaciones entre
distintas fuentes biológicas.
En los últimos 20 años, numerosos alergenos procedentes de
fuentes biológicas muy distintas,
entre ellas alimentos, pólenes o
venenos de himenópteros, han
sido clonados, secuenciados,
expresados y clasificados. Conocer
la secuencia de la proteína ha permitido también mapear su estructura epitópica (Figura 3) y producir moléculas recombinantes
(Tabla 2) modificadas que abren
un abanico de posibilidades a la
hora de resolver los problemas
PRINCIPALES HONGOS, ÁCAROS E
HIMENÓPTEROS RESPONSABLES
DE ALERGIAS
Los trabajos pioneros de Paul
Berg, Herbert Boyer y Stanley
Cohen a principios de los años 70
del siglo XX iniciaron el desarrollo
de la tecnología del ADN recombinante, lo que ha permitido a la biología moverse de un plano científi-
Figura 3. Estructura tridimensional de tres proteínas con poder alergénico aisladas de Olea europaea (A),
del polen de Cupressus sempervirens (B), y de Felis domesticus (C).
Figura 2. Hongos (A: Alternaria, B: Cladosporium,
C: Penicillium, D: Aspergillus), ácaros (E:
Dermatophagoides Farinae) e himenópteros (F: Apis
mellifera, G: Vespula sp., H: Anisakis simplex). Los
dos primeros hongos (A y B) se encuentran preferentemente en exteriores y los dos últimos (C y D),
preferentemente en interiores.
Biotecnología
ALERGENOS MÁS RELEVANTES OBTENIDOS EN FORMA RECOMBINANTE
9 Gen-T
asociados a las alergias desde un
punto de vista de investigación,
diagnóstico y terapias específicas.
Los factores causales primarios
externos al organismo (los alergenos) son, por lo tanto, responsables de la inducción de la sensibilización alérgica por si solos o en
sinergia con otros factores
ambientales (los contaminantes).
Una vez inducida, a esta sensibilización le sigue un proceso patológico que puede llegar a producir
un daño biológico permanente y,
en la mayoría de los casos,
Tabla 2
DIAGNÓSTICO
TESTS
CUTÁNEOS
Prick Test
Constituye el test de primera elección
para el diagnóstico de una reacción alérgica (después del interrogatorio). Los
alergenos a evaluar en los prick test se
elijen en función de la edad y de la historia clínica.
EXÁMENES
Intradermorreacción (IDR)
Si los prick test son negativos, se puede
realizar el test de IDR.
Patch Test
Estos test cutáneos de lectura tardía (4872 horas) han comenzado a utilizarse en
los últimos años en el estudio de la dermatitis atópica con alergenos como
huevo, leche y trigo.
DE LABORATORIO
IgE total
No constituye gran ayuda en el diagnóstico de una reacción alérgica pues
puede estar elevada en cuadros de origen no alérgico y no brinda información
sobre el alergeno responsable.
IgE específica
La IgE específica debe solicitarse en
pacientes con dermografismo importante, enfermedad severa de la piel como
dermatitis atópica severa, área de la
piel limitada para la realización del test
y pacientes que no puedan interrumpir
el uso de antihistamínicos. Dan cuenta,
al igual que los prick test, de una sensibilización IgE dependiente lo que no es
sinónimo de alergia. La detección de IgE
mediante RAST (técnica de referencia)
tiene una sensibilidad y especificidad
similar a la de los prick test, sólo si se
consideran como positivos rangos altos
(> clase 3).
Test de activación celular
Las pruebas in vitro utilizadas en el
diagnóstico de la alergia a alimentos de
origen tanto animal como vegetal
detectan en ocasiones la presencia de
anticuerpos IgE con una escasa correlación clínica. En este sentido, se ha sugerido la necesidad de pruebas de laboratorio capaces de determinar la actividad
biológica de los alergenos, discriminando entre sensibilización asintomática y
alergia clínica (Figura 4). Ebo et al.
demostraron que la citometría de flujo
aplicada al análisis de la activación de
basófilos con expresión de CD63 podría
ser útil para determinar la relevancia
clínica de los anticuerpos IgE frente a
carbohidratos silentes clínicamente.
10 Gen-T
Biotecnología
irreversible. Es durante estas
fases, que van desde la ausencia
de patología hasta la irreversibilidad de la misma, cuando se pueden implantar tres distintos niveles de prevención: primaria (intenta limitar el proceso de sensibilización alérgica); secundaria (intenta
prevenir la aparición de la sintomatología, una vez ocurrida la sensibilización), y terciaria (intenta
controlar y reducir el daño consiguiente a la permanencia de la sintomatología). Cuanto más precoz y
efectiva es la intervención del programa de prevención de la evolución de la patología alérgica, más
limitado será el daño para la
población interesada.
mente, basándose en la clasificación de las reacciones de hipersensibilidad inmunológica. Las reacciones IgE-mediadas se deben a las
IgE, que se unen a receptores específicos de distintos tipos celulares
(mastocitos y basófilos).
MECANISMOS PATOGENÉTICOS
Los mecanismos patogenéticos de
los síndromes alérgicos se deben
principalmente a las reacciones
mediadas por inmunoglobulinas de
clase E (IgE) y a reacciones célulomediadas, definidas también como
reacciones de tipo I o hipersensibilidad inmediata (ocurren en cuestión de segundos o hasta las dos
horas; los síntomas pueden incluir
edema, eczema, pruritos y broncospasmo) y IV o celular (con participación de linfocitos T); el mecanismo usual de rechazo de injerto
(tal vez participa en algunas alergias alimentarias, como enteropatías con pérdida de proteína y
enfermedad celíaca) respectiva-
La unión entre las IgE específicas y el alergeno determina la
activación mastocitaria, la degranulación con liberación de diversos mediadores (histamina, prostaglandinas, leucotrienos) y de
citoquinas proinflamatorias. La
síntesis de las IgE está, como para
las otras clases de inmunoglobulinas, regulada por determinadas
subpoblaciones de linfocitos T,
como las Th2, capaces de sintetizar y librar mediadores solubles
como la interleucina 4 (IL-4), que
dirigen la respuesta inmune con el
fin de lograr la síntesis de sólo
este particular isotipo. Individuos
susceptibles, por lo tanto, pueden
estimular su respuesta inmune de
REACCIONES ALÉRGICAS MEDIADAS POR CÉLULAS
Tabla 3
SUSTANCIAS ALÉRGICAS QUE PUEDEN OCASIONAR ASMA BRONQUIAL
Tabla 4
tipo IgE frente a sustancias inocuas gracias a una elevada síntesis
y liberación de IL-4, a diferencia
de individuos no susceptibles que
favorecen una diferenciación
celular de tipo Th1, capaz de
inducir, a través de interferon(IFN- ), la producción de otras
clases de inmunoglobulinas diferentes de las IgE. Las reacciones
de tipo I pueden ser localizadas
como las alergopatías respiratorias (rinitis alérgica, asma bronquial) y algunas manifestaciones
cutáneas (urticaria), o generalizadas como el shock alérgico.
En las reacciones mediadas por
células, también conocidas como
reacciones de hipersensibilidad
retrasada, la célula efectora final
es un fagocito mononucleado
(macrófago). Durante la fase de
reconocimiento, el alergeno es
presentado por las células que presentan el antígeno a los linfocitos T
helper (Th1), que en la fase de
activación producen citoquinas
como la IL-2 y el IFN- , los cuales
ponen en marcha la fase efectora
con la inflamación y la resolución
por parte de los macrófagos, que
actúan eliminado el antígeno
mismo. En la Tabla 3 se resumen
los tres tipos de reacciones mediadas por células.
Una categoría particular de manifestaciones alérgicas está constituida por las alergopatías profesionales que incluyen distintas formas
clínicas (rinitis, asma bronquial,
dermatitis de contacto), sobre todo
a cargo del aparato respiratorio
Biotecnología
11 Gen-T
les las listas específicas de alergias
que describen los que deben evitarse, las palabras importantes para
identificar ingredientes y los sustitutos aceptables. Cuando se eliminan
alimentos de la dieta, deben proporcionarse fuentes alternativas de
nutrientes. Por ejemplo, si se omite
la leche, se administran otros alimentos que suministren calcio, vitamina D, proteínas, riboflavina y
energía. Es necesario controlar los
aportes nutricionales de la dieta
valorando constantemente el crecimiento y estado nutricional con estimaciones periódicas de los registros
de alimentos.
y de la piel. Los alergenos responsables están representados, en este
caso, por sustancias producidas y/o
presentes en el ambiente de trabajo. Faltan datos estadísticos de
carácter general, pero está fuera
de toda duda su gran importancia
socioeconómica, porque se manifiestan en elevados porcentajes en
el contexto de distintas categorías
de trabajadores. En el caso, por
ejemplo, del asma bronquial, alrededor del 5% de los trabajadores
expuestos a isotiocianato, entre el
10 y el 45% de los expuestos a enzimas proteolíticas y entre el 5 y el
30% de los trabajadores de industrias de procesado de cereales y
harinas desarrollan síndromes
asmáticos. En la Tabla 4 se resumen
algunas de las principales sustancias alérgicas que pueden ocasionar
asma bronquial, y en la Tabla 5 las
manifestaciones clínicas asociadas
con las reacciones alérgicas.
PREVENCIÓN
La prevención de las alergias exige
en la medida de lo posible la eliminación del alergeno del entorno
del paciente. La sensibilidad de
cada persona determina el grado
al cual debe evitarse el contacto.
Es fundamental instruir a los familiares y pacientes sobre la forma
de evitar la exposición a los alergenos sean estos ambientales o
alimentarios. En el caso de alergias
a alimentos, algunos de los que
hayan sido restringidos pueden estar
ocultos en la dieta en formas difíciles de detectar. Para ayudar a identificar y evitar los alergenos son úti-
En las pautas a largo plazo, se
valoran la eficacia y aceptación de
las dietas por el paciente. Si persisten o reaparecen los síntomas, la
revisión de los alimentos ingeri-
ACTIVACIÓN IN VITRO DE BASÓFILOS ESTIMULADOS
CON DISTINTOS ANTÍGENOS ALIMENTARIOS
Figura 4
MANIFESTACIONES CLÍNICAS DE LAS REACCIONES ALÉRGICAS
Tabla 5
12 Gen-T
Biotecnología
ción (primavera-verano); lavarse el
pelo y cambiarse de ropa después
de un paseo en el campo, y en la
época de la polinización es preferible no abrir las ventanas y utilizar
sistemas de climatización. En el
caso de reacciones alérgicas a las
picaduras de himenópteros es
importante evitar paseos en parques y bosques en la época de la
polinización (primavera-verano) y
evitar el uso de ropa de colores
intensos y de colonias.
PRINCIPALES CLASES DE FÁRMACOS QUE HABITUALMENTE
SE UTILIZAN PARA COMBATIR LAS ALERGIAS
Tabla 6
dos permitirá determinar si se han
omitido todas las formas de alimentos sospechosos. Si persisten los síntomas, incluso al seguir con rigidez
la dieta, es necesario investigar
otras causas. Como el alimento es
una parte importante de la cultura
de una persona, es probable que los
aspectos sociales de la alimentación dificulten la adaptación. Se
requiere un apoyo constante de
quienes proporcionan cuidados de
la salud para reducir al mínimo el
impacto de los cambios de la dieta
en la vida social y familiar.
En el caso de alergias a los ácaros
es necesario organizar debidamen-
te el ambiente doméstico (sobre
todo el dormitorio) con el fin de
reducir la cantidad de estos organismos y de sus deposiciones (responsables de las manifestaciones
alérgicas). Para defenderse de los
ácaros es importante moderar la
temperatura del dormitorio (1819ºC) y airearla regularmente;
reducir la humedad relativa del
ambiente y eliminar todos los objetos donde se puedan concentrar
grandes cantidades de polvo.
En el caso de alergias al polen se
deben tomar las siguientes precauciones: evitar paseos en parques y
bosques en la época de la poliniza-
Muy utilizados por los médicos de
atención primaria, los fármacos
que se utilizan para combatir las
alergias tienen un doble objetivo:
disminuir la intensidad de la sintomatología y combatir la inflamación que se produce durante una
reacción alérgica. La comunidad
médica comparte, a nivel internacional, la decisión de utilizar fármacos (Tabla 6) durante las manifestaciones de asma y de rinitis,
siempre y cuando los fármacos se
utilicen de forma correcta. No obstante, a pesar de su eficacia en el
tratamiento sintomático de las
manifestaciones alérgicas, estos
fármacos no actúan sobre la causa
de la alergia.
Valter Lombardi
[email protected]
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als a parallel beta-helical
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14 Gen-T
GENÉTICA HUMANA
Diagnóstico genético prenatal
s una realidad en la sociedad actual que el primer embarazo se retrasa en muchos casos más
allá de los 35 años de la madre. También es un
hecho contrastado que la frecuencia de anomalías
genéticas en el feto aumenta con la edad materna. Es
por ello que las estrategias de diagnóstico prenatal
cobran un mayor peso específico en la medicina preventiva y diagnóstica.
E
Desde que se introdujo en la práctica sanitaria la
amniocentesis, a principios de los años 70, la toma de
sangre fetal por fetoscopia, más tarde por cordocentesis y, finalmente, la toma de muestras de vellosidades coriónicas a mediados de la década de los 80, han
hecho posible el diagnóstico de enfermedades genéticas durante la gestación.
Muchas patologías que se transmiten como defecto
de un gen en particular se pueden diagnosticar ahora
desde el inicio del embarazo. Debido a esto, algunos
padres se deciden por el embarazo y luego, en las etapas tempranas, hacen que se determine el estado del
feto y se continúa con el embarazo si el feto está libre
de enfermedades. Los padres que deciden continuar el
embarazo tras detectar una anomalía pueden prepararse mejor para cuidar al bebé, informándose acerca
de la enfermedad con anticipación. Por ejemplo, las
enfermedades genéticas en las que no se tolera un
componente de la dieta pueden conducir a dietas
especializadas para la madre y el recién nacido.
La mayoría de las embarazadas desean que les confirmen que su hijo nacerá sano. Es inevitable que cualquier programa de cribaje cuyo objetivo sea proporcionar esa seguridad provoque ansiedad mientras se
espera por los resultados de la prueba. Los problemas
adicionales son el riesgo relativamente alto de que la
prueba de cribaje dé un falso positivo y la falta de
opciones terapéuticas para las anomalías cromosómicas. Por lo tanto, el objetivo es seleccionar pruebas de
cribaje y diagnóstico que sean exactas y seguras y que
puedan realizarse lo antes posible para permitir la
elección de la interrupción de su embarazo.
El asesoramiento genético y el diagnóstico prenatal
brindan a los padres el conocimiento para tener la
oportunidad de tomar decisiones inteligentes e informadas con respecto a un posible embarazo y sus consecuencias. Algunos padres, basados en el asesoramiento genético y frente a una posible enferme-
Genética humana
15 Gen-T
dad genética letal, renuncian al
embarazo y se deciden por la adopción de hijos, mientras que otros
optan por la inseminación artificial
de un donante anónimo que probablemente no sea un portador de la
enfermedad específica.
El consejo genético es un proceso
de comunicación que tiene como
finalidad la aportación de información objetiva a la pareja que desea
conocer el riesgo de aparición o de
repetición (recurrencia) de una
alteración de origen genético en su
descendencia.
Para realizar un consejo genético
se debe hacer previamente un
árbol genealógico de la familia,
sobre todo en lo relativo a su posible afectación por la enfermedad,
tener un diagnóstico cierto de la
misma, con el uso de los medios
adecuados, y se ha de calcular el
riesgo de cada elemento de padecer o transmitirla. Una vez conocidos todos estos datos se podrá
informar al paciente y a su familia
sobre la enfermedad en sí (su pronóstico y su tratamiento) y el riesgo de recurrencia.
Según la forma de herencia de la
patología habrá diferente riesgo en
su posible transmisión. Aquellas
que se transmiten ligadas al cromosoma X normalmente sólo las
padecen los hombres. Las que se
transmiten de forma dominante
(una copia de la mutación) aparecen en los hijos con una probabilidad del 50% y sólo uno de los progenitores es el que transmite dicha
mutación a la descendencia. Las
que son recesivas (son necesarias
dos copias de la mutación, por lo
que ambos padres son transmisores
del gen alterado) normalmente
aparecen entre los hermanos y si
vuelven a aparecer lo harán en los
nietos de los afectos, pero no en
sus hijos.
HERENCIA LIGADA AL X DOMINANTE
Figura 1
Para tener un diagnóstico cierto, en muchas
ocasiones se recurre al
test genético. A través
de una muestra de sangre se puede hacer un
estudio para saber si
una persona presenta
la mutación causante
de la enfermedad. En
algunas enfermedades
la mutación es siempre
la misma (enfermedades monogénicas), y
entonces este estudio
puede ser sencillo y
asequible.
Entre las estrategias
de cribado, la ecografía es
el método de elección para la
detección de los problemas anatómicos (p.ej. ausencia de riñones,
espina bífida), pero no proporciona
información sobre la constitución
genética del feto. La cuantificación de niveles proteicos anómalos
en suero materno (niveles de alfafeto proteína, estriol conjugado y
gonadotropina coriónica; triple
test o cuádruple test), sola o en
combinación con la ecografía
(translucencia nucal), se utiliza a
menudo para identificar los fetos
con riesgo de presentar síndrome
de Down, pero el diagnóstico cromosómico definitivo sólo se puede
realizar a partir de células fetales.
La amniocentesis en el segundo trimestre, que consiste en una punción a través de la piel inmediatamente por encima del útero y la
cavidad amniótica seguida de la
aspiración del líquido amniótico, se
realiza tradicionalmente alrededor
de las 16 semanas de gestación. Los
datos observacionales de los años
70 sugirieron que a esta edad gestacional se podría aspirar una cantidad relativamente grande de líquido amniótico (hasta 20 cc) sin dificultades técnicas importantes. Esta
cantidad de líquido amniótico se
16 Gen-T
Genética humana
necesitaba para obtener un número
suficiente de células fetales viables
para disminuir el riesgo de errores
de laboratorio. En 1977, el MRC
Canadian Study informó de una tasa
de cultivo exitoso de sólo el 82%
antes de las 15 semanas, comparada con el 94% a las 16 semanas o
más. Otro hecho que desestimó la
realización de tomas de muestras
tempranas fue que se consideraba
que era más probable que la aspiración de una gran cantidad de líquido amniótico en las primeras etapas
de la gestación causara complicaciones neonatales ortopédicas y respiratorias (síndrome de dificultad
respiratoria) comparada con la
toma de muestra tardía.
Una desventaja importante de la
amniocentesis en el segundo trimestre es que habitualmente el
resultado final está disponible sólo
después de las 18 semanas de gestación. Ese largo período de espera
para un diagnóstico puede ser muy
angustiante para las parejas, en
particular cuando la mayoría de los
obstetras no son favorables a ofrecer una interrupción quirúrgica al
final del embarazo.
Por otra parte, las opciones tempranas incluyen la toma de muestras de vellosidades coriónicas o
coriocentesis y la amniocentesis
temprana. Durante los años 80, se
desarrolló la coriocentesis que
incluye la aspiración de tejido placentario en lugar de líquido amniótico. La aspiración guiada por ecografía puede realizarse mediante la
técnica percutánea transabdominal
o el abordaje transvaginal-transcervical. En la actualidad, la elección de la técnica y de los instrumentos tiende a basarse en la preferencia personal del operador.
Sin embargo, el diagnóstico citogenético prenatal suele restringirse sólo a mujeres con un riesgo
mayor de anomalías fetales y cuyo
principal criterio de indicación es
la edad materna avanzada. Una de
las principales razones por las que
este estudio no se realiza masivamente se debe a que con las técnicas actuales para obtener el
cariotipo fetal a través de la
amniocentesis transabdominal en
el segundo trimestre del embarazo, o con la biopsia coriónica en el
primer trimestre, se expone a la
mujer al riesgo de la pérdida o
daño fetal.
Esta restricción en el número de
gestantes con acceso al estudio
prenatal deja un significativo porcentaje de pacientes sin detectar y
expone a una población determinada con fetos normales a los riesgos
del procedimiento.
El diagnóstico de enfermedades
monogénicas ofrece, a las parejas
en riesgo, la posibilidad de planificar descendencia no afectada.
Para algunos desórdenes, la diagnosis prenatal proporciona la posibilidad de planificar una terapia
en el período prenatal. Antes de
existir la posibilidad de hacer diagnóstico prenatal, muchas parejas
conocedoras de su estatus de riesgo tras haber tenido un hijo afectado optaban por no tener más
descendencia.
Cualquier muestra considerada
como idónea para la realización de
tests genéticos prenatales debe
cumplir como premisa fundamental
tener suficiente ADN fetal detectable con la técnica aplicada.
Actualmente, gracias a la utilización de los últimos avances tecnológicos disponibles en diagnóstico
prenatal y preimplantacional, la
cantidad mínima necesaria es, en
algunos casos, una única molécula
de ADN. No obstante, cabe destacar que la cantidad de células fetales en líquido amniótico es muy
variable y puede ocurrir que el
líquido obtenido tras la punción
sea acelular. Recientes estudios
han demostrado la presencia de
ADN fetal libre en el plasma materno y se puede considerar éste como
una potencial fuente de ADN susceptible de ser analizado para
diagnóstico prenatal.
Internacionalmente hay una
EL SÍNDROME DEL CROMOSOMA X FRÁGIL
El
Síndrome
del
Cromosoma X Frágil es
la forma más común de
retraso mental hereditario, con una incidencia de 1 en 4000-5000
hombres y 1 en 7.00015.000 mujeres. Está
causado por la expansión de una repetición trinucleotídica
(CGG)n en la región 5' no codificante
del gen FMR1 (Fragile Mental
Retardation), localizado en la región
FRAXA en Xq27.3. En individuos normales, la región es
polimórfica, con repeticiones CGG en un rango de 555 unidades de repetición.
La mutación X Frágil existe
en dos estados: premutacional, que es benigna pero
inestable, con aproximadamente 52-200 CGG repeticiones, y la
mutación completa patogénica, con
más de 200 repeticiones, que puede
alcanzar varios miles.
Genética humana
gran motivación para lograr el
desarrollo de una tecnología que
tenga entre sus características la
de ser lo menos invasiva posible.
Lo ideal sería lograr el aislamiento
y el análisis de las células fetales
a partir de una muestra de sangre
materna como la que se obtiene
para cualquier estudio de rutina.
Ello permitiría extender los beneficios de los estudios prenatales a
una población mucho más amplia
por completo la necesidad de prácticas tan invasivas como la amniocentesis o la biopsia corial.
de embarazadas, limitada sólo por
el costo del procedimiento, sin
riesgos ni para el feto ni para la
madre.
a alteraciones que engloben regiones más amplias, como es el caso
de los sitios frágiles. Y por otro
lado, las anomalías cromosómicas,
tanto estructurales como, fundamentalmente, numéricas (trisomías, monosomías, etc).
El principal inconveniente estriba
en que la concentración de células
fetales en la circulación materna
es extraordinariamente baja. A las
células con frecuencia de alrededor del 1% se les ha reservado la
categoría de extraordinariamente
raras, pero el caso de las células
fetales presentes en sangre materna es aún más extremo, pues la
mayoría concuerda con que su incidencia, aunque variable, es del
orden de una célula fetal en un
millón de células maternas, lo que
al decir de algunos “el asunto de
buscar uno en un millón se mueva
hoy del campo de la imaginación a
la realidad”. No obstante, los
avances en biología celular y molecular de los últimos años, tales
como las técnicas de cell sorting e
inmunodetección, así como la gran
sensibilidad de la PCR y la utilización de marcadores fluorescentes
ofrecen perspectivas prometedoras
para alcanzar en breve una metodología suficientemente robusta y
sensible como para poder erradicar
Como ya se ha apuntado anteriormente, existen dos tipos fundamentales de enfermedades genéticas para las que el diagnóstico
genético prenatal es especialmente útil. Por un lado, enfermedades
monogénicas debidas a mutaciones
puntuales o, más frecuentemente,
La inestabilidad de microsatélites
o sitios frágiles describe un fenómeno molecular que, cuando afecta a regiones expresivas, da lugar a
fenotipos de enfermedad generalmente asociados con retraso men-
17 Gen-T
tal y desórdenes del movimiento.
Así, se puede englobar en este
grupo enfermedades monogénicas
como el Síndrome del Cromosoma
X Frágil, Corea de Huntington,
Distrofia Miotónica, Ataxia de
Friedreich o diversas ataxias espinocerebelares.
Tradicionalmente, el diagnóstico
prenatal preciso de anomalías cromosómicas (aneuploidías, translo-
caciones, mosaicismo) se realizaba
mediante el estudio citogenético
de los cromosomas, es decir, la
obtención del cariotipo a partir de
células fetales.
El cariotipo clásico (visualización de los cromosomas al microscopio, bandeado G, tinción de
Giemsa) requiere células dividiéndose, ya que es en la metafase cuando aparecen los cromosomas agrupados y facilitan su
visualización por la disposi-
LA COREA DE HUNTINGTON
La Corea de Huntington
es una enfermedad de
herencia
autosómica
dominante caracterizada
por una selectiva (localizada) y progresiva muerte neuronal asociada a
movimientos coreicos y
demencia. La enfermedad está asociada a un incremento en la
longitud de una repetición trinucleotídica (CAG)n localizada en el gen llamado
huntingtin en el cromosoma 4p16.3. Los
síntomas clásicos de la enfermedad de
Huntington (HD) van desde la corea pro-
gresiva, demencia y, frecuentemente, se asocia a
distonía. Se distinguen cuatro tipos de sujetos según la
longitud del polimorfismo:
individuos normales, con no
más de 26 repeticiones;
mutables normales, que
fenotípicamente no presentan la enfermedad pero que pueden
transmitir variantes con la mutación
(27-35 repeticiones); Huntington con
penetrancia reducida, entre 36-39 repeticiones, y enfermos de Huntington, con
40 o más unidades de repetición.
18 Gen-T
Genética humana
ción del bandeado. Los amniocitos (células fetales libres en el
líquido amniótico) no se dividen
espontáneamente, por lo que es
preciso cultivarlos in vitro entre
dos y tres semanas para favorecer
su división y aumentar su número
facilitando la perfecta visualización al microscopio.
El sufrimiento psicológico que
resulta de los largos periodos de
espera requeridos hasta ahora fue
una de las principales razones que
motivó la aparición de nuevas
estrategias de diagnóstico basadas
en técnicas moleculares que no
requieren cultivos celulares y de
las que se obtiene un resultado en
uno o tres días. Estas técnicas son
la Hibridación in situ Fluorescente
(FISH) y la QF-PCR (Quantitative
Fluorescence Polymerase Chain
Reaction), que parten directamente de líquido amniótico sin cultivo
previo o vellosidades coriónicas.
El tipo más común de QF-PCR
conlleva la amplificación de
secuencias repetitivas de ADN llamadas STRs (Short Tandem
Repeats). Los STRs son estables y
polimórficos y se amplifican por
PCR utilizando primers marcados
con fluorocromos, de manera que
se obtienen picos de fluorescencia
de los alelos amplificados cuyas
áreas son cuantificables en
secuenciadores automáticos: el
ADN amplificado de sujetos normales heterocigotos (2 alelos)
debe presentar picos con áreas
similares y el ADN amplificado de
sujetos trisómicos puede presen-
tar un pico extra (trialélico) con
área similar a los otros dos, o sólo
dos picos (bialélico), de los cuales
uno presenta un área de aproximadamente el doble que el otro.
miento y que pudiera ofrecerse de
manera universal a todas las mujeres embarazadas independientemente de su edad o de los antecedentes familiares.
En una única prueba, mediante el
análisis de 16 marcadores, se analizan las siete alteraciones numéricas (Tabla 1) más comunes (9598% de las alteraciones cromosómicas): Síndrome de Down
(Trisomía 21), Síndrome de Edward
(Trisomía 18), Síndrome de Patau
(Trisomía 13), Síndrome de
Klinefelter (47,XXY), Cariotipo XXX
(47,XXX), Cariotipo XXY (47, XXY) y
Síndrome de Turner (45,X0).
Los avances obtenidos en las
técnicas de separación de células
y de genética molecular han permitido que comience a vislumbrarse la posibilidad del diagnóstico prenatal de enfermedades
genéticas en células fetales obtenidas de sangre materna como
una alternativa ante los procedimientos actuales que requieren
de instrumentación intrauterina y
que, por tanto, implican un grado
de riesgo, tanto para la madre
como para el feto. El estudio citogenético de células fetales, combinado con el uso de anticuerpos
monoclonales y procedimientos
como la citometría de flujo, separación de células mediante microesferas inmunomagnéticas, PCR e
hibridación in situ, son algunos de
los métodos actuales que deben
contribuir a extender los beneficios del diagnóstico prenatal a la
mayoría de la población en un
futuro no lejano.
La metodología actualmente
existente para el diagnóstico
genético prenatal implica procedimientos invasivos que requieren
de intervención intrauterina, lo
que conlleva un grado de riesgo
para la salud del feto, de la madre
y para la viabilidad del embarazo.
Debido a este riesgo y a lo elevado de los costes, tan sólo las
mujeres embarazadas mayores de
35 años se someten a amniocentesis para la detección, fundamentalmente, de alteraciones cromosómicas así como de enfermedades monogénicas detectadas previamente en la familia. Esta estrategia de cribado tan sólo permite
detectar un 20-25% de los fetos
con Síndrome de Down.
Resulta evidente el gran impacto
social y sanitario que supondría
disponer de una técnica no invasiva, sin riesgo asociado al procedi-
LAS SIETE ALTERACIONES NUMÉRICAS MÁS COMUNES
Tabla 1
Juan C. Carril
[email protected]
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20 Gen-T
FARMACOGENÉTICA
Cómo optimizar el uso de los fármacos
a farmacogenética surge del
encuentro de dos disciplinas,
la farmacología y la genética, que aunaron sus esfuerzos en la
resolución de un mismo problema:
la diferente respuesta de los individuos a un determinado fármaco. De
este encuentro surgen nuevos conceptos como los términos farmacogenética y farmacogenómica de los
que existen diferentes definiciones
e interpretaciones.
L
La farmacogenética se define
como la disciplina que estudia las
variaciones hereditarias que afectan a la respuesta individual a los
fármacos y su objetivo principal es
la personalización de los tratamientos. Por su parte, la farmacogenómica estudia las bases genéticas de
la enfermedad para así definir nuevas dianas terapéuticas que evalúen
la eficacia de nuevos fármacos. Su
objetivo principal es conseguir nuevos y efectivos fármacos. Hoy en día
no existe un consenso en cuanto a
estas definiciones. En la literatura
científica se emplean diferentes
acepciones y en multitud de artículos
ambos
términos
se intercambian, pudiendo utilizarse indistintamente. Se puede asumir que los factores genéticos, en
los cuales se centra la farmacogenética, son responsables de entre
un 20 y un 95% de la variabilidad
observada en los efectos del fármaco. Pero estos no son los únicos que
contribuyen a la diferente respuesta al tratamiento que presentan los
individuos ya que también afectan
factores ambientales como la dieta,
la edad, el tabaquismo, el alcohol u
otros tratamientos concomitantes
que pueden desencadenar a su vez
interacciones farmacológicas.
La valoración conjunta de todos
estos factores es lo que determinará que un mismo fármaco y una
misma dosis puedan ser válidos para
un gran número de individuos. Pero
esta deseable situación puede ser
muy diferente para otros individuos, como aquellos que no responden adecuadamente al tratamiento
o la de quienes sufran reacciones
farmacológicas adversas. Las reacciones adversas provocadas por la
toxicidad del tratamiento son un
tipo de reacciones que pueden llegar a causar incluso la muerte del
paciente y generan un gran coste.
Tienen una gran repercusión tanto a
nivel de hospitalización de pacientes, pérdida de tiempo, dinero y
salud (es la quinta causa de muerte
en EEUU), como a nivel de empresas
farmacéuticas,
provocando la
retirada de
medica-
mentos que están en fase clínica o
ya en el mercado. También se pueden perder productos altamente
eficaces en otros pacientes.
También puede haber una ineficacia del fármaco durante el tratamiento, debido a que aquél no
alcanza la denominada dosis terapéutica. La falta de eficacia de
algunos tratamientos es realmente
elevada en diversas enfermedades
como la de Alzheimer (30-60%),
depresión (20-40%), esquizofrenia
(25-75%) o hipertensión (10-70%).
Hasta la fecha sólo podían identificarse estas diferencias en la respuesta a un fármaco tras someterse a su exposición. La farmacogenética ofrece una alternativa a
esta situación.
BREVE HISTORIA DE LA FARMACOGENÉTICA
La farmacogenética es un área de la
ciencia realmente joven que se
encuentra en su inicio y que
comienza a despuntar actualmente.
Esto no habría sido posible sin el
desarrollo de la genética y la metodología para llevarla a cabo. Por
ello es importante señalar grandes y
pequeños hitos de la farmacogenética. Ya en 1902 Garrod, fundador
de la bioquímica genética, sugería
que las variaciones en el metabolismo eran características que se
transmitían a los descendientes. El
trabajo de este médico constituyó
el primer ejemplo de genética mendeliana en humanos. Proponía que
la biotransformación de los fármacos era similar a la de otros compuestos endógenos y que los defectos en las enzimas implicadas en
estos procesos podrían ser determinados genéticamente.
La hipótesis de Garrod no fue confirmada hasta principios de los años
50, cuando se comenzaron a rea-
Farmacogenética
lizar los primeros estudios en grupos
humanos, como la investigación
sobre la hemólisis provocada por el
fármaco antimalárico primaquina
debido a la deficiencia genética de
la enzima glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G-6-PD) o el estudio
sobre las neuropatías periféricas
provocadas por el fármaco antituberculósico Isoniazida debido a la
deficiencia genética de la enzima
N-acetiltransferasa (NAT). En el año
1959 Vogel propone, por vez primera, el término farmacogenética y en
1962 Kalow escribe la primera
monografía sobre esta disciplina.
Pero fue en los años 80 cuando se
demostraron las bases moleculares
de las respuestas adversas a los
medicamentos. La farmacogenética
dio un gran salto a principios de esta
década con el auge de la genética y
las nuevas técnicas en biología
molecular, hasta llegar a la actual
era de la genómica o postgenómica
como ya la denominan algunos.
En la actualidad, existen multitud
de ejemplos de la variabilidad individual en la respuesta a los fármacos, tanto en términos de eficacia
como de toxicidad, que se han asociado a polimorfismos en los genes
que codifican proteínas implicadas
en la respuesta (Tabla 1).
CONCEPTOS CLAVE EN FARMACOGENÉTICA
Existe toda una secuencia de acon-
tecimientos que conectan el hecho
de haber heredado de los progenitores mutaciones en el material genético hasta el efecto alterado de un
tratamiento. Estas mutaciones pueden ser tanto cromosómicas como
génicas. Una de las más estudiadas y
de las más frecuentes en el genoma
son
los
Single
Nucleotide
Polymorphisms (SNPs) que determinan la presencia o no de un alelo
(Figura 1). Cada uno de estos alelos
puede provocar desde cambios en la
tasa de transcripción del RNAm o de
la proteína, hasta proteínas inoperantes por causa de cambios en la
pauta de lectura aminoacídica o de
codones de stop prematuros. La presencia de polimorfismos en los genes
que codifican proteínas involucradas
en la respuesta del fármaco, ya sean
proteínas involucradas en las actividades farmacocinéticas o farmacodinámicas del fármaco, tendrá un
claro reflejo en el efecto alterado
del tratamiento (Figura 2).
El metabolismo de los fármacos
varía enormemente entre distintos
individuos, y, por tanto, representa
un área donde la farmacogenética
juega un papel relevante. La mayoría de los fármacos son liposolubles, solubles en compuestos lipídicos, por lo que atraviesan membranas biológicas con facilidad y pueden penetrar en las células y llevar
a cabo su función. Estas sustancias
liposolubles no son fácilmente fil-
EJEMPLO DE LA VARIABILIDAD INDIVIDUAL
21 Gen-T
trables por los glomérulos del
riñón, pudiendo ser reabsorbidas
(Figura 3). En consecuencia, los
fármacos podrían llegar a acumularse en el organismo y tener una
acción muy prolongada, incluso
tóxica. Una alternativa a este proceso es el metabolismo. El hígado
es el principal órgano relacionado
con el metabolismo de los fármacos ya que contiene enzimas metabolizadoras. Este metabolismo consiste en la transformación de sustancias liposolubles en sustancias
hidrosolubles y, por tanto, más
fácilmente excretables.
Existen más de 30 familias de
enzimas metabolizadoras, dentro
de las que cabe destacar las GSTs,
las UGTs, la NAT, la TPMT, las aldehidodeshidrogenasas, las esterasas, las hidrolasas y sobre todo la
extensa familia de los CYP450
(tanto por su abundancia como por
la gran cantidad de fármacos que
metabolizan) (Figura 4).
Tabla 1
Cada uno de los genes que codifican estas proteínas puede contener polimorfismos que confie-
22 Gen-T
Farmacogenética
ren a sus enzimas un aumento o
una disminución de su actividad.
La combinación de estos alelos da
como resultado diferentes perfiles
de metabolización (Figura 5). Hoy
en día ya existen diversas compañías que comercializan tests farmacogenómicos y ofrecen servicios de genotipado con una utilidad clínica real. Los polimorfismos
testados en estos análisis farmacogenómicos, sus consecuencias
clínicas y los ajustes de dosis
basados en el genotipo están
ampliamente documentados en
multitud de artículos y evidencian
su verdadera utilidad en la práctica clínica diaria. Estos tests han
sido aprobados por los organismos
reguladores tanto de la UE como
de EEUU.
Como ejemplos de estos tests,
que analizan genes relacionados
con el metabolismo de fármacos,
está la enzima tiopurina metiltransferasa (TPMT), asociada al
tratamiento del cáncer, y la enzima N-acetil transferasa (NAT2),
responsable del metabolismo de
numerosos fármacos, que es polimórfica en el 50% de la población
caucasoide. Y, sobre todo, hay que
destacar el análisis de los genes
de la familia citocromo P450
(CYPs) relacionados con el metabolismo del 90% de los fármacos
que se prescriben en la actualidad, principalmente antidepresivos, antipsicóticos, antihipertensivos, cardiovasculares o analgésicos. Uno de los miembros de esta
familia, el CYP2D6, representa
uno de los mejores ejemplos, ya
que por un lado es responsable del
metabolismo de multitud de fármacos, y, por otro, es altamente
polimórfico, lo que lo convierte en
el candidato ideal para el estudio
rutinario en laboratorio, ya que
existen tests comerciales para su
análisis. El 36% de la población
podría presentar anomalías en el
metabolismo de fármacos debido
a polimorfismos genéticos en la
enzima CYP2D6.
LOS SINGLE NUCLEOTIDE POLYMORPHISMS (SNPS)
Los Single Nucleotide Polymorphisms o SNPs son mutaciones génicas que consisten en la sustitución de una
base nucleotídica por otra. La presencia de una base diferente o de un conjunto de ellas (si se heredan como
haplotipo) en la secuencia nucleotídica determinan la presencia o no de un alelo, entendiéndose alelo como
cada una de las formas variantes de un gen.
Figura 1
EFECTO ALTERADO DEL TRATAMIENTO
Figura 2
USO ADECUADO DE LOS FÁRMACOS
Una vez identificado el problema
-la gran variabilidad en la respuesta a fármacos de los individuos- e identificadas las causas
de este problema -la gran variabilidad genética en las enzimas
metabolizadoras de fármacos-,
¿cuál sería la solución? Sería una
terapia personalizada que consistiría en la elección del fármaco
adecuado para cada paciente y en
la elección de la dosis de fármaco
adecuada para cada individuo.
Sabiendo que la cantidad de enzima funcional disminuye en los
individuos con riesgo de toxici-
EFECTO ALTERADO DEL TRATAMIENTO
Figura 3
Farmacogenética
23 Gen-T
dad y aumenta en los individuos
en los que no responde el tratamiento, la lógica lleva a pensar
que se debería disminuir la dosis
de fármaco en los primeros y
aumentarla en los segundos
(Figura 6).
ENZIMAS METABOLIZADORAS DE FÁRMACOS
Figura 4
PERFILES DE METABOLIZACIÓN
Cada fenotipo tendrá una diferente respuesta a dosis típicas y presentará una diferente concentración de fármaco en el organismo:
a) La concentración de fármaco del Metabolizador Ultrarrápido no alcanzará el intervalo terapéutico. El fármaco será metabolizado excesivamente rápido, manteniéndose en una concentración no efectiva. Esto provocará la pérdida de eficacia del tratamiento.
b) La concentración de fármaco del Metabolizador Eficiente se mantendrá en un intervalo terapéutico utilizando dosis típicas.
c) La concentración de fármaco del Metabolizador Lento será excesivamente elevada y superará las concentraciones del intervalo terapéutico. Esto provocará reacciones adversas, siendo éstas menos acusadas en el
caso de los Metabolizadores Intermedios.
Figura 5
Uno de los mejores ejemplos de
ajuste de dosis en el campo de los
antidepresivos y antipsicóticos ha
sido el publicado por Julia
Kircheiner. En este estudio se pueden apreciar diferencias en las dosis
de fármaco efectivas en individuos
metabolizadores normales (próxima
al 100% de la dosis), metabolizadores ultrarrápidos (80-40% más de la
dosis estándar) y metabolizadores
lentos (70-40% menos de la dosis
estándar) (Figura 7).
Por tanto, ¿qué se necesita para
obtener esta valiosa información?
Una persona podrá conocer qué
fármacos son más adecuados para
su perfil haciéndose un sencillo
test genético. El test se realiza a
partir del material genético obtenido de sangre o de epitelio bucal
del individuo. Hoy en día se puede
saber si el individuo presenta
algún polimorfismo (mutación) en
los genes de estudio (Tabla 1)
mediante diversas técnicas avanzadas de biología molecular como
la PCR en tiempo real, la secuenciación, los RFLPs o los arrays de
ADN. Una vez realizado el análisis
se podrá obtener un listado de fármacos aconsejados. Esta información es sumamente valiosa ya que
el material hereditario, es decir
los genes y sus polimorfismos, permanecerán constantes a lo largo
de toda la vida y definen el perfil
de respuesta a un fármaco, a diferencia de los factores ambientales
y las interacciones farmacológicas
que sí podrán ser modificados.
CONCLUSIÓN
Los beneficios médicos de la farmacogenética como herramienta
terapéutica son evidentes. Se consigue una mejora en el trata-
24 Gen-T
Farmacogenética
TOXICIDAD E INEFICACIA
AL FÁRMACO
Figura 6: Los test de farmacogenética ayudan
a predecir la respuesta a los fármacos
anticipándonos a posibles reacciones
de toxicidad e ineficacia.
miento puesto que se aborda de
manera personalizada y se evitan
los problemas previamente definidos, ya sean interacciones de riesgo, reacciones adversas o la ineficacia terapéutica. Esto significa un
cambio a la hora de realizar la
prescripción de medicamentos y
evita el método actual de ensayoerror, donde los pacientes deben
someterse a diferentes dosis de
fármaco y/o diferentes opciones
terapéuticas. En cambio, el análisis
farmacogenético aporta una información muy valiosa, ya que un
único análisis genético dará información sobre el perfil de metabolización de multitud de fármacos a
lo largo de toda la vida.
Por lo tanto, hay ya mucho camino avanzado, desde nuevos métodos de genotipado fiables, rápidos
y asequibles, hasta una extensa
bibliografía sobre genes, fármacos
y las interacciones entre ellos que
ayudan hoy en día a prevenir multitud de problemas derivados de
terapias no individualizadas, a
mejorar la capacidad de manejar
AJUSTE DE DOSIS NECESARIO PARA LA CONCENTRACIÓN
ÓPTIMA DEL FÁRMACO EN LA SANGRE
Dosis %
las enfermedades y la calidad de
vida de los pacientes. No obstante,
todavía queda mucho camino por
recorrer, ya que la práctica de la
farmacogenética es un reto para la
industria farmacéutica, las autoridades reguladoras, los médicos,
los pacientes y la sociedad en su
conjunto. Se necesitarán dar
varios pasos antes de que la farmacogenética se integre en la
práctica clínica diaria. Los conocimientos sobre los genes involucrados en la respuesta terapéutica
son todavía limitados, muchos
aspectos teóricoprácticos necesitan ser clarificados antes de que
alcance su completo desarrollo y
máximo beneficio. Para aumentar
este conocimiento será necesaria
la realización de más estudios
sobre los ajustes de dosis basados
en el genotipo de ciertas enzimas.
Por último, es necesaria la implicación tanto de los profesionales
de la medicina como de los laboratorios y los especialistas en el paulatino cambio de los hábitos médicos, así como la resolución de las
nuevas dudas y cuestiones que irá
planteando la farmacogenética en
la sociedad.
Ruth Llovo
[email protected]
Leyenda: UM, Ultrarapid Metabolizer; EM, Extensive Metabolizer; IM, Intermediate Metabolizer; PM, Poor
Metabolizer; RA, Rapid Acetilator; IA, Intermediate Acetilator; SA, Slow Acetilator.
Figura 7: Estudio llevado a cabo con diferentes fármacos (antihipertensivos, antipsicóticos, anticoagulantes,…), para diferentes enzimas (CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9, TPMT y NAT2) y sus diferentes fenotipos.
Como se puede apreciar en los metabolizadores intermedios y lentos se llevaría a cabo una disminución de
la dosis y en los metabolizadores ultrarrápidos un aumento.
-www.emea.eu.int
dity and
Kalow W. Pharmacogenetics: Here
delphia
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1962
res-Weinshilboum R. Inheritance and drug
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Rev. 2004 Oct;36(3-4):617-38.
26 Gen-T
GENÉTICA PREDICTIVA
El estado de salud de los que mandan
a reunión podía considerarse
rutinaria pero J.L.M. comenzó a sentir un ligero mareo,
se le iba la cabeza y le pareció que
se caía de la silla. También notó una
presión en el pecho y algo de dolor
que se extendía por
el brazo izquierdo. Desconectó
de la reunión,
como si los
L
temas que se discutían no fueran
con él, se encontraba cada vez más
mareado. De repente parecía que
estaba viendo la sala de reuniones
desde arriba, se salía de su cuerpo,
era hasta divertido, si no fuera porque se encontraba bastante
aturdido. Se veía a sí mismo,
desde fuera, un poco inclinado hacia la izquierda
mirando la mesa fijamente. Su mareo, dolor y
malestar iban aumentando
y ya no escuchaba nada.
Notó que le sujetaban por
los hombros, que le hablaban aunque no entendía
muy bien lo que le querían decir. Le
parecía recordar que estaba de
acuerdo con lo que se discutía y su
opinión iba a ser favorable, pero
ahora eso no importaba mucho, se
notaba sudoroso, quería decir que
se encontraba mal y no podía.
Genética predictiva
Recuerdos confusos de estar tumbado en el suelo, le aflojaban la
corbata, le querían dar agua, una
ambulancia, camilla, hospital…
“Ha sufrido usted un infarto complicado con problemas cerebrales”,
le
dijeron
después.
Francamente, lo del infarto le
asustó, pero eso de los “problemas cerebrales” casi le provoca un
nuevo ataque. Su herramienta de
trabajo es el cerebro, él no puede
tener “el cerebro con problemas”.
Algo similar a lo anterior ocurre
375.000 veces al año en España,
según datos del Ministerio de
Sanidad y Consumo. Entre las diez
principales causas de hospitalización en España se encuentran:
diversas formas de enfermedad
cardíaca: 150.075 (11,51%); cardiopatía isquémica: 128.306
(9,84%), y enfermedad cerebrovascular: 94.353 (7,24%). Otros
estudios apuntan que el 22% de
los ejecutivos padece problemas
de tipo cerebrovascular, como
mareos, vértigo o dolores de
cabeza, el 15% tiene cefaleas y
más del 17% padece trastornos
depresivos.
Y es que el 90% de los directivos
españoles carece de un buen estado de salud. Presenta cuadros
como exceso de colesterol, encefalopatías vasculares, déficits metabólicos o depresión. Estos problemas de salud son muy comunes
entre el colectivo profesional integrado por directivos y altos ejecutivos. Casi la mitad de los mismos
presenta índices de colesterol
superiores a los considerados saludables, un 15% supera la tasa normal de glucosa y un 7% tiene carencia de ácido fólico. Además, una
cuarta parte de los directivos
muestra resultados anormales en
los electrocardiogramas y un 15%
en el escáner cerebral.
En muchas ocasiones, se trata de
patologías silenciosas que no
muestran sintomatología hasta
que es demasiado tarde. Una de
las consecuencias es la aparición
de un accidente cerebrovascular
(o ictus) a partir de los 60 años.
Las alteraciones cardiacas hacen
que una menor cantidad de flujo
sanguíneo llegue al cerebro, lo
que provoca de forma paulatina
microlesiones que a lo largo de la
27 Gen-T
vida se van sumando para acabar
produciendo focos isquémicos
irreparables.
Al alto ejecutivo J.L.M. ya le
habían dicho que debía subir
andando varios tramos de escaleras al día en lugar de coger siempre el ascensor, que debía caminar
después de las comidas, continuamente escuchaba o leía recomendaciones para mantener un estilo
de vida saludable, cómo alimentarse mejor, hacer deporte, que
de las 24 horas diarias no podía
dedicar 14 al trabajo, 3 a la familia y 7 a intentar dormir. Pero él
pensaba que esos directivos o bien
dirigían bastante poco o ya los
tenían aparcados. Resultado, en
2005 se produjeron 126.862 fallecimientos por trastornos cardiovasculares.
Ya es sabido que una implantación
de planes preventivos en las
empresas podría reducir entre un
40 y un 50% los costes directos e
indirectos de este segmento en las
compañías. Además, la detección
precoz de los riesgos derivados de
los factores psicosociales noci-
28 Gen-T
Genética predictiva
vos y la adopción de medidas preventivas encaminadas a controlarlos permitiría mejorar la salud
laboral, lo que implica una organización más segura, más productiva
y con una mayor calidad de traba-
jo. Sin embargo, lo que ocurre es
que la actividad diaria constituye
un caldo de cultivo perfecto para
el desarrollo de enfermedades crónicas no trasmisibles consideradas
como la plaga del siglo XXI.
LOS DIEZ PRIMEROS DIAGNÓSTICOS SECUNDARIOS
MÁS FRECUENTES (año 2005)
Estamos hablando de obesidad,
ateromatosis, diabetes mellitus
tipo II, hipertensión arterial, hipercolesterolemia y síndrome metabólico. Todo ello aumenta el riesgo
individual para desarrollar problemas aterotrombóticos tanto a nivel
cardiovascular como cerebrovascular (Tabla 1).
Muchas veces se cree estar suficientemente sano y se mantiene
una vida sociolaboral activa. Sin
embargo, lo que no se ve es la
variedad de factores externos que
continuamente están interactuando con la base genética individual,
que es la que marca desde el nacimiento hacia qué tipo de patologías se está predispuesto. La pugna
diaria entre agresores y mecanismos compensadores puede terminar por inclinar la balanza que
equilibra el estado de salud en uno
u otro sentido. No obstante, ahora
ya existen formas de inclinar la
balanza a nuestro favor.
LA CLAVE
DE LOS GENES ESTÁ
EN EL ENTORNO
Tabla 1. Fuente: Ministerio de Sanidad y Consumo
En este tipo de patologías, el genoma dice lo que puede ocurrir a
Genética predictiva
importante componente psicológico, la autovaloración, la autoconfianza y la autoestima. En el ámbito personal, este directivo afectado sufrirá un deterioro de su vida
sociofamiliar que puede llegar a
convertirse, según el grado de la
enfermedad, en discapacidad física, psíquica e incluso invalidez.
poco que se lo facilitemos. El gen
propone y el estilo de vida dispone, porque el genoma interactúa
con el entorno. Las dos claves fundamentales son la genética predictiva de las enfermedades a las que
se está predispuesto y los medios
preventivos que se desarrollen
tanto a nivel médico como individual. Si hoy ya se puede predecir
hacia qué patologías predispone el
genoma, también se puede y se
debe actuar de manera preventiva
y contundente para evitarlas o
retrasarlas. Esto es aplicable al
infarto, ictus o numerosos tipos de
cáncer.
Algo se está haciendo mal desde
el sistema sanitario, desde las
empresas y desde nuestro propio
planteamiento vital. ¿Cómo es
posible que a los directivos y ejecutivos los árboles del día a día no
les dejen ver el bosque de su
vida?, ¿cómo es posible que sea
obligatorio el casco en la obra para
proteger de accidentes exógenos y
no se atiendan adecuadamente los
endógenos? La medicina predictiva, que ya está a nuestro alcance,
demuestra que el 80% de las enfermedades de la edad adulta conlle-
29 Gen-T
En los países industrializados se
verifica la Ley de las tres C, es
decir corazón, cáncer y cabeza.
Las enfermedades del corazón son
las causantes en un 25% de la
muerte en seres humanos, mientras que el cáncer la provoca en un
23% de los fallecimientos y las
patologías cerebrales constituyen
entre el 10 y el 12%.
van un componente de predisposición genética. Sólo si se consiguiera retrasar un año la aparición de
una enfermedad, se reduciría
hasta un 30% la prevalencia de esa
patología y, por si esto fuera poco,
hay que tener en cuenta que el
diagnóstico genético predictivo se
hace una vez en la vida.
Esta disminución se asociará
necesariamente a una reducción de
los costes globales, directos e indirectos, de la patología en un 40 o
60%. Las consecuencias para la
empresa de la alta prevalencia de
enfermedades del sistema nervioso
central en personal altamente cualificado se manifiestan en forma de
pérdidas económicas significativas
que se derivan de la improductividad, provocan absentismo laboral y
una pérdida de liderazgo y competitividad laboral inadmisibles para
los directivos. Además hay que
tener en cuenta el no menos
Respecto a los planes de prevención de enfermedades, solo un 45%
las empresas realizan chequeos
rutinarios y un 60% responde a la
propia iniciativa del empresario.
Una buena parte de los directivos,
pequeños empresarios y altos ejecutivos internacionales expresan
sin pudor una opinión que si estuviera referida a su propia empresa
merecería el despido inmediato:
“prefiero morirme sin enterarme,
de repente, cuando me toque”.
Afortunadamente no todos los
que mandan secundan esta tesis.
Este dislate es una mezcla de fantasía onírica y carta a los reyes
magos, porque lo que realmente
ocurre es que no se muere tan
fácilmente sino que pasamos años
con insuficiencia coronaria que
podríamos haber evitado, luchando
contra un cáncer que se podría
haber previsto o cuando menos,
retrasado varios años, o con una
severa discapacidad cerebral
adquirida por la desidia hacia la
incorporación en nuestras vidas de
la medicina más vanguardista hoy
conocida y que ya se encuentra a
nuestra disposición.
José Antonio Quesada
[email protected]
30 Gen-T
IUS DICERE
Del absolutismo galénico
al relativismo genómico
n medicina se acostumbra a
decir que dos y dos no son
cuatro para que el médico
pueda protegerse frente a los errores de su imprecisión mágicomítica
adornada de arte sanatorio. Pero,
al mismo tiempo, la ciencia médica
clásica siempre se adornó con flores dogmáticas semiocultas en el
aroma de un nauseabundo incienso
corporativo. El dogma necesita ser
cubierto de ornamentación fatua
para perpetuarse y hacerse invulnerable al tiempo y al peso de la
razón. Es la herencia de Galeno
(129-199), que, en contra de la
humildad de Hipócrates (460-370
a.C.), consagró -con la estupidez
y mediocridad de sus seguidoresuna cadena de postulados dogmáticos erróneos que costaron al progreso medico casi 500 años de
estancamiento histórico, hasta que
los genios del Renacimiento se atrevieron a desafiar al gran Galeno y a
sus secuaces, a la sombra de la
omnipotente iglesia católica de la
época, acomodada en la connivencia de su teocentrismo anacrónico.
E
El cura, el maestro y el médico
eran los miembros principales del
triunvirato de poder bunkerizado
en la España rural de la posguerra
hasta que el clero cayó en desgracia (por sequía vocacional,
fracaso apologético y presión
política), el maestro se convirtió en un pobre loro informativo (vendido al sector
decadente de los funcionarios
públicos descomprometidos) y el médico pasó
de ser el chamán de la
tribu a un vulgar proletario del sistema
público de salud,
donde la mano de
Ius Dicere
obra barata de los MIR y las luchas
intestinas corporativas (por un
reparto de poder miserable) convirtieron a la medicina pública en
un monopolio esclavista (dirigido
por el interés recaudatorio de la
Seguridad Social).
Charles Darwin (1809-1882) vino
a poner en crisis la doctrina teocéntrica dominante, arruinando el
dogma de la hegemonía divina y
poniendo al hombre en el centro de
todas las cosas. Por supuesto, resultó un tipo revoltoso y molesto, muy
incomodo y revolucionario para el
status quo de su época. Su contem-
poráneo Gregor Mendel (18221884), jugando con guisantes en el
jardín de su monasterio de Brno, en
la Moravia de entonces, Chequia de
ahora, echó una manita a Darwin y
estableció las leyes de la herencia
que, de forma muy rudimentaria,
explicaban las claves de la evolución y de la transmisión de caracteres intergeneracionales. Mendel fue
un impostor atrevido para la ciencia oficial, que lo ignoró y relegó al
ostracismo. ¿Cómo podía un fraile
agustino enseñar algo a las vacas
sagradas que custodiaban los dogmas científicos del siglo XIX?
Para el clero, Mendel era un descarriado que, en vez de dedicarse a
difundir la doctrina de la fe, había
optado por arruinar su vida religiosa
cultivando guisantes y hablando de
unas leyes que acabarían chocando
con los dogmas de la iglesia que le
mantenía. Por supuesto, nadie le
hizo caso, hasta que casi 100 años
después, DeVries, Morgan y compañía desenterraron a Mendel del sarcófago de la historia para resucitar
sus teorías sobre la herencia.
El dogmatismo oficial (galénico,
religioso, ético y político) sufrió
otro gran revés cuando Francis
Crick (1916-2005) y James Watson
(1928-) descubrieron el ADN en la
década de los cincuenta, gracias al
cual podría empezar a descifrarse
la partitura biológica de la vida,
ese manuscrito maravilloso en el
cual, con pocas letras, podía escribirse la obra maestra de la crea-
31 Gen-T
co primitivo se transformó en relativismo aleatorio y estocástico, y
para rematar nació Dolly, un ser
transgénico, cuya clonación colocó
en quiebra técnica a las mismísimas
leyes de la herencia, de la reproducción, de la moral y de la ética
antropocéntrica.
Después de Dolly casi todos los
dogmas se vinieron abajo. Desde
entonces, los dogmáticos viven
desorientados, con un ánimo pseudodepresivo y paranoide, con la
inseguridad y la angustia de no
poder predecir ni evitar la próxima
barbaridad con la que el progreso
ción; o ese pentagrama en el que
unas pocas notas configuraban la
melodía más hermosa, sólo inventada por la naturaleza. Los últimos
años del siglo XX y los primeros del
XXI nos trajeron el megaproyecto
del genoma humano, con la genialidad de los Collins y los Venter en
pose política. El conocimiento del
genoma humano nos permitirá
saber quiénes somos, de dónde
venimos y adónde vamos.
científico amenazará, una vez más,
la rigidez de sus mentes. El objetivo de la ciencia es pulverizar los
dogmas del pasado, porque el
dogma -como concepto- es
inaceptable en ciencia. El determinismo no existe en la medida en
que la dinámica natural del universo y los seres vivos esté predeterminada a cambiar permanentemente. Instalarse en el dogma es
morir de pasado.
La rigidez original de las leyes de
Mendel, convertidas en dogmas por
sus desenterradores, acabaron convirtiéndose en cálculos de probabilidad genómica (un ser vivo es algo
más complejo que un guisante); la
inmensa mayoría de las enfermedades, atribuidas a factores externos
por la sapiencia oficial, pasaron a
ser secuelas de vulnerabilidad heredable susceptibles de intervención
preventiva; el determinismo genéti-
Si Newton (1642-1727) y Einstein
(1879-1955) resucitasen, se sentirían muy felices al comprobar que
los caminos que ellos abrieron en
la jungla del saber, hoy son autenticas autopistas de conocimiento,
valladas con frondosos árboles de
relativismo pragmático, desde
donde el transeúnte puede seguir
viendo el cielo.
Günter Freeman
32 Gen-T
Genética del dolor de cabeza
El enigma de la herencia
en las migrañas
l dolor de cabeza es una
experiencia universal que el
99% de la población ha sufrido alguna vez en la vida y que más
del 90% de los humanos ha experimentado durante más de un año de
su existencia. Más de 240 millones
de ciudadanos de todo el mundo
padecen anualmente del orden de
1.400 millones de episodios de
cefalea o migraña. En España,
aproximadamente un millón de
personas acuden cada año al médico por causa del dolor de cabeza.
Sólo en Estados Unidos unos 23
millones de norteamericanos se
ven aquejados de cefalea, mientras que entre un 10 y un 15% de los
adultos busca ayuda médica cotidianamente por culpa de su cabeza
y más del 80% se automedica.
E
El dolor de cabeza es sin duda el
motivo más frecuente de consulta
al médico de familia y es la enfermedad más plural en medicina,
porque puede producirse por más
de 300 causas diferentes, las cuales complican su diagnóstico diferencial (Tabla 1). La cefalea es el
doble de frecuente en mujeres que
en hombres. En muchos casos
resulta imposible identificar la
causa primaria de una migraña y el
paciente debe conformarse con
mitigar el dolor a ciegas, probablemente eliminando el indicador de
un problema subyacente. En realidad el dolor es la expresión orgánica de una anomalía bioquímica,
mecánica o hemodinámica en el
interior de nuestra cabeza.
El dolor es una de las primeras
alarmas para prestar atención a
algo que no está funcionando bien;
por lo cual, la mala costumbre de
eliminarlo sin analizar su causa
Genética del dolor de cabeza
puede tener consecuencias nefastas en el caso de una amenaza
cerebrovascular o ante el crecimiento incipiente de un tumor
cerebral. Siguiendo la misma línea
de razonamiento, parece lógico
pensar que no se puede tratar de
igual forma un dolor de cabeza
causado por un tumor cerebral, por
un accidente cerebrovascular, por
darnos con la cabeza contra la
pared o por discutir con nuestro
cónyugue. Y, sin embargo, en la
mayoría de los casos, ésta es la
costumbre habitual; como se ignora la causa, se tratan problemas
tan diferentes con la misma estrategia antidolorosa.
dolor de cabeza, que se cronifica
con el uso de las hormonas y se
exacerba con la menstruación,
antes de causar daño vascular
(hemorragias, trombosis, tromboflebitis, ictus) en edades más
maduras.
Hoy podría afirmarse que más del
50% de las cefaleas comunes son
iatrogénicas o inducidas desde el
exterior, por la presión del ambiente, por el uso y abuso de sustancias
nocivas (alcohol, tabaco, fármacos
inadecuados), por situaciones de
33 Gen-T
estrés físico y/o emocional, por
contaminación ambiental, o por
situaciones traumáticas. Y estas
cefaleas ocurren en personas especialmente predispuestas.
Existe un importante componente genético en la aparición de
cefaleas. Es común ver cómo en
tres o cuatro generaciones de una
misma familia sistemáticamente se
manifiesta el dolor de cabeza en la
juventud y los accidentes cerebrovasculares en la vejez. Este vínculo patogénico debe ser tenido
PRINCIPALES CAUSAS Y TIPOS DE DOLOR DE CABEZA
De forma acrítica se trata el dolor
de cabeza con analgésicos o antiinflamatorios, sin prestar atención a
lo que la cabeza quiere decirnos
manifestando una sensación algésica. Más del 50% de las cefaleas
comunes son de causa vascular o
tensional, especialmente en mujeres. Entre el 60 y el 80% de las
mujeres que de jóvenes sufren una
cefalea perimenstrual asociada a
los cambios hormonales propios de
la menstruación, de mayores se
convierten en pacientes cerebrovasculares al no haber hecho prevención vascular de su cefalea. Si
la causa de la cefalea es vascular
carece de sentido tomar analgésicos, ignorando la base del problema, porque los propios analgésicos
y antiinflamatorios de abuso
común acaban convirtiéndose en
factores de riesgo vascular añadido. Muchos medicamentos pueden
causar cefalea, dentro de su espectro de efectos indeseables.
Especialmente lamentable es el
caso de las hormonas estrogénicas
que contienen los anticonceptivos
que consumen las mujeres fértiles
y la terapia hormonal sustitutiva de
abuso común en las mujeres menopáusicas. En muchas ocasiones, la
primera alarma del daño que los
estrógenos hacen sobre el cerebro
y la hemodinámica cerebral es un
Tabla 1. Adaptado de: Headache Classification Committee of the Internacional Headache Society.
Classification and Diagnostic Criteria for Headache, Craneal Neuralgia, and Facial Pain. Cephalalgia
1988; 8 (Suppl. 7): 1-96.
34 Gen-T
Genética del dolor de cabeza
muy en cuenta, porque los percances cerebrovasculares transitorios
y graves representan hoy la tercera
causa de mortalidad y discapacidad
en los países desarrollados, detrás
de las enfermedades cardiovasculares y el cáncer.
El interés médico y personal de
la genética del dolor de cabeza
radica en que el conocimiento de
marcadores predictivos de riesgo
permitirá implementar programas
preventivos que no sólo reduzcan
o eliminen el dolor sino que también eviten trastornos cerebrovasculares graves en la edad adulta y
en la vejez.
CONCEPTOS Y RIESGOS
La migraña, con sus diferentes
formas y manifestaciones (Tabla
2), es la principal causa de cefalea
idiopática, junto con la cefalea
tensional, y la cefalea en racimos.
Para un correcto diagnóstico clínico es importante prestar atención
a los elementos de la historia
natural del dolor (Tabla 3). Las
migrañas suelen comenzar antes
de los 40 años, no son comunes
después de los 50, se agravan con
la menstruación, medicamentos y
tóxicos, y tienden a disminuir con
la menopausia.
La migraña puede aparecer en
cualquier momento del día, aunque son más normales por las
mañanas, a diferencia de las cefaleas tensionales que predominan
por la tarde. Las migrañas duran
de 4 a 72 horas; las cefaleas en
racimos se prolongan de 15 a 180
minutos; y las cefaleas tensionales pueden estar presentes de 30
minutos a varios días. La localización del dolor, su severidad y el
tipo de dolor pueden ayudar a
identificar la causa y el diagnóstico del proceso. Los síntomas y signos que anteceden, acompañan o
siguen al dolor de cabeza son
diversos y también ayudan a identificar la naturaleza del dolor. Un
60% de las migrañas se acompaña
de un pródromo de horas o días
anterior a la aparición del dolor.
En esta fase previa pueden aparecer síntomas relacionados con
CLASIFICACIÓN DE LA MIGRAÑA Y CEFALEAS PRIMARIAS
Tabla 2
cambios en el estado mental y
psicosensorial
(irritabilidad,
depresión, euforia, problemas de
concentración, hipersensibilidad
al ruido, a la luz o a los olores), o
alteraciones sistémicas (diarrea o
constipación, sed, cambios en el
apetito, rigidez de cuello, tensión
muscular, fluctuaciones en la tensión arterial). En la migraña con
aura, que ocurre en un 20% de los
casos, el dolor se desencadena
precedido, acompañado o seguido, de sensaciones visuales, sensoriales, musculares, psicomotrices, psicológicas o expresivas
(lenguaje) que definen la característica propia del aura de cada
persona. La migraña se acompaña
de náuseas (90%), vómitos (30%) e
hipersensibilidad al ruido y a la
luz (80%).
A la crisis migrañosa sigue una
fase de cansancio, fatiga, apatía
mental, disforia, pérdida de agudeza mental y abombamiento de
cabeza que dura de horas a días.
Entre los factores agravantes o que
pueden precipitar el dolor de cabeza destacan los traumatismos, a los
que suelen seguir episodios de
dolor en un 20% de los casos, que
pueden durar días; diversos problemas médicos, entre los que predominan el síndrome perimenstrual o
la simple ocurrencia de la menstruación, el postparto, la preeclampsia, trombosis venosas corticales, crisis de hipertensión o hipotensión arterial, el pseudotumor
cerebri de las mujeres obesas, la
meningitis, la hipertermia secundaria a infecciones, la sinusitis,
diversos tipos de cáncer, la malformación de Arnold-Chiari, las nefropatías y un amplio abanico de
situaciones en las que se ve alterada la fisiología corporal.
Hay determinadas actividades y
posturas que pueden convertirse
en desencadenantes del dolor. En
esta categoría se puede incluir actividades deportivas, la tos, el levantamiento de pesos, el esfuerzo
Genética del dolor de cabeza
de la defecación en estreñidos,
alteraciones en el ciclo sueño-vigilia, el exceso o la falta de sueño,
múltiples situaciones de estrés o
estados de ansiedad, o el orgasmo.
El uso inadecuado de fármacos
(incluso medicamentos para el
dolor), los anticonceptivos en
mujeres fértiles y la terapia hormonal sustitutiva en mujeres
menopáusicas pueden causar cefalea e incrementar el riesgo cerebrovascular. El uso inadecuado de
acetaminofen, aspirina, cafeína,
butalbital, narcóticos, ibuprofeno
y otros agentes antiinflamatorios
no esteroideos, triptanos, ergotamina, benzodiacepinas y otros
muchos agentes psicotropos pueden complicar el tratamiento,
intoxicar y exacerbar los síntomas.
Algunos medicamentos (nitroglicerina, histamina, reserpina, hidralazina, ranitidina, estrógenos) y no
pocos alimentos o componentes de
la dieta (alcohol, comidas ricas en
nitritos, glutamato monosódico,
quesos curados, etc), así como el
hambre o dietas inadecuadas pueden precipitar el dolor de cabeza.
DATOS EPIDEMIOLÓGICOS
La prevalencia anual de cefalea en
las sociedades occidentales es del
11% (6% en hombres y 18% en
mujeres). El 64% de los pacientes
con migraña no presentan aura, un
18% tienen aura y un 13% refieren
migraña con y sin aura. El 5% restante tienen aura sin cefalea. La
frecuencia media de los ataques
es de 1,5 por mes, con una duración media de 24 horas. Por lo
menos, un 10% de los pacientes
sufren un ataque semanal y en un
20% de los casos el dolor perdura a
lo largo de dos o tres días.
En términos absolutos, el 5% de
la población pasa unos 18 días al
año con cefalea, y el 1% sufre una
migraña semanal. En colectivos de
empresarios y altos ejecutivos
españoles, el 36% de las mujeres y
el 22% de hombres aseguran padecer cefalea habitualmente. La
prevalencia vital de migraña (a lo
largo de toda la vida de una persona) es del 18%.
La dimensión de estas cifras ha
hecho que la Organización Mundial
ELEMENTOS DE LA HISTORIA NATURAL DEL DOLOR DE CABEZA
Tabla 3
35 Gen-T
de la Salud (OMS) haya establecido
que la cefalea, junto con la cuadriplejía, las psicosis y la demencia,
sea una de las enfermedades crónicas más discapacitantes. De hecho,
el 85% de las mujeres y el 82% de
los hombres con migraña severa
presentan signos objetivos de discapacidad asociados al dolor de
cabeza.
Por supuesto, existen grandes diferencias epidemiológicas entre la
migraña, la cefalea tensional y la
cefalea en racimos. Mientras que la
migraña afecta a un 18% de las
mujeres, un 6% de los hombres y un
4% de los niños prepuberales, la
cefalea tensional está presente en
el 90% de los adultos, y la cefalea
en racimos sólo afecta a un 0,4% de
los hombres y un 0,08% de las mujeres. La migraña es una típica cefalea menstrual con periodicidad
mensual en mujeres.
POSIBLES MECANISMOS PATOGÉNICOS
A la cefalea idiopática se la concibe como una enfermedad cerebrovascular, causada por alteración
de elementos bioquímicos, vasculares y nerviosos en estructuras
intra y extracraneales. Las bases
moleculares del dolor de cabeza
permanecen ocultas como un
secreto enigma de nuestra condición humana. Se sabe que el tejido cerebral no da dolor, por lo que
la sensación dolorosa se inicia en
receptores nociceptivos en otras
estructuras del cerebro y tejidos
próximos.
Las estructuras intracraneales
en las que puede iniciarse el dolor
son los vasos sanguíneos de la
duramadre, los terminales sensoriales de los nervios craneales V
(trigémino), VII (facial), IX (glosofaríngeo) y X (neumogástrico), y
las paredes de las arterias que
constituyen el polígono de Willis
en la base del cerebro y que dan
sangre al 90% del tejido cerebral,
las arterias meníngeas, y las paredes de las venas del cerebro y
36 Gen-T
Genética del dolor de cabeza
puesta vascular a la depresión de
las funciones neuronales, que perdura hasta que se desencadena la
crisis de dolor.
de la duramadre. Las estructuras
extracraneales que pueden erigirse en fuentes de sensación dolorosa son los músculos de la cabeza y
del cuello, los nervios cervicales,
los nervios cutáneos, las mucosas
de los senos paranasales, los dientes y las paredes de las arterias
carótidas y sus diversas ramificaciones vasculares.
Los estudios más recientes postulan que la migraña resulta de
alteraciones genómicas que causan una disfunción a nivel del
tronco del encéfalo y/o de estructuras nerviosas de los núcleos
diencefálicos, que canalizan rutas
nociceptivas al cerebro a través
de aferentes craneovasculares.
Aunque la frase suene muy rimbombante, en realidad no dice
nada, porque casi nada se sabe de
los mecanismos biológicos responsables del dolor de cabeza. Se
sospecha que la sensación del
aura podría equivaler al fenómeno de spreading depression postulado por Leao en 1944 y resucitado recientemente por Michael
James y colaboradores.
Desde antiguo se sabe que la
cefalea va acompañada de importantes alteraciones hemodinámicas en el cerebro. El aura se
interpreta como una ola de oligemia que atraviesa la corteza cerebral a una velocidad de dos a seis
milímetros por minuto. Esta fase
de oligemia es precedida por una
breve crisis hiperémica, que se
acompaña de la sensación de flashes luminosos y otras percepciones somatosensoriales. La oligemia podría representar una res-
Las fluctuaciones hemodinámicas (oligemia vs hiperemia) responderían a estímulos químicos
mediados por serotonina, histamina, óxido nítrico y otros muchos
elementos de neurotransmisión
y/o reguladores de la función neurovascular; y la activación del
dolor podría iniciarse en terminales nerviosos nociceptivos en las
paredes vasculares y tejidos circundantes. Desde los puntos gatillo o zonas de daño tisular o alteración neuronal de causa mecánica, bioquímica, tóxica, inflamatoria, tumoral o vascular, se organizarían vías ascendentes a través
de los nervios craneales, especialmente la vía trigeminal, que tras
decusarse y hacer relés en núcleos
talámicos serían percibidas en la
corteza como una sensación dolorosa. Los tres componentes patogénicos del dolor migrañoso son
alteraciones
hemodinámicas,
especialmente vasodilatación del
lecho vascular intracraneal; una
reacción inflamatoria estéril en
las zonas perivasculares que experimentan las reacciones oligémicas e hiperémicas, y la activación
del sistema trigeminal central a
través del tracto espinal, el
núcleo caudal del trigémino y sus
proyecciones centroencefálicas
hacia
la
corteza
cerebral.
Estímulos derivados de esta ruta
activan circuitos del sistema límbico (componente emocional), del
sistema hipotálamo-hipofisario
(componente endocrino-metabólico) y sistema nervioso autónomo
(componente neurovegetativo),
los cuales completan el cuadro
sindrómico que acompaña al dolor
de cabeza.
FACTORES
HEREDITARIOS Y
MARCADORES GENÉTICOS
La cefalea en general, pero muy
especialmente la migraña, la
Genética del dolor de cabeza
37 Gen-T
CATÁLOGO DE GENES RELACIONADOS CON CEFALEA Y TRASTORNOS AFINES
Tabla 4 (sigue en la siguiente página)
38 Gen-T
Genética del dolor de cabeza
Tabla 4 (sigue en la siguiente página)
Genética del dolor de cabeza
39 Gen-T
Tabla 4
cefalea vascular y la cefalea tensional muestran un importante
componente genético. Entre el 80
y el 90% de la población con cefalea asegura tener antecedentes
familiares de cefalea en parientes
de primera (padres, hermanos) o
segunda generación (abuelos,
tíos, primos). En los últimos años
se han identificado cerca de 100
genes relacionados con diversas
formas de cefalea (Tabla 4).
En la genómica de la cefalea se
pueden diferenciar cinco categorías de segmentos genómicos:
genes asociados a migraña con o
sin aura; genes relacionados con
la cefalea vascular y con patologías cerebrovasculares que potencialmente causan dolor de cabeza; genes relacionados con mecanismos bioquímicos asociados a
cefalea; genes relacionados con la
migraña hemipléjica familiar y
alteraciones del ADN mitocondrial
asociados a cefaleas y trastornos
afines. Los genes asociados a
migraña son los siguientes: MGR1
(4q24); MGR2 (Xq); MGR3 (6p21.1p12.2); MGR4 (14q21.2-q22.3);
MGR5 (19p13); MGR6 (1q31); MGR7
(15q11.2-q12); MGR8 (5q21);
MGR9 (11q24); MGR10 (17p13.1) y
MGR11 (18q12.1).
Figura 1. Neuroimagen (TAC Cerebral) de diferentes procesos agudos y crónicos que cursan con cefalea. (a)
migraña primaria en mujer consumidora de anticonceptivos orales durante más de 10 años. (b) Migraña idiopática juvenil. (c) Accidente cerebrovascular masivo de la arteria cerebral media izquierda en paciente con
cefalea crónica preictal. (d) Accidente cerebrovascular de la arteria cerebral media derecha en paciente con
cefalea vascular. (e) Cefalea tensional crónica en paciente consumidora de antiinflamatorios no esteroideos.
(f) Hemorragia intraparenquimatosa derecha con cefalea aguda y bajo nivel de conciencia. (g) Encefalopatía
vascular tipo Binswanger en paciente con cefalea crónica, hipertensión y deterioro cognitivo. (h)
Meningioma frontal con lesión parenquimatosa peritumoral.
40 Gen-T
Genética del dolor de cabeza
La migraña hemipléjica familiar
se asocia a los genes CACNA1A
(19p13), ATP1A2 (1q21-q23) y FHM3
(1q31). La cefalea en racimos familiar se asocia al gen HCRTR2 (6p11q11). Muchos genes relacionados
con la epilepsia también muestran
asociación
con
la
cefalea.
Especialmente relevante es la asociación de diversos genes asociados
a patología cerebrovascular y cefalea; en este grupo destacan los
genes de la
telangiectasia de
Osler-Rendú-Weber o telangiectasias hemorrágicas hereditarias tipo
1 (ENG, 9q34.1) y tipo 2 (ACVRL1,
12q11-q14), el gen CCM1 (7q11.2q21) asociado a malformación
cavernosa cerebral, el COL4A1
(13q34) asociado a enfermedad de
pequeño vaso cerebral y porencefalia, el NOS2A (17cen-q11.2) asociado a hipertensión y el NOTCH3
(19p13.2-p13.1) asociado a CADASIL. Diversos genes codificantes de
enzimas del complejo I de la cadena respiratoria mitocondrial también podrían asociarse a cefalea.
El gen del TNF, asociado a procesos inflamatorios, y el gen ESR1
del receptor estrogénico 1 también se relacionan con la susceptibilidad a padecer migraña.
Parece que el gen del receptor de
la endotelina tipo A (4q31.2)
podría proteger frente a los episodios de cefalea primaria.
En términos absolutos al día de
hoy se han identificado cinco
genes en el cromosoma 1; cinco
en el 2; tres en el 3; tres en el 4;
cinco en el 5; siete en el 6; dos en
el 7; uno en el 8; tres en el 9; uno
en el 10, cuatro en el 11; uno en
el 12; dos en el 13; tres en el 14;
tres en el 15; uno en el 16; cuatro
en el 17; dos en el 18; cuatro en
el 19; uno en el X, y más de 15
genes en el ADN mitocondrial que
podrían estar directa o indirectamente relacionados con los mecanismos patogénicos de la cefalea
o con patologías del sistema nervioso, del árbol cerebrovascular, o
de los mecanismos bioquímicos
responsables de la oxigenación
cerebral, cuya alteración podría
asociarse al dolor de
cabeza (Tabla 4).
Figura 2. Las imágenes de tomografía con perfusión cerebral permiten ver las zonas del cerebro en las que existe daño cerebral o compromiso vascular asociado a cefalea u otras patologías cerebrovasculares agudas y crónicas.
Este es sólo el comienzo de una larga carrera
en la que se estima la
posibilidad de encontrar
más de 1.000 genes vinculados a procesos cerebrales y cerebrovasculares que permitan abordar con eficiencia médica el problema de los
diversos tipos de cefaleas primarias.
DIAGNÓSTICO
El diagnóstico de migraña o cefalea crónica clásica es eminentemente clínico y no suele plantear
grandes dificultades al médico;
pero este diagnóstico presuntivo
que permite la clínica debe ser
ratificado mediante procedimientos instrumentales y moleculares
que excluyan cualquier patología
orgánica de naturaleza mecánica,
vascular o tumoral. Las técnicas
de neuroimagen (TAC cerebral,
Resonancia Magnética) son de uso
rutinario y habitualmente no
aportan gran información, salvo
en casos sutiles de patología vascular de pequeño vaso, procesos
microaneurismáticos, malformaciones o tumores (Figura 1). Una
técnica adicional más precisa es
la tomografía cerebral con perfusión cerebral, mediante la cual se
pueden ver zonas del cerebro
hipoperfundidas en unos casos o
hiperhemáticas en otros, correspondientes a las zonas donde
suele concentrarse el dolor
(Figura 2). Las técnicas de neuroimagen funcional (PET, SPECT) no
suelen aportar información de
valor, salvo en casos de grave
compromiso metabólico.
El electroencefalograma (EEG)
convencional tampoco suele ser
de mucha ayuda, aunque con la
electroencefalografía computerizada se pueden precisar zonas de
lesión, irritabilidad focal y áreas
corticales
comprometidas
FLUJO SANGUÍNEO CEREBRAL
Figura 4. Velocidades medias de flujo sanguíneo cerebral en la arteria cerebral media izquierda en la población general y en pacientes
con migraña o cefalea vascular. Técnica de medida: Ultrasonografía
Doppler Transcraneal.
Genética del dolor de cabeza
(Figura 3). La técnica diagnóstica
más precisa (y muy poco usada)
para confirmar una migraña, una
cefalea vascular o una cefalea
crónica común es la ultrasonografía Doppler transcraneal, la cual,
en más del 90% de los casos, muestra una clara alteración hemodinámica cerebral caracterizada por
altas velocidades de flujo en las
arterias del polígono de Willis,
especialmente las cerebrales
medias (Figura 4). En condiciones
normales, las velocidades medias
de un adulto en estas arterias
oscilan entre 60 y 80 centímetros
por segundo. En las cefaleas es
prototípico encontrar velocidades
por encima de 100 centímetros
por segundo, especialmente en las
arterias que irrigan los territorios
más doloridos (Figura 4). A pesar
de su precisión, esta tecnología no
invasiva se utiliza poco como procedimiento de rutina.
Actualmente también puede
usarse la topografía óptica digital, que permite medir sin molestia alguna para el paciente el consumo de oxígeno cerebral mediante la cuantificación de los niveles
de hemoglobina, oxihemoglobina
y desoxihemoglobina en la corteza cerebral (Figura 5). En algunos
casos, cuando el diagnóstico diferencial de una cefalea plantea
problemas puede recurrirse a la
punción lumbar, para descartar
infecciones (meningitis, encefalitis), procesos neoplásicos (carcinomatosis meníngea, linfomatosis), hemorragia subaracnoidea y
cambios en la presión del líquido
cefalorraquídeo.
TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO
Un algoritmo clásico para el
manejo terapéutico de la migraña
sugiere excluir una cefalea secundaria, diagnosticar la causa de
cefalea primaria y elegir el tratamiento más adecuado. Dentro del
apartado del tratamiento hay que
diferenciar el tratamiento de las
crisis agudas y el tratamiento pre-
ventivo o profiláctico en personas
predispuestas. Existe un amplio
abanico de posibilidades terapéuticas de la migraña, tanto para el
tratamiento agudo como para la
profilaxis (Tabla 5), aunque ninguna de las estrategias farmacológicas cumple criterios etiopatogénicos sino meramente sintomáticos.
Aunque la histamina y la serotonina fueron reconocidas desde
antiguo como aminas biógenas
potencialmente involucradas en
la patogenia de la migraña, ningún antihistamínico clásico llegó a
triunfar como agente antimigrañoso. No así los agentes serotonérgicos, que desde el año 1991
se convirtieron en las estrellas del
firmamento (constelación de los
triptanos), con la puesta de largo
del sumatriptan y toda la saga de
triptanos que le sucedieron hasta
la fecha (Tabla 6). La mayoría de
estos compuestos son agentes
agonistas de los receptores 5HT1B/1D, con ligera actividad sobre
receptores 5HT-1A y 5HT-1F.
Actualmente existen seis triptanos en el mercado para tratamiento agudo de la migraña:
41 Gen-T
sumatriptan, naratriptan, rizatriptan, zolmitriptan, almotriptan
y frovatriptan. Aproximadamente
entre un 50 y un 65% de los
pacientes responden eficazmente
al tratamiento con dosis convencionales de diferentes triptanos
(Tabla 6). Los triptanos son metabolizados a través de enzimas del
sistema citocromo P450 codificado en genes de la familia CYP;
algunos se metabolizan en el
riñón y unos pocos dependen para
su metabolización del enzima
monoaminooxidasa (MAO) (Tabla
6). La metabolización a través del
sistema CYP es muy relevante
porque entre un 15 y un 20% de la
población caucásica es mutante,
con un 10 o un 15% de metabolizadores pobres en los cuales los
triptanos inducirían toxicidad
aguda, y un 5 o un 10% de metabolizadores ultrarrápidos, en los
cuales los triptanos a dosis convencionales carecerían de efecto.
Los principales efectos secundarios de los triptanos incluyen
alteraciones somatosensoriales,
parestesias, sensación de calor en
cabeza, cuello, pecho y extremidades, mareos, rubefacción,
CARTOGRAFÍA CEREBRAL DE LA MIGRAÑA
Figura 3
42 Gen-T
Genética del dolor de cabeza
rigidez de cuello o dolor, y síntomas anginosos por vasoconstricción de las arterias coronarias.
Por lo tanto, aunque su probada
eficacia les hace firmes candidatos al abuso en el tratamiento
agudo de la migraña, los triptanos
son fármacos que requieren ser
utilizados con precaución, pues
entre un 30 y un 40% de personas
susceptibles podrían ocasionar
efectos indeseables con graves
consecuencias.
La estratificación del tratamiento en función de la severidad
del dolor es una práctica altamente recomendada. En casos de
dolor leve, una analgesia simple o
los antiinflamatorios no esteroideos suelen ser suficientes. En
casos de dolor moderado se recomienda antiinflamatorios, isometepteno, triptanos y dihidroergotamina. En casos severos hay que
recurrir a la ergotamina por vía
rectal, a los triptanos y a la dihi-
droergotamina
intramuscular.
Ninguno de estos medicamentos
(Tablas 5 y 6), por eficaces que
sean, están libres de riesgos,
tanto en su uso agudo como crónico. Los beta-bloqueantes pueden
causar cansancio, contracturas,
frialdad en extremidades, alteraciones del sueño y fenómenos oníricos, depresión y alteraciones
cardiovasculares. El uso crónico
de agentes antiserotoninérgicos
puede ocasionar trastornos
Figura 5a
Figura 5b
Figura 5c
Figura 5d
Figura 5e
Figura 5f
Figura 5a. Perfil de oxigenación cerebral medido por topografía óptica digital en un sujeto control (5a,b), en un adulto joven
con cefalea (5c,d) y en un paciente anciano con encefalopatía vascular y cefalea crónica (5e,f), en condiciones basales (paneles superiores) y tras estimulación sensorial visual (paneles inferiores).
Genética del dolor de cabeza
cia de peso, sequedad de boca y
mucosas, y ocasionalmente glaucoma; en pacientes susceptibles
podrían ocasionar episodios de
manía. Los antidepresivos serotonérgicos inducen a la anorexia,
caída de peso, apatía e impotencia sexual, ansiedad y trastorno
del
sueño.
Los
agentes
GABAérgicos modifican el peso,
ocasionan toxicidad hepática y
provocan náuseas y astenia. En
casi todos los casos, además de
sus efectos adversos específicos,
el abuso de los agentes antimigrañosos, en tiempo y dosis, puede
ocasionar efectos paradójicos y
efectos rebote con exacerbación
de los síntomas dolorosos, alteración del nivel de conciencia,
deterioro de la concentración y
desequilibrio emocional.
AGENTES FARMACOLÓGICOS CON POTENCIAL EFECTO
PROFILÁCTICO EN CASOS DE MIGRAÑA
Tabla 5
fibróticos y cardiopatías. Los
antagonistas del calcio causan
sedación, aumento de peso, constipación, bradicardia, bloqueo
aurículoventricular, depresión,
parkinsonismo y deterioro de
memoria.
Los antiinflamatorios no esteroideos representan un alto riesgo
para gente susceptible a hemorragias digestivas, úlcera gástrica,
dispepsia y descompensación de
la tensión arterial. Los antidepresivos tricíclicos provocan ganan-
HEREDABILIDAD DE CARACTERES CEREBRALES
Figura 6
43 Gen-T
Muchos de los problemas que
hoy plantea el extenso campo de
la cefalea primaria podrán obviarse con la introducción gradual de
la medicina genómica. Una vez
que se pueda establecer el cluster
genético de riesgo para la migraña, la cefalea tensional y la cefalea vascular, podrán desarrollarse
planes de prevención en aquellas
familias en las que generación
tras generación se manifiesta
TERRITORIOS CEREBROVASCULARES
DE LA CORTEZA CEREBRAL
Figura 7
44 Gen-T
Genética del dolor de cabeza
la cefalea como un elemento discapacitante (Figuras 6 y 7). A la
hora de administrar crónicamente
un medicamento con fines profilácticos, o ante la necesidad de
tratar el dolor agudo con fármacos de riesgo, el perfil farmacogenético individual de cada pacien-
te es fundamental para personalizar el tratamiento y dar en cada
caso el fármaco adecuado en la
dosis precisa que optimice el rendimiento terapéutico y evite riesgos innecesarios.
dad, cuyo tratamiento es sintomático y no curativo, la principal
recomendación es la prudencia
tanto por parte del médico que
prescribe como por parte del
paciente que sufre la cefalea y
que en la mayoría de los casos
acaba automedicándose sin supervisión médica. Cuando los fármacos no funcionan o cuando, en los
casos de cafalea secundaria, las
soluciones médicas o quirúrgicas
aplicadas no dan resultado, entonces el paciente suele recurrir a
remedios alternativos (acupuntura, aromaterapia, biofeedback,
intervención quiropráctica, fitoterapia, hipnosis, yoga, masaje,
meditación, osteopatía, homeopatía, técnicas de relajación progresiva, oración). Ante cualquier
forma de dolor para el cual el
paciente no encuentra solución
médica, todo debe contemplarse
con respeto. Después de todo,
como Randolph W. Evans y Ninan
T. Mathew (expertos internacionales en temas de cefalea) dicen “en
cierto sentido, no hay una medicina alternativa; lo que hay es una
medicina que funciona y una
medicina que no funciona”.
Ramón Cacabelos
[email protected]
Como en cualquier otra enferme. N
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CARACTERÍSTICAS FARMACOCINÉTICAS DE LOS TRIPTANOS
Tabla 6
46 Gen-T
TOPOGRAFÍA ÓPTICA
El estudio del cerebro mediante luz
a neurociencia se ocupa de
resolver los misterios del
funcionamiento cerebral.
Esta apasionante investigación se
ha desarrollado, hasta el momento, en campos tales como la electroencefalografía, la magnetoencefalografía, la resonancia magnética funcional, PET, etc. Siguiendo
este camino, una emergente técnica denominada topografía óptica
está llamada a tener gran protagonismo en un futuro cercano. Esta
nueva tecnología permite
visualizar la actividad cerebral de forma sencilla,
rápida y segura, utilizando luz.
¿Qué
parte del cerebro
L
se activa cuando se resuelve un
problema matemático?, ¿cuál
interviene al escribir un poema?,
¿influye el genotipo en la hemodinámica cortical?, ¿es la falta de
oxigenación cerebral importante
en los trastornos neurológicos?, ¿y
en las enfermedades psiquiátricas?
Estas son algunas preguntas que en
neurociencia se plantean a menudo
y que la topografía óptica está ayu-
dando a responder, lo que la convierte en una novedosa herramienta, útil en el diagnóstico y seguimiento de patologías del sistema
nervioso central.
La topografía óptica es una técnica de estudio de la función cerebral que, utilizando luz cercana al
infrarrojo, es capaz de medir los
cambios ocurridos en el volumen
sanguíneo cerebral consecuencia de la actividad
neuronal. Esto permite evaluar la activación y el funcionamiento
de las diferentes
Topografia óptica
áreas cerebrales implicadas en
tareas tales como el cálculo numérico, el lenguaje, la memoria, el
procesamiento visual o auditivo,
etc. Los datos obtenidos usando
TOP REGIÓN FRONTAL
TOP 3D REGIÓN OCCIPITAL
esta técnica reflejan los cambios
relativos de concentración de OxiHemoglobina, Deoxí-Hemoglobina
y Total-Hemoglobina en la corteza
cerebral y permiten reconstruir
una imagen que muestra
cinéticamente las variaciones en la distribución
del volumen sanguíneo
así como el estado del
metabolismo y la circulación en el cerebro
(Figuras 1, 2, y 3). Esta
monitorización hemodinámica es llevada a cabo
de forma no invasiva y
con una altísima resolución temporal que puede
llegar a ser del orden de
décimas de segundo.
Esto permite valiosísimos
Figura 1
registros en tiempo real
de las variaciones hemodinámicas ocurridas en
el córtex lo que hace
que se pueda visualizar
de manera espectacular
la actividad cerebral.
Figura 2
TOP 3D REGIÓN PARIETO-TEMPORAL
Figura 3
Históricamente, la primera medida de los cambios en la hemoglobina
cortical usando luz cercana al infrarrojo fue
llevada a cabo por Jobsis
en 1977. Desde ese año
hasta nuestros días, se
han realizado multitud
de estudios y aplicaciones, especialmente en
Japón, donde en el año
2002 se certificó, por
parte del Ministerio de
Salud del gobierno japonés, la topografía óptica
como una técnica clínicamente válida, tanto
para el conocimiento del
hemisferio
cerebral
dominante como para la
identificación de focos
epilépticos, así como su
uso en el diagnóstico y
seguimiento evolutivo de
patologías psiquiátricas
y neurológicas. Hoy en
47 Gen-T
día es Hitachi la empresa que se
dedica en el mundo a la fabricación
de equipos de topografía óptica. El
modelo ETG-4000 es uno de los más
avanzados, está diseñado de manera compacta, con 52 canales de
medida, y es capaz de realizar presentaciones en 3D de los datos
obtenidos (Figuras 4 y 5).
Es precisamente uno de estos
modelos el que se encuentra en
EuroEspes. Esta institución ha sido
el centro pionero en España en
apostar por la topografía óptica
como activo para la investigación
funcional del cerebro y donde se
ha realizado una intensa actividad
de investigación aplicada en el
departamento de topografía óptica. Esta investigación ha dado sus
frutos con la validación en España
de la utilidad de la topografía
óptica en el diagnóstico, seguimiento y optimización farmacológica en diferentes patologías cerebrales. En este sentido, esta técnica demuestra ser una herramienta muy eficaz para el diagnostico diferencial de los dos tipos
de demencia más presentes en
España, que son la enfermedad de
Alzheimer y la Demencia vascular:
se ha observado la existencia de
diferencias significativas en la
hemodinámica y oxigenación cerebral entre ambas patologías. Esta
observación es de gran importancia ya que posibilita un diagnóstico y un tratamiento más preciso y
efectivo.
En la actualidad, en este centro
de investigación se han llevado a
cabo cuatro trabajos científicos
que fueron presentados en Osaka
(Japón) en octubre de este año en
el XIII Congreso Internacional de la
IPA (International Psychogeriatric
Association). Dos de ellos muestran la influencia de dos genes
(ApoE y ACE) en la hemodinámica
(y oxigenación) cerebral: Impact
of ApoE genotype on brain function as assessed by Optical
Topography y Ace genotype-
48 Gen-T
Topografía óptica
así como profundizar en la probable conexión entre la hemodinámica cerebral y la actividad bioeléctrica del cortex. Así, será muy
interesante investigar las relaciones existentes entre los datos de
topografía y los datos obtenidos
mediante otras técnicas funcionales como la electroencefalografía cuantitativa y el doppler
transcraneal.
Figura 5
Figura 4. Hitachi ETG-4000
related changes in brain Optical
Topography.
En el primero de los estudios, se
demuestra mediante la topografía
óptica que la presencia del alelo
ApoE-4 tiene un efecto deletéreo
en la hemodinámica alterando la
oxigenación cerebral, lo que puede
contribuir a la perfusión cerebrovascular deficiente y a un daño
cerebral crónico. En el segundo
estudio, se observan las diferencias
en la hemodinámica cerebral entre
los tres diferentes genotipos ACE.
Los otros dos estudios versan sobre
las diferencias hemodinámicas
existentes en distintas formas de
demencia y en patologías cerebrovasculares:
Brain
Optical
Topography in Alzheimer disease
and vascular dementia y Brain
Optical Topography patterns in
stroke, vascular encephalopathy
and migraine. En ambos estudios
se demuestra la eficacia de esta
técnica para establecer criterios
de diagnóstico tempranos y precisos en patologías que presentan
impacto directo o indirecto en la
oxigenación cerebral.
Nuevos estudios deberán encaminarse hacia un mejor conocimiento de la activación cerebral
Parece, por tanto, que se abre un
gran futuro de desarrollo y conocimiento del funcionamiento cerebral gracias al uso de la topografía
óptica. Es importante resaltar la
ausencia de restricciones en su utilización, el reducido tamaño del
equipo utilizado, su comodidad y la
posibilidad de que el paciente
pueda moverse durante el registro,
lo cual es inviable en otro tipo de
estudios. Es por todo ello, además
de por el gran valor de los datos
obtenidos, que la topografía óptica
constituye una herramienta eficaz
en el estudio de la función cerebral
y que es, y será aún más en el futuro, de gran ayuda en el diagnóstico
y tratamiento de las enfermedades
que afectan al sistema nervioso.
Iván Tellado
[email protected]
y System
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-Taga, G., Maki, A., Konishi, Y.,Near-Infrared
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. Vol.100
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-Tsujimoto, S., Yamamoto, T., Kawaguc
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et al. "Pre-Frontal CorticaloryActiv
ts
Adul
in
Associated with Working MemEvent-Related
and Pre-School Children: An
bral
Optical Topography Study". Cere
,
Cortex Oxford University Press 2004
Vol.14 Nº7.
NEUROREHABILITACIÓN
49 Gen-T
Accidentes de tráfico
y daño cerebral adquirido
os accidentes de tráfico
constituyen en España la
primera causa de mortalidad
en personas que no han cumplido
los 35 años. Según datos de la
Dirección General de Tráfico, más
de 26.000 personas murieron entre
2000 y 2006 en las carreteras españolas. Según los mismos datos, por
grupos de edad, el mayor número
de fallecidos se sitúa entre los 25 y
los 34 años, seguido del grupo de
entre 35 y 44. El 80% de los casos
de daño cerebral traumático tiene
su origen en los accidentes de tráfico. Hoy en día se considera la primera causa de mortalidad y de discapacidad en el adulto joven y
constituye uno de los problemas de
salud más importantes en los países desarrollados, tanto por el ele-
L
vado número de muertos que ocasiona como por el de personas que
quedan con secuelas muy severas.
La situación más habitual es la de
un varón joven de entre 15 y 35
años que tras sufrir un accidente
de tráfico padece una lesión cerebral grave que genera importantes
secuelas motoras, cognitivas, psicológicas, etc. A pesar de la alta
incidencia de percances deportivos, laborales y domésticos, los
accidentes de tráfico, “epidemia
silenciosa de nuestro tiempo”,
siguen siendo la primera causa de
traumatismos craneoencefálicos en
nuestro entorno. En España, desde
la década de los 80 cuando se inició la sistematización de la atención de las urgencias, cada vez se
dedican más recursos para el diagnóstico y atención temprana de los
lesionados. Estos avances, tanto
tecnológicos como en la atención
médica desde el momento del accidente, han determinado una mayor
supervivencia de los pacientes con
lesiones graves.
Es decir, hoy en día, gracias a los
avances médicos se logran supervivencias de pacientes con lesiones
muy graves que hace unos años no
lograrían sobrevivir, pero esto también se ha traducido en un aumento significativo de personas jóvenes con secuelas muy graves derivadas de traumatismos craneoencefálicos por accidentes de tráfico
(Tabla 1). Estos pacientes van a
precisar programas de rehabili-
50 Gen-T
Neuroreabilitación
tación muy complejos y durante un
tiempo bastante prolongado. La
primera consecuencia de una
lesión cerebral después de un trauma es una alteración del estado de
conciencia, el denominado coma,
cuya intensidad y duración puede
ser muy variable. A partir de aquí
pueden aparecer una gran diversidad de déficits: motores, neuropsicológicos, cognitivos, del lenguaje,
sensoriales, etc, que van a marcar
un determinado grado de discapacidad en el paciente que sufre este
tipo de lesión (Tabla 1). Esta asociación prácticamente constante
de secuelas motoras, psicológicas,
conductuales, etc, confieren a
estos pacientes unas características muy especiales y complejas. El
tratamiento rehabilitador es el
pilar fundamental en la recuperación de estos pacientes y tiene
como objetivo conseguir la máxima
capacidad física, cognitiva y social
para que la persona afectada
pueda llegar al mayor nivel de
reinserción posible. En el proceso
de rehabilitación, deben tener
cabida todas las áreas deficitarias
puesto que cualquiera de ellas, por
si mismas, pueden resultar muy
discapacitantes. Por lo tanto, los
déficits motores, los cognitivos, los
psicológicos o los de lenguaje
deben ser tratados de forma específica e individualizada en cada
paciente.
Hoy es un hecho plenamente aceptado que las unidades de daño
cerebral, donde se desarrollan programas específicos para la rehabilitación de estas lesiones, constituyen uno de los factores que más
influyen en el pronóstico de recuperación de estos pacientes, al
igual que la edad, tipo de lesión,
asistencia prehospitalaria y características del hospital receptor. Sin
ninguna duda es en estas unidades
especializadas donde se realiza un
abordaje integral al problema del
daño cerebral. Para minimizar las
secuelas producidas por el daño
cerebral se necesitan tratamientos
tempranos y actuaciones bien
orientadas, en servicios apropiados, con equipos especialmente
adiestrados en el manejo de estos
pacientes.
Neuroreabilitación
El programa de rehabilitación
es diferente para cada paciente y
debe ser un programa hecho a
medida. No debe limitarse sólo a
los problemas motores que, aunque son importantes, a veces no
son los más discapacitantes. Debe
ser un programa integral llevado a
cabo por un equipo multidisciplinar y en el que estén representadas todas las áreas específicas de
tratamiento: fisioterapia, terapia
ocupacional,
neuropsicología,
logopedia, enfermería, trabajo
social, etc. A pesar de los progresos científicos en el área de la
investigación cerebral, la recuperación completa después de una
lesión cerebral postraumática es
todavía difícil. Un buen programa
de neurorehabilitación debe disponer de los métodos adecuados
para intentar optimizar la recuperación de la funciones perdidas,
potenciar las capacidades conservadas y ayudar a adaptarse a las
limitaciones funcionales.
Esta situación, que se presenta
de forma puntual e inesperada, no
sólo repercute en el paciente sino
en todo el entorno social y fundamentalmente familiar y requerirá
la adaptación de todos a las consecuencias de esta lesión tan grave.
Desde el punto de vista social, se
puede afirmar que un traumatismo
cráneoencefálico es sobre todo un
SECUELAS
51 Gen-T
traumatismo familiar, hay un antes
y un después del accidente.
Durante el tratamiento rehabilitador se debe lograr una alianza
entre el equipo, el paciente y la
familia. Es indiscutible que el
entorno familiar cumple una función asistencial de primer orden,
tanto en la fase hospitalaria como
en la de retorno del paciente a su
domicilio. Una de las fases más criticas de todo el proceso es cuando
se plantea el alta hospitalaria. Es
en este momento cuando se produce una ruptura con el equipo y se
pueden sentir abandonados; lo
viven como un final del proceso
cuando en realidad es el comienzo
de una nueva vida con la discapacidad. Los estudios sobre el impacto
de este daño en la vida familiar
describen la enorme carga que
genera y la tendencia a incrementarse a lo largo del tiempo, lo que
constituye una gran fuente de
estrés. A través de reuniones y
entrevistas familiares se pone de
manifiesto que los familiares precisan información, formación, consejo y soporte emocional.
En ocasiones, las secuelas condicionan que la red social del paciente poco a poco vaya disminuyendo
y los amigos y familiares muchas
veces se van distanciando cada vez
más, cayendo inevitablemente en
el aislamiento social. El daño cerebral adquirido constituye hoy en
día un importante problema de
salud pública. Es de vital importancia hacer ver a la sociedad que si
se destinan recursos para reanimar
y salvar a estos pacientes que
sufren lesiones cerebrales tan graves, también es fundamental que
se dediquen los mismos esfuerzos a
garantizar los recursos necesarios
para llevar a cabo programas de
rehabilitación integrales que intenten minimizar en lo posible los
efectos de la lesión cerebral.
Tabla 1
J. Figueroa Rodríguez
[email protected]
52 Gen-T
SALUD Y LEY
Incapacidad legal y tutela
ispone la ley (artículos 199
y 200 del código civil), que
“nadie puede ser declarado
incapaz sino por sentencia judicial
en virtud de las causas establecidas
en la ley”, y que “son causas de
incapacidad la enfermedad o deficiencias persistentes de carácter
físico o psíquico que impidan a la
persona gobernarse por sí misma”.
Del estudio conjunto de ambas disposiciones se desprende, por
tanto, que nadie puede ser declarado legalmente incapaz sin la tramitación de un procedimiento previo judicial, en el que habrá de
acreditarse la concurrencia de una
enfermedad o defecto físico o psíquico que por su permanencia e
intensidad impide al presunto
incapaz gobernar su persona y
bienes.
D
Y ello ha de ser así por
cuanto la incapacidad de una
persona es una cuestión que
afecta directa e inmediatamente al ejercicio de los
derechos y libertades que
consagra la constitución,
afecta al núcleo esencial de
los derechos que le son inherentes y que configuran su
estado civil. Se erigen en
cuestión que se evade del
interés puramente privado
para incardinarse en la esfera del orden público. De ello
se deriva el desplazamiento
del tradicional principio dispositivo que rige la jurisdicción civil y su sustitución por
el inquisitivo.
Se dejan fuera del poder de
las partes la iniciación del
proceso, la facultad de establecer y delimitar el objeto
de la contienda, la transacción, el allanamiento o la
sumisión a arbitraje y se ceden los
principios de aportación de parte y
verdad formal ante los principios
de oficialidad de la investigación al
objeto de que el juzgador llegue a
conocer la verdad real. Y todo ello
es consecuencia del principio
nuclear que rige esta materia concreta, que no es otro que el de la
protección de la dignidad del
presunto incapaz. Desde un
punto de vista procesal, la
ley sólo legitima activamente al cónyuge o
quien se
encuentre en una situación de
hecho asimilable, los descendientes, los ascendientes o los hermanos del presunto incapaz, para
Salud y ley
r declarado
Nadie puede se
es por senten
incapaz sino
virtud de las
cia judicial en
as en la ley
causas previst
promover judicialmente la declaración de incapacidad y al ministerio fiscal en ausencia o pasividad
de los anteriores. No obstante,
cualquier persona, así como las
autoridades y los funcionarios
públicos, por razón de sus cargos,
están facultadas para poner en
conocimiento del ministerio fiscal
los hechos que puedan ser determinantes de la incapacidad, salvo
que se trate de menores de edad,
en cuyo caso, sólo podrá ser promovida por quienes ejerzan la
patria potestad o la tutela.
Puede el presunto incapaz comparecer en el proceso con su propia
defensa y representación, pero si
no lo hiciere, y en garantía de la
defensa de sus derechos, será el
ministerio fiscal quien le defienda,
salvo que éste haya sido el promotor del expediente, en cuyo caso se
nombrará un defensor judicial. En
los procesos de incapacidad, es
ineludible que el magistrado oiga a
los parientes más próximos del presunto incapaz, le examine por sí
mismo y acuerde los dictámenes
periciales necesarios o pertinentes
en relación con las pretensiones de
la demanda y demás medidas previstas por las leyes. Éstas impiden
que el juez decida sobre la incapacidad sin previo dictamen pericial
médico, acordado por el tribunal.
Estas pruebas habrán de practicarse igualmente en segunda instancia
si la sentencia que se dicte es apelada por una de las partes.
La sentencia que declare la incapacidad determinará la extensión
y los límites de ésta, así como el
régimen de tutela o guarda a que
haya de quedar sometido el incapacitado, designando a la persona
o personas que, con arreglo a la
ley, hayan de asistir o representar
al incapaz y velar por él. Puede
instarse un nuevo proceso que
tenga por objeto dejar sin efecto o
modificar el alcance de la incapacidad ya establecida si sobrevienen nuevas circunstancias que lo
justifican. Corresponde formular
la petición para iniciar este nuevo
proceso a las mismas personas que
la ley facultaba para instar el proceso de incapacidad, a las que
ejercieren cargo tutelar o tuvieran
bajo su guarda al incapacitado, al
ministerio fiscal y al propio incapacitado, quien, si estuviera privado para comparecer en juicio,
deberá obtener expresa autorización judicial para actuar en el proceso por sí mismo, proceso en el
que se practicarán de oficio las
mismas pruebas preceptivas que se
señalaron para el inicial proceso
de incapacidad, tanto en la primera instancia como, en su caso, en
la apelación. La sentencia que se
dicte en este nuevo proceso deberá pronunciarse sobre si procede o
no dejar sin efecto la incapacidad,
o sobre si deben o no modificarse
la extensión y los límites de ésta.
No sólo la sentencia que así lo haya
establecido declarará al incapaz sujeto a tutela; cualquier persona con la
capacidad de obrar
suficiente, en previsión de ser incapacitada judicialmente en el
futuro, puede en documento público notarial
adoptar cualquier disposición relativa a su propia
persona o bienes, incluida
la designación de tutor.
Estas disposiciones vincularán al juez, al constituir
la tutela, salvo que el beneficio del incapacitado exija
otra cosa, en cuyo caso se
requerirá decisión motivada
al respecto.
53 Gen-T
Todas las personas que se
encuentren en el pleno ejercicio
de sus derechos civiles y en quienes no concurra alguna de las causas de inhabilidad establecidas en
la ley pueden ser tutores. Pueden
serlo también las personas jurídicas que no tengan finalidad lucrativa y entre cuyos fines figure la protección de incapacitados. En el
caso de Galicia, es frecuente la
designación como tutora de la
Fundación Gallega para Adultos
(Funga), dependiente de la Xunta
de Galicia.
Sin embargo, no pueden ser tutores los que estuvieran privados o
suspendidos en el ejercicio de la
patria potestad o total o parcialmente de los derechos de guarda
y educación por resolución judicial; los que hubieren sido legalmente removidos de una tutela
anterior; los condenados a cualquier pena privativa de libertad,
mientras estén cumpliendo la
condena, y los condenados por
cualquier delito que haga suponer
fundadamente que no desempeñarán bien la tutela.
54 Gen-T
Salud y ley
Y tampoco pueden serlo las personas en quienes concurra imposibilidad absoluta de hecho; los que
tuvieren enemistad manifiesta con
el incapacitado; las personas de
mala conducta o que no tuvieren
manera de vivir conocida; los que
tuvieren importantes conflictos de
intereses con el incapacitado, mantengan con él pleito o actuaciones
sobre el estado civil o sobre la titularidad de los bienes, o los que le
adeudaren sumas de consideración
o los quebrados y concursados no
rehabilitados, salvo que la tutela lo
sea solamente de la persona.
El artículo 234 del código civil
señala que para el nombramiento
de tutor se preferirá al designado
por el propio tutelado; al cónyuge
que conviva con el tutelado; a los
padres; a la persona o personas
designadas por éstos en sus disposiciones de última voluntad o al des-
cendiente, ascendiente o hermano
que designe el juez.
Excepcionalmente, puede el juez,
en resolución motivada, alterar el
orden del párrafo anterior o prescindir de todas las personas en él
mencionadas si el beneficio del
incapacitado así lo exigiera.
Para el ejercicio de la tutela, el
juez podrá exigir al tutor la constitución de fianza que asegure el
cumplimiento de sus obligaciones
y determinará la modalidad y
cuantía de la misma, salvo que se
trate de entidad pública. El juez
puede, en cualquier momento y
con justa causa, dejar sin efecto o
modificar en todo o en parte la
garantía prestada. El tutor está
obligado a hacer inventario de los
bienes del tutelado dentro del
plazo de sesenta días a contar
desde aquel en que hubiese toma-
cesar en sus
El tutor, al
e b e rá re n d ir
fu n c io n e s, d
n
administració
cuentas de su
dad judicial
ante la autori
do posesión de su cargo, que se
formará judicialmente con intervención del ministerio fiscal y con
citación de las personas que el
juez estime conveniente. El tutor
es el representante del incapacitado salvo para aquellos actos que
pueda realizar por sí solo, ya sea
por disposición expresa de la ley o
de la sentencia de incapacidad. Los
sujetos bajo tutela deben respeto y
obediencia al tutor, y es éste también, y en su caso, el de los bienes,
el administrador legal del patrimonio de los tutelados. Está obligado
a ejercer dicha administración con
la diligencia de un buen padre de
familia.
El tutor precisará autorización
judicial en los siguientes supuestos: para internar al tutelado en un
establecimiento de salud mental o
de educación o formación especial;
para enajenar o gravar bienes
inmuebles, establecimientos mercantiles o industriales, objetos preciosos y valores mobiliarios de los
incapacitados, o celebrar contratos
o realizar actos que tengan carácter dispositivo y sean susceptibles
de inscripción, salvo la venta del
derecho de suscripción preferente
de acciones; para renunciar derechos, transigir o someter a arbitraje cuestiones en los que el tutelado estuviese interesado; para
aceptar sin beneficio de inventario
cualquier herencia, o para repudiar
ésta o las liberalidades; para entablar demanda en nombre de los
sujetos a tutela, salvo en los asuntos urgentes o de escasa cuantía;
para hacer gastos extraordinarios
en los bienes; para ceder bienes en
arrendamiento por tiempo superior
a seis años; para dar y tomar dinero a préstamo; para disponer a
Salud y ley
título gratuito de bienes o derechos del tutelado y para ceder a
terceros los créditos que el tutelado tenga contra él, o adquirir a
título oneroso los créditos de terceros contra el tutelado. Sin
embargo, no necesitarán autorización judicial la partición de herencia ni la división de cosa común
realizadas por el tutor, aunque una
vez practicadas requerirán aprobación judicial.
Es obligación del tutor velar por
el tutelado y, en particular, procurarle alimentos; promover la
adquisición o recuperación de la
capacidad del tutelado y su mejor
inserción en la sociedad e informar
al juez anualmente sobre la situación del incapacitado y rendirle
cuenta anual de su administración.
El tutor tiene derecho a una retribución siempre que el patrimonio
del tutelado lo permita, correspondiendo al juez fijar su importe
y el modo de percibirlo, para lo
cual tendrá en cuenta el trabajo a
realizar y el valor y rentabilidad de
los bienes.
Serán removidos de la tutela los
que después de deferida incurran
en causa legal de inhabilidad, o se
conduzcan mal en el desempeño
de la tutela, por incumplimiento
de los deberes propios del cargo o
por notoria ineptitud en su ejercicio, o cuando surgieran problemas
de convivencia graves y continuados. Será el juez, de oficio o a solicitud del ministerio fiscal, del
tutelado o de otra persona interesada, quien decretará la remoción
del tutor, previa audiencia de éste
si, citado, comparece. Declarada
judicialmente la remoción, se procederá al nombramiento de nuevo
tutor. Es excusable el desempeño
de la tutela cuando por razones de
edad, enfermedad, ocupaciones
personales o profesionales, por
falta de vínculos de cualquier
clase entre tutor y tutelado o por
cualquier otra causa, resulte excesivamente gravoso el ejercicio del
cargo. Las personas jurídicas pueden excusarse cuando carezcan de
medios suficientes para el adecuado desempeño de la tutela.
La tutela se extingue, en lo que
afecta a los términos del presente
artículo, por fallecimiento de la
persona sometida a tutela, y por
resolución judicial que ponga fin a
la incapacidad, o que modifique la
sentencia de incapacidad en virtud
de la cual se sustituye la tutela por
la curatela. El tutor, al cesar en sus
funciones, deberá rendir la cuenta
general justificada de su administración ante la autoridad judicial
en el plazo de tres meses, prorrogables por el tiempo que fuere
necesario si concurre justa causa.
Son a cargo del que estuvo sometido a tutela los gastos necesarios
de la rendición de cuentas, devengando el interés legal el saldo de
la cuenta general, a favor o en
contra del tutor.
Por último, hay que señalar que la
sentencia de incapacidad puede
también declarar la llamada curatela, en atención al grado de discernimiento del incapaz, que no
tendrá otro objeto que la asisten-
55 Gen-T
cia del curador para aquellos actos
que expresamente imponga la sentencia que la haya establecido.
Si la sentencia de incapacidad no
hubiese especificado los actos en
que deba ser necesaria la intervención del curador, se entenderá que
ésta se extiende a los mismos actos
en que los tutores necesitan, según
el código civil, autorización judicial, y son aplicables a los curadores las normas sobre nombramiento, inhabilidad, excusa y remoción
de los tutores. Los actos jurídicos
realizados sin la intervención del
curador, cuando ésta sea preceptiva, serán anulables a instancia del
propio curador o de la persona
sujeta a curatela, de acuerdo con
los artículos 1.301 y siguientes del
código civil. Si el sometido a curatela hubiese estado con anterioridad bajo tutela, desempeñará el
cargo de curador el mismo que
hubiese sido su tutor, a menos que
el juez disponga otra cosa.
Jose Manuel Garaeta
[email protected]
56 Gen-T
L
NEWS
os insomnes son más propensos a padecer cáncer y
Parkinson
Sufrir insomnio multiplica por dos
las posibilidades de enfermedad
cardiovascular, por tres las de
sufrir cáncer o hipertensión arterial y hasta por cuatro las opciones
de padecer enfermedades neurológicas como el Parkinson o la epilepsia
según un reciente estudio realizado por
investigadores norteamericanos.
I
La inflamación cerebral protege
al
cerebro
del
Alzheimer y le ayuda a eli-
L
E
La Conferencia Internacional American Thoracic Society
presentó un estudio que afirma que la apnea obstructiva
-el desorden respiratorio producido durante el sueño-,
incrementa en un 30% las posibilidades de un individuo de
sufrir un ataque al corazón en el plazo de cinco años.
Cuanto más severa es la llamada apnea, mayor es el riesgo
de los pacientes de padecer una enfermedad coronaria,
según este informe. Noemí Shah, miembro del equipo investigador, aconseja a los pacientes con síntomas de apnea
que consulten a sus médicos ya que “hay evidencias que
indican que una apnea adecuadamente tratada reduce
enormemente el riesgo de enfermedad coronaria”.
nvestigadores americanos afirman que la
inflamación cerebral
protege del Alzheimer
minar las placas amiloides,
cuya acumulación en dicho
órgano provoca la enfermedad. Ésta es la conclusión
de un estudio del Centro
Médico de la Universidad de
Rochester, en Nueva York.
os antidepresivos de última generación pueden producir osteoporosis
U
n espray nasal es eficaz contra
las migrañas persistentes
El zolmitriptán, un agente antimigrañas
agonista de la serotonina, administrado
mediante un espray nasal, es altamente
eficaz y seguro en el tratamiento de las
migrañas persistentes, según concluye un
estudio de la Universidad de California. Esta enfermedad,
relativamente rara, se atribuye a una dilatación de los vasos
craneales producida por la serotonina. Se ha demostrado que 10 miligramos de este fármaco eliminan la
migraña a los 30 minutos de su aplicación.
Dos estudios de las universidades de Minnesota y
Oregón señalan que los antidepresivos de última
generación o IRSS podrían aumentar el riesgo de
osteoporosis en personas mayores. Su consumo
favorecería la pérdida de densidad ósea. Los IRSS
tratan la depresión al inhibir la proteína que transporta la serotonina. Esta proteína también se ha
descubierto recientemente en los huesos, lo que
hace pensar a los expertos que los IRSS podrían
afectar a su crecimiento y fragilidad.
E
l riesgo de sufrir un ataque al corazón
aumenta un 30% en personas que padecen
apnea de sueño
n marcha la primera Red de Investigación
de Enfermedades Mentales de España
Un total de 17 grupos de científicos ha puesto en
marcha la primera Red de Investigación de
Enfermedades Mentales de España (REM-TAP), que
estudiará los misterios que ocultan patologías como
la depresión, la esquizofrenia o el trastorno bipolar. Más de cinco millones de españoles, más del
10% de la población, sufrirán a lo largo de sus vidas
una de estas enfermedades. Hoy en día, el gasto en
salud mental supone casi un 4% del PIB de la Unión
Europea.
U
na terapia génica se muestra eficaz
contra el Parkinson
Médicos del Hospital Weill Cornell de Nueva
York han culminado con éxito un ensayo clínico
en el tratamiento del Parkinson. Doce enfermos, en estado muy avanzado, recibieron en
sus cerebros miles de millones de copias de un
gen, capaz de estimular la producción del neurotransmisor GABA, que falla en las personas
con Parkinson alterando la motricidad y el
movimiento. Los investigadores introdujeron el
gen terapéutico con un virus que lo transportó
hasta la región afectada del cerebro. Las
mejoras empezaron a registrarse tres meses
después. Un año después, todos los pacientes
experimentaron alguna mejoría.
News
C
élulas madre neuronales procedentes de fetos
podrían ayudar a tratar el Parkinson
Los trasplantes de células madre
neuronales procedentes de fetos
podrían ser una solución a los síntomas del Parkinson, tal y como
demuestran los experimentos
realizados por científicos de Yale
y Vancouver. Los 27 monos a los
que se indujo la enfermedad
experimentaron una mejoría sustancial para caminar o alimentarse por sí solos. Las nuevas células
fabricaron dopamina y mejoraron
el funcionamiento neurológico.
C
C
ientíficos de Harvard
avanzan en el desarrollo
de una prótesis de visión
artificial
M
rean una piel artificial que cura las heridas sin cicatrices
Científicos del Reino Unido han
desarrollado un prototipo de piel
artificial, alternativa a los injertos. El nuevo tejido, llamado
ICX-SKN, combina fibroblastos de
piel humana -células productoras de colágeno- y fibrina, una
proteína que participa en la
reparación de heridas y la coagu
lación de sangre.
Científicos de Harvard han comprobado que la estimulación eléctrica del
sistema visual puede facilitar el diseño
y el uso de elementos protésicos para
solucionar la ceguera si se aplica,
mediante electrodos, directamente al
tálamo, y más en concreto a su núcleo
geniculado lateral dorsal (NGL), la
región que recibe las señales de la
retina y las remite al córtex cerebral.
U
57 Gen-T
n nuevo fármaco prolonga la vida de los
enfermos de leucemia mieloide crónica
La leucemia mieloide crónica es una forma de cáncer de
la sangre que se produce por inestabilidad genética. Los
cromosomas producen copias
erróneas en su proceso de división. Ahora, el fármaco Desatinib
actúa sobre varias rutas oncogénicas implicadas en el desarrollo y
la progresión de la enfermedad.
Sanidad ha autorizado su uso
experimental.
P
édicos estadounidenses podrían implantar microchips con datos clínicos en la
piel de los pacientes
La American Medical Association estudia la
posibilidad de almacenar datos clínicos en
microchips que serían implantados en la piel
de los pacientes. Del tamaño de un grano de
arroz e implantados gracias a una aguja, los
microchips suministrarían informaciones
médicas sobre los pacientes que sufran enfermedades crónicas. Este sistema, que funciona
según el procedimiento tecnológico de la
identificación por radiofrecuencia, puede
mejorar la coordinación y continuidad de los
cuidados y permitir reducir los riesgos de
errores médicos. Son las llamadas ya “etiquetas inteligentes”.
U
n estudio constata una relación
directa entre el estrés y la adicción a la nicotina
Investigadores de la Universitat Pompeu
Fabra han constatado una relación directa
entre el estrés y la adicción a la nicotina, así
como la existencia de una predisposición
genética a sufrir tensión ante situaciones agobiantes. El estrés es una de las principales
causas de recaída en situaciones de abstinencia de consumo de tabaco. Con métodos sofisticados de genómica se ha evaluado la
dependencia física a la nicotina, sus
manifestaciones afectivas y las
modificaciones de comportamiento
que provoca su presencia en el organismo.
or primera vez logran separar el virus del sida
de una célula
Expertos del Instituto Heinrich Patte de Hamburgo han extraído los genes del virus de células con la ayuda de una tijera
molecular, un procedimiento
que provocó la curación de
las mismas. “La célula enferma se puede curar. Hemos
conseguido librarnos del
virus en las células. Esto no
lo había conseguido nadie
hasta ahora”, añadieron
fuentes del instituto.
Carlos Macía
[email protected]
58 Gen-T
Noticias EuroEspes
urante el pasado XIII
Congreso
de
la
IPA
( I n t e r n a t i o n a l
Psychogeriatric Association), celebrado en Osaka (Japón), del 14 al
18 de Octubre, con participación
de 2800 delegados de 61 países, se
ha constatado el liderazgo mundial
que representa el Grupo EuroEspes
actualmente en el campo de la farmacogenómica y la farmacogenética de las enfermedades degenerativas del sistema nervioso central,
y especialmente en la enfermedad
de Alzheimer.
D
El Dr. Ramón Cacabelos, presidente del Grupo EuroEspes, fue uno de
los destacados miembros de la
comunidad científica internacional
invitado a inaugurar este congreso
en la sesión previa del domingo, 14
de octubre, junto con el Dr. Sanford
I. Finkel (profesor de la Universidad
de Chicago, EEUU) y el Dr. Kua Ee
Heok (profesor de la Universidad
Nacional de Singapur), bajo la introducción del Dr. Masatoshi Takeda
(profesor de la Universidad de
Osaka, Japón), Chairman de esta
edición de la IPA 2007. Ante una
audiencia de más de mil personas,
estos expertos aportaron las perspectivas de abordaje, en sus países
y entornos, de los problemas que el
aumento de la población mayor de
65 años representa en las sociedades desarrolladas de Estados
Unidos, Europa y Asia.
El Dr. Cacabelos señaló, como
conclusión principal de su ponencia, que los estudios más recientes
sobre la respuesta al tratamiento
de la enfermedad de Alzheimer
indican que ésta es genotipo-específica, dependiendo de los genes
asociados con el origen de la enfermedad, más de 200, y/o de los
genes responsables del metabolismo de los fármacos, más de 400.
Por lo que la búsqueda de soluciones en las que los países deben
invertir pasa irremediablemente
por realizar estudios de farmacogenómica y farmacogenética que per-
mitan dar
el tratamiento
adecuado, en la
dosis adecuada al
paciente
apropiado.
En su intervención de la sesión
plenaria, del jueves
18 de octubre, sobre
Genómica, Proteómica y
Dr. Allen Roses.
Noticias
59 Gen-T
Euroespes, líder mundial
en farmacogenómica
Farmacogenómica, el Dr. Cacabelos
compartió presentación con dos de
los mejores genetistas del mundo
en la enfermedad de Alzheimer: el
Dr. Allen Roses, de la Universidad
Duke en Carolina del Norte (EEUU),
descubridor del gen del APOE en la
enfermedad de Alzheimer, y el Dr.
Rudolph Tanzi, del Hospital
General de Massachussets (EEUU),
que contribuyó al descubrimiento
de los genes del APP, PSEN1 y
PSEN2.
Los resultados científicos aportados por el Dr. Cacabelos, pioneros
en el mundo, sobre la farmacogenómica en la enfermedad de
Alzheimer se centraron en el
impacto que el gen CYP2D6 tiene
en la respuesta a los tratamientos
de estos pacientes.
Dr. Rudolph Tanzi.
Este gen es uno de los más importantes en el sistema nervioso ya
que procesa el 30% de los medicamentos que se aplican para tratar
las enfermedades del cerebro. El
gen CYP2D6 está mutado hasta en
un 20% de la población europea
que padece Alzheimer. Los resultados del equipo del Dr. Cacabelos
revelan que los grupos en los que
se producen estas mutaciones
genéticas tienen una respuesta
bastante pobre a los tratamientos y
desarrollan más efectos secundarios: un 6-8% son hipometabolizadores, es decir, con menor tasa de
eliminación del fármaco, y un 710% son hipermetabolizadores, lo
que significa que eliminan el fármaco a gran velocidad, con lo cual
desaparece su efecto terapéutico.
Algo semejante ocurre en el caso
de uno de los genes asociados con
el origen de la enfermedad: el
APOE. Los portadores del genotipo
APOE-4/4 son los que peor responden al tratamiento farmacológico
en demencia y por lo tanto necesitan otras intervenciones adaptadas
a su caso particular.
Gladys Bahamonde
[email protected]
60 Gen-T
Noticias EuroEspes
IPA 2007 Osaka Silver Congress
Conclusiones generales
esde el 14 al 18 de octubre
de 2007 se ha celebrado en
Osaka el 25º aniversario del
Congreso organizado por la
Asociación
Internacional
de
Psicogeriatría (IPA) con el lema
Sabiduría para el Cuerpo, la Mente
y el Espíritu. Durante los cinco días
del congreso se han abordado las
enfermedades psiquiátricas desde
los aspectos clínicos, patogenéticos y terapéuticos.
D
TRASTORNOS DEL SUEÑO
Se calcula que más del 30% de la
población mayor de 75 años pre-
senta problemas relacionados con
el sueño. Estos problemas incluyen
generalmente cambios en las horas
del sueño (adelantamiento tanto
en la hora de acostarse como en la
hora de despertarse), incapacidad
para mantener el sueño durante la
noche, despertarse temprano y
frecuentes sueños cortos a lo largo
del día.
En las personas mayores además
de estos problemas se han observado alteraciones del ritmo circadiano tanto en su amplitud como en su
fase, una reducción de la exposi-
ción a estímulos externos como la
luz, el ejercicio físico y actividades
sociales. Se ha comprobado que la
falta de estas actividades y estímulos puede contribuir al desarrollo
de problemas relacionados con el
sueño, como la aparición de fenómenos de insomnio y de alteraciones del ciclo sueño/vigilia.
En la sesión plenaria dedicada a
los trastornos del sueño se han
aportado datos sobre las posibles
causas y los nuevos protocolos
terapéuticos. En relación con las
causas, se han realizado investi-
Noticias EuroEspes
61 Gen-T
con la técnica PET (Possitron
Emission Tomography) que analiza
el metabolismo cerebral de la glucosa, ya que en su opinión las técnicas funcionales son más interesantes para este tipo de estudios
donde el conocer el circuito utilizado por la serotonina durante la
depresión y ansiedad puede dar
mucha información.
El Dr. Ramón Cacabelos, en un momento de la ponencia en la que
intervino como vicepresidente de una de las sesiones científicas.
gaciones en muestras postmortem
para determinar los cambios que se
observan en el área del núcleo
supraquiasmático (NSC).
Estos estudios han demostrado
que en pacientes con trastorno del
sueño el NSC, que representa el
área con mayor influencia sobre el
mantenimiento del ritmo circadiano, está significativamente reducido, y que estos cambios se presentan con mayor frecuencia en
pacientes con demencia
tipo
Alzheimer.
Desde el punto de vista de los
nuevos protocolos terapéuticos se
han descrito nuevas técnicas que
permiten reestablecer el correcto
ritmo circadiano mediante la exposición a la luz (de una intensidad
comprendida entre 1.000-10.000
lux) por un período de tres horas
diarias. Si el trastorno del sueño
representa un problema en personas sanas, más grave es cuando
afecta a personas con demencia.
Investigadores que estudian este
tipo de patología han demostrado
que pacientes con demencia moderada o severa que reciben exposición adicional a la luz tanto en
sesiones de mañana como de tarde
pueden llegar a normalizar el ciclo
del sueño, mejorar el ritmo del
ciclo circadiano y dormir con
mayor profundidad durante la
noche. Si por un lado la exposición
a la luz parece ser un instrumento
terapéutico eficaz, el ejercicio y la
posibilidad de realizar alguna actividad social parecen también ayudar en la realización de actividades
neuropsicológicas durante el día.
Los resultados presentados en la
sesión demuestran por lo tanto que
el ejercicio físico durante el día
conjuntamente a la exposición a la
luz representan dos instrumentos
fundamentales para el reestablecimiento de un buen ritmo del
sueño.
ANSIEDAD Y DEPRESIÓN
Durante la sesion plenaria celebrada el martes día 16 con el título
Ansiedad y Depresión el Dr. G.
Smith de Toronto (Canadá), habló
sobre el papel de la serotonina en
depresión y ansiedad y el efecto de
los antidepresivos como el
Citalopram, ejemplo de inhibidores
de la recaptación selectiva de
serotonina a nivel neuronal. Para
valorar su efecto realizó un estudio
Después de ocho semanas de tratamiento con Citalopram en
pacientes que presentaban estas
patologías, los tests neuropsicológicos indicaban una disminución
significativa de la depresión y
ansiedad y el estudio con PET
reflejaba un mapa diferente al realizado antes del tratamiento. El Dr.
G. Smith concluye que conociendo
la vía neuronal por la que actúa la
depresión y ansiedad se podrían
realizar en un futuro estudios a
nivel bioquímico más específicos.
La limitación de este trabajo es el
número tan reducido de pacientes
(n=14/16).
Seguidamente, el Dr. Mui-Soo Lee
presentó su estudio sobre la eficacia del BDNF en el tratamiento de
la depresión mayor en personas
con edad avanzada. Teniendo en
cuenta que el BDNF (brain-derived
neurotrophic factor) actúa de
diana en el mecanismo de muchos
antidepresivos, le pareció interesante valorar el nivel sérico y el
polimorfismo Val66Met de BDNF.
Se trata de un estudio interesante
y claro realizado en pacientes con
MDD (depresión mayor) y controles
mayores de 60 años. Los pacientes
presentaban menos niveles séricos
de BDNF que los controles y mayor
frecuencia
del
polimorfismo
Val66Met. Después del tratamiento
con Citalopram los niveles de BDNF
no variaban, pero se observó que la
respuesta al tratamiento era mejor
en pacientes con el polimorfismo
Val66Met y esta respuesta era
dependiente de la edad, mejor en
mayores de 60 años.
62 Gen-T
Noticias EuroEspes
zación activa frente a la transferencia pasiva de -amiloide.
A pesar del riesgo moderado de
meningoencefalitis, consideró en
mejor medida dirigir los esfuerzos
de desarrollo de una inmunoterapia activa frente a la transferencia
pasiva de anti- -amiloide, cuyo
mayor riesgo es la aparición de
microhemorragias.
EuroEspes, presente en el Silver Congress de Osaka. De izquierda a derecha:
Lola Corzo, Juan Carlos Carril, Valter Lombardi, Ramón Alejo e Iván Tellado.
Por último, en esta sesión plenaria
el Dr. Nordless, de Noruega, realizó
una magnífica presentación sobre
la importancia de la terapia para
comportamiento cognitivo (TCC)
en personas mayores con alto
grado de ansiedad. Presentó el problema actual en atención primaria
donde este tipo de sintomatología
está pasando desapercibida y no se
están tratando en un alto porcentaje de casos. Seleccionó para ello
un grupo de personas con insomnio
y enfermedad obstructiva crónica
(EOC) mayores de 55 años en los
que esta terapia mantenida durante siete semanas supuso una gran
mejoría para los pacientes.
formación de ovillos neurofibrilares (NFT: neurofibrillary tangles).
El profesor Nitsch (Universidad de
Zurich) presentó las diferentes
estrategias de inmunoterapia frente a -amiloide cerebral, valorando los pros y contras de la inmuni-
La inmunización activa, además
de tener un menor coste económico que la inoculación de anticuerpos anti- -amiloide, permite una
ventana de inmunización de años
frente a las dos o tres semanas de
la estrategia pasiva, y una mayor
facilidad del tratamiento: una
dosis inicial y una de recuerdo,
frente a las cuatro dosis anuales de
la transferencia pasiva. Por el contrario, los estudios en modelos animales muestran una tasa de respuesta de tan sólo el 20% frente al
100% del tratamiento pasivo.
En la segunda sesión, impartida
por el Prof. Mizuno (Universidad de
Juntendo), se planteó que la neurodegeneración nigral, carac-
Por ello, finaliza con una recomendación de uso de esta técnica terapéutica como una buena alternativa al tratamiento de la depresión/ansiedad en personas mayores
que habitualmente no se están tratando.
MECANISMOS DE NEURODEGENERACIÓN
Es bien conocida la capacidad neurotóxica de los acúmulos de -amiloide y su capacidad para producir
degeneración axonal retrógrada y
A la derecha, la gerente de EuroEspes, Gladys Bahamonde,
en el estand del Grupo EuroEspes en el Silver Congress de Osaka.
Noticias EuroEspes
63 Gen-T
neuronal nigral en Parkinson familiar y esporádico relacionado con el
estrés oxidativo.
El Dr. Ballard, del centro Wolfson
(Reino Unido), expuso que la
demencia vascular está presente
en más de un 20% de los casos de
demencia y, a medida que la edad
avanza, el cuadro clínico es más
próximo a demencia mixta. No obstante, en comparación con el
Alzheimer, los mecanismos de la
enfermedad y los tratamientos de
la misma permanecen en general
desconocidos.
Cartel del congreso en el que el Grupo EuroEspes participó aportando
sus contribuciones científicas, que defendió en distintas ponencias.
terística de la enfermedad de
Parkinson, se inicia por la interacción de una predisposición genética con factores ambientales que
inducen una disfunción mitocondrial y daño oxidativo.
El estrés oxidativo provoca, por un
lado, daños en los proteosomas,
que favorecen la liberación de
citocromo c y desencadenan la
apoptosis o muerte neuronal
nigral. Por otro lado, el estrés oxidativo provoca mutaciones en proteínas como -sinucleína, que forman oligomeros que se agregan
formando cuerpos de Lewy y pro-
vocando finalmente la degeneración y muerte neuronal nigral.
Avances en el estudio del
Parkinson familiar han permitido
describir mutaciones en una serie
de genes relacionados con distintos
tipos de Parkinson como: PARK1 y
mutaciones en SNCA ( -sinucleína); PARK2 y el gen AR-JP (parkina); PARK6 y el gen P1NK1; PARK8
y LRRK2 (dardarina); y, PARK9 y el
gen ATP13.A2.
Estos recientes hallazgos y los
genes involucrados sugieren un
mecanismo común para la muerte
La evidencia experimental indica
que la hipoxia induce la cascada
amiloide, mientras que a nivel
molecular otros factores de riesgo
vascular como la hipertensión pueden generar patrones neurodegenerativos. En los últimos años se
han encontrado evidencias de
mutaciones en eNos y su impacto
en la recuperación del daño vascular y en la apoptosis inducida.
Además se han relacionado diversas citoquinas y factores de crecimiento con demencia vascular y
Alzheimer, como IL-1 , IL-6 y
TNF . A su vez, cabe reseñar la
potencial importancia de proteínas
mitocondriales alteradas en el desarrollo de una demencia de tipo
vascular, así como las conocidas
mutaciones heredadas en el caso
del Cadasil.
Recientes estudios evidencian la
capacidad de neurogénesis que
sigue a las lesiones cerebrovasculares, y éste parece ser un camino
interesante para avanzar en futuros tratamientos de la demencia
vascular.
NUEVOS TRATAMIENTOS EN DEMENCIA
El día 17, en la sesión plenaria de
la tarde dedicada a los nuevos tratamientos para la demencia, el
Prof. Gauthier, del Centro McGill
para estudios del envejecimiento
(Canadá), habló sobre los tratamientos al uso para Alzheimer y
64 Gen-T
Noticias EuroEspes
rránea, el ejercicio físico regular
(que incrementa la síntesis de proteínas que estimulan la supervivencia neuronal), el entrenamiento
cognitivo, así como cuidar todos los
factores de riesgo vascular.
DESEQUILIBRIO COGNITIVO VASCULAR
El día 18, clausura del congreso, se
celebró la última sesión titulada
Desequilibrio cognitivo vascular
(VCI) como el estado previo a una
demencia vascular. Dos conferencias se presentaron en esta sesión,
ya que el Dr. Hachinski, invitado
del departamento de Neurología
Clínica de la Universidad de
Ontario, Canadá, no pudo acudir.
Valter Lombardi, científico del Grupo EuroEspes, en un momento de su conferencia.
otras demencias; son todos tratamientos sintomáticos como antidepresivos para demencias moderadas, memantine para deterioro
cognitivo y donepezil sólo o en
combinación con memantine para
Alzheimer.
Frente a este tipo de tratamientos sintomáticos se propone buscar
otro tipo de aproximaciones con
tratamientos modificadores de la
enfermedad y se está trabajando
en inhibidores colinérgicos, AAchE,
anti- -amiloide, transmiprosato y
taranflurbil. También se está probando actualmente un antioxidante extraído de Ginko biloba para
Alzheimer.
Concluye que, además del tratamiento farmacológico y del conocimiento de la genética del individuo
(ApoE, PSEN, APP), es especialmente importante tener en cuenta
los beneficios de la dieta medite-
El primer ponente, el Dr. A.
Homma trató el tema de la intervención psicosocial en demencia.
Con una presentación clara e interesante planteó el problema que
existe en el diagnóstico de la
demencia en atención primaria.
Presentó los datos de un estudio
realizado en 331 médicos de cabecera a los cuales se les dio un seminario multidisciplinar para el diagnóstico precoz de la demencia.
Con una gran aceptación por
parte de los médicos de atención
primaria según unas encuestas realizadas al final del seminario, el
resultado fue un éxito. El porcentaje de diagnóstico de demencia
post-seminario reflejó un aumento
de casos importante. También se
indicó la importancia de la formación de los médicos de atención
primaria, que en la mayoría de los
casos constituyen el primer recurso de estos pacientes cuando
empiezan con los primeros síntomas de la enfermedad y cuando el
diagnóstico y el manejo terapéutico es fundamental.
Juan Carlos Carril,
Valter R.M. Lombardi,
Lola Corzo e Iván Tellado
El profesor Takeda, abordando uno de los temas principales del congreso.
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66 Gen-T
TRIBUNA ABIERTA
Sobre la ética de los análisis de ADN
o barato sale caro”.
Este es el brillante
eslogan que enarbolan
algunos responsables de laboratorios públicos para justificar el elevado precio de los análisis de
paternidad por ellos ofertados.
Quizás los contribuyentes deberíamos preguntarnos por qué las pruebas periciales solicitadas por los
jueces, imprescindibles para la
resolución de complejos procesos
judiciales, sufren demoras de
varios meses mientras los recursos
públicos se utilizan en la realización de pruebas de paternidad de
origen privado a precios que triplican los del mercado. Por simplista
e infundada que resulte esta línea
de argumentación no deja de ser
efectiva: “si cuesta más será por
algo”. No señores, a veces, si cuesta más es, simplemente, porque se
aumenta el margen de beneficio.
“L
Desde el desconocimiento del ciudadano de a pie que se enfrenta a
la necesidad de acudir a la prueba
de paternidad es fácil aceptar este
razonamiento tan reduccionista,
sobre todo si quien lanza el bulo
aprovecha su cargo institucional
para, tras una apariencia de rigor
informativo, ocultar la aviesa
intención de competir de manera
desleal y, con el rigor institucional
como bandera, ofrecer el mismo
servicio, el test de paternidad, a
un precio muy por encima de su
verdadero valor de mercado.
Pero es fácil despejar esta incógnita: los laboratorios serios participan en rigurosos controles de calidad, cumplen normas internacionales de buenas prácticas de laboratorio y están avalados por sociedades científicas internacionales
como la Sociedad Internacional de
Genética Forense (ISFG). El
Instituto de Medicina Legal de
Santiago de Compostela es uno de
estos laboratorios serios, pero no
el único. Existen laboratorios privados en España y en Galicia que
cumplen todos estos requisitos. La
única diferencia entre los informes
emitidos entre uno y otro es la factura, una pequeña diferencia de
600 euros. No nos engañemos: mismos procedimientos de análisis,
mismos controles de calidad,
misma experiencia como peritos
judiciales y miembros de las mismas sociedades científicas. La diferencia no está en la fiabilidad de
los resultados, está en la honestidad de los precios ofertados.
La importancia de la prueba de
ADN en la justicia es cada vez
mayor. Todos los días se resuelven
casos gracias a pruebas periciales
basadas en análisis de ADN, tanto
en salas de lo penal como en casos
de filiación, herencias, etc.
Los protocolos de actuación
empleados en los laboratorios de
ADN deben ser concienzudos, meticulosos y extremadamente metódicos. No cabe lugar al error humano
cuando del resultado del análisis
dependerá la vida de las personas
involucradas. De este modo, las
recomendaciones de la comunidad
forense internacional exigen estandarizar los protocolos de actuación
para minimizar la posibilidad de
cometer errores en el laboratorio.
Esta rigurosidad en el análisis
implica una demora razonable, e
incluso exigible, en la emisión
Tribuna abierta
de los resultados, pero no explica
la situación de colapso generalizado en los juzgados debido a la
demora en las pruebas periciales
de ADN. Se puede achacar a la falta
de personal, de medios económicos
o incluso a la falta de criterio a la
hora de seleccionar las evidencias
que deben ser procesadas, pero
entonces ... ¿cómo es posible que
se encuentre tiempo para realizar
pruebas de paternidad privadas
que nada tienen que ver con
demandas judiciales? Los laboratorios públicos, como el Instituto de
Medicina Legal, no deberían demorar la entrega de informes a los
juzgados por realizar pruebas privadas con el único fin de lucrarse
con precios para paternidades privadas desorbitados.
El colapso de los laboratorios
públicos es, en gran medida, responsabilidad de quien no quiere
mirar más allá de su ombligo y
pone todo tipo de impedimentos a
las iniciativas del gobierno para
abrir nuevos laboratorios, tan
necesarios para atender de manera
más inmediata la demanda de los
juzgados.
Una batería de 15 marcadores de
ADN y un marcador de sexo, rigurosos controles de calidad, utilización de controles con trazabilidad,
pruebas por duplicado, protocolos
estandarizados y consensuados por
la comunidad científica internacional, participación en ejercicios de
calidad, miembros de la Sociedad
Internacional de Genética Forense
(ISFG), reconocidos peritos con
amplia experiencia en procesos
judiciales de filiación… Todos estos
67 Gen-T
requisitos avalan el trabajo de
algunos laboratorios públicos... Y
son los mismos requisitos que los
laboratorios privados serios cumplen. No hay más que entrar en la
página web y comprobar la información referida a las pruebas y al
laboratorio. Sólo hace falta un
poco de ojo crítico para distinguir
entre laboratorios fantasmas con
domicilios fiscales en lugares exóticos y de dudosa profesionalidad y
laboratorios serios y rigurosos, con
profesionales con experiencia
demostrable, que dan la cara ante
usted y también en los juzgados,
actuando como peritos judiciales.
Es más, en nuestro país es incluso
más fácil distinguir entre unos y
otros. El Grupo Español y Portugués
de la Sociedad Internacional de
Genética
Forense
(GEP-ISFG,
www.gep-isfg.org) es la sociedad
de referencia para la comunidad
forense española. A ella pertenecen todos los laboratorios serios y
rigurosos en los que usted puede
confiar.
Juan Carlos Carril
[email protected]
68 Gen-T
CULTURA Y SOCIEDAD
Guatemala, donde una
calentura es mortal
uatemala es sólo un ejemplo de un país que vive al
límite de la pobreza. Lo
ilustran los datos en salud: el 49%
de los menores de
cinco años sufre
desnutrición
crónica y
e l
G
30% de las embarazadas presenta
carencias nutricionales. No es sorprendente si se tiene en cuenta
que el 20% de la población no
tiene acceso
regular a los
servicios de
salud. Una
de
esas
áreas apartadas de los cuidados
médicos es la comu-
nidad de Xeo, en la que comprobamos la dureza, y la grandeza, de la
vida indígena.
Xeo se encuentra en la región Itxil
de Guatemala. Está a algo más de
dos horas andando de Vicalama, la
última aldea a la que llega el
coche. La bajada al pueblo es complicada, el camino está embarrado
y es resbaladizo. Las rodillas se
resienten. En mente llevamos el
entierro de un niño de diez años.
Lo vimos en el último pueblo en el
que estuvimos, Villa Hortensia.
Murió de calentura, decían. Al llegar a Xeo nos reciben niños y niñas
vestidos con ropas roídas. Ellas no
llevan zapatos, una muestra más
de que las mujeres indígenas son
siempre las que más sufren los
efectos de la pobreza.
En Xeo no hay luz eléctrica ni
agua potable. Viven un centenar de familias, unas quinientas personas. Sólo quince
de ellas son ancianos. Todo un
récord, porque la esperanza
de vida en Guatemala es de 68
años. El pueblo subsiste, básicamente, del trabajo en la
milpa (los campos de maiz). Una
de las casetas de madera es la
consulta del médico. El doctor sólo
visita Xeo una vez al mes.
Estos días en la comunidad hay
tres personas enfermas: una mujer
y dos niños. Las malditas calenturas, comentan. Estamos en época
de lluvias. La gente del pueblo no
se cambia la ropa mojada, incluso
duerme con ella. Los pies, en
muchos casos sin calzado, pisan
charcos a lo largo de todo el día. El
hogar es un cuarto en el que niños,
gallinas y perros comparten
Cultura y sociedad
69 Gen-T
propósito de evitar enfermedades
evitables. Enseña, por ejemplo, a
hervir el agua contaminada. Claro
que sin zapatos todo consejo parece poco.
El área rural es la más desatendida
y las comunidades indígenas son las
más abandonadas pero el panorama no es mucho más alentador
para los que viven en las ciudades.
La sanidad pública es precaria. Hay
quien dice que “entras en un hospital con fiebre y sales con sarampión”. Un informe del Procurador
de los Derechos Humanos da cuenta de las limitaciones de los hospitales guatemaltecos. En una docena de ellos no hay instrumentos
básicos como esparadrapo, algodón, hojas de bisturí o guantes. De
un listado mínimo de 240 productos
farmacéuticos con que deben contar los hospitales, estos tienen un
promedio de 147. No hay vitaminas, no hay salbutamol. Por no
haber, no hay ni médicos. Un ejemplo es el Centro de Salud de San
Juan Alotenango que estuvo cuatro
meses sin personal médico, sólo
atendido por enfermeros.
RECOMENDACIÓN LITERARIA
Miguel Ángel Asturias, Premio Nobel de Literatura en 1968, es el principal referente
de las letras guatemaltecas. En su obra examinó las costumbres del país: su historia,
sus paisajes y sus leyendas. Asturias se preocupó tanto del misticismo y la cultura de
los mayas como de denunciar el trato de abuso a los indígenas. De su obra, que abarca poesía, novela y cuento, destacan Leyendas de Guatemala, en la que describe la
vida de la civilización maya; El señor Presidente, un ataque a los gobiernos dictatoriales y Hombres de maíz donde se centra en el conflicto entre los indígenas, amantes de la naturaleza, y los comerciantes de maíz, dispuestos a arruinar la tierra.
Al margen de este escritor del país, al hablar de literatura sobre Guatemala no hay
que olvidarse de Javier Reverte. En su Trilogía de Centroamérica combina sus dos
pasiones, los viajes y la literatura. Uno de los volúmenes (El aroma del copal) tiene
Guatemala como escenario. Como dice el propio Reverte, quiso "hablar de la miseria, del dolor, de la tristeza y también del instinto de supervivencia de los hombres
en momentos de crisis". Para lecturas más especializadas, La patria del criollo,
donde Severo Martínez Peláez se centra en la historia del conflicto entre criollos e
indígenas, y Los secretos del jaguar, obra en la que Martín Prechtel se adentra en los
misterios y la cultura maya.
espacio. En estas condiciones aparece la calentura. Un poco de paracetamol, del que ellos, por supuesto, carecen, puede hacer milagros.
Además de la visita mensual del
médico, en Xeo cuentan con el
promotor de salud. No tiene estudios de medicina pero recibió
capacitaciones en temas sanitarios. Se acerca a la comunidad tres
veces a la semana para dar consejos sobre buenos hábitos con el
Los hospitales guatemaltecos tienen males comunes: además de
personal insuficiente, cuentan con
exceso de pacientes, escasez de
camas, hacinamiento en maternidad, falta de equipo en cuidados
intermedios y servicios básicos
deficientes, sobre todo, agua escasa. Esto tiene su explicación: el
gasto público en salud es de los más
bajos de América, alrededor del 1%
del Producto Interior Bruto. La calidad y la capacidad de resolución de
los servicios públicos es, pues, limitada. Ante la falta de medicamentos y de personal, ante la imposibilidad de que se les realicen exámenes completos, a los pacientes les
queda la opción de pagar laboratorios privados. Pero eso, por supuesto, es una utopía.
Irene Lourido
[email protected]
70 Gen-T
COGITATIO
La injusta vida del médico (vocacional)
ería curioso un sistema educativo en el que un licenciado en periodismo pudiese
haber accedido a la carrera sin
abrir jamás una página repleta de
realismo mágico o sin saber muy
bien si el Oriente Próximo es una
locomotora
que
atraviesa
Estambul. De la misma forma, no
podría entenderse que un futuro
licenciado en medicina hubiese
logrado acceder a la facultad sin
tener mucha idea de si lo suyo es
una auténtica vocación o solamente un deseo pasajero de asemejarse al televisivo doctor House. Pero
tamaña recreación no es más que
la cruda realidad del sistema universitario español, donde los alumnos son mínimos reflejos de un
baremo, unas cifras puntuables
que servirán para alcanzar lo que
los ilusos futuros periodistas o
futuros médicos consideran un
éxito sin discusión. Lo importante
es, al parecer, el reconocimiento
social. Por supuesto, las frustraciones llegarán pronto.
S
Y en medio de todo este proceso
nosesabebienqué, surge el debate
en Galicia sobre la implantación del
segundo ciclo universitario en A
Coruña o en Vigo. Las aulas en
Santiago no dan para más y es
necesario, dicen, abrir las puertas a
otras posibilidades para poder acomodar a todos los universitarios.
Ahora bien, ¿es necesario universa-
lizar más la oferta educativa en la
facultad de medicina? Sin duda, sí.
Cuantos más jóvenes tengan la
posibilidad de cursar los estudios,
mayor posibilidad habrá de aumentar los recursos humanos, lo que
redundará de forma positiva en la
sociedad. Ahora bien, ante el proceso que se suscita, surgen varias
dudas. ¿A quién interesa realmente
la implantación del segundo ciclo
de medicina en A Coruña? ¿A los
futuros alumnos? ¿A los profesores,
que tendrán la posibilidad, algunos, de aliviar el prurito curricular
con un pasaje que diga “docente
universitario”? ¿Quiénes tendrán
dicho honor? ¿Médicos con capacidad para transmitir conocimientos
o, como ocurre con los anteriormente citados futuros estudiantes,
será sólo necesaria una infinita
puntuación subjetiva?
site formar a más médicos para
abastecer la sanidad pública. Lo
que realmente necesita Galicia, al
igual que España, es recuperar a
todos aquellos que decidieron marcharse ante las absurdas condiciones laborales de cualquier doctor,
que en numerosos casos cobra
mucho menos y tiene peor estabilidad que los administrativos del
centro.
En todo caso, Galicia vuelve a
correr el riesgo de montar una
nueva leiriña. Ya saben: universidades cada cincuenta kilómetros,
auditorios fastuosos en cada ciudad, aeropuertos internacionales a
cada paso… No es la racionalización de recursos lo que mejor define a los gallegos. Y en la formación
médica bien podría ocurrir lo
mismo.
De
momento,
la
Consellería de Educación ya ha
solicitado cien plazas más para la
universidad compostelana. Pero no
es del todo cierto que Galicia nece-
En resumen: el sistema sanitario
español es injusto con sus médicos
y también con los foráneos.
También es cierto que la cosa no
podrá ir bien nunca desde el
momento en que un médico está
obligado a colegiarse para poder
ejercer su profesión, previo pago,
por supuesto, de una especie de
impuesto revolucionario. O pagas
al club de marras o no trabajas. Y
así, es imposible.
Al parecer, un millar de médicos
españoles se fugan cada año al
extranjero. El fenómeno es el inicio de una cadena injusta, por la
que los trabajadores de otros países (como polacos, colombianos o
mexicanos), de excelente formación, prefieren optar por los pírricos contratos españoles antes de
padecer las ínfimas condiciones
laborales de sus países de origen.
Kiko Novoa
[email protected]