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Fisiopatología Inmunológica
Reacciones de Hipersensibilidad
Inmunodeficiencias primarias y secundarias
Autoinmunidad
Inmunología del trasplante
Depto. de Fisiopatología
Hospital de Clínicas
SISTEMA INMUNE
INMUNIDAD INNATA
INMUNIDAD ADAPTATIVA
Fagocitos
Linfocitos B y T
Células Natural killer
Componentes
solubles
(complemento)
Anticuerpos
1. RECONOCIMIENTO
2. ELIMINACIÓN – funciones efectoras
3. REGULACIÓN de la respuesta / TOLERANCIA
4. MEMORIA (inmunidad adaptativa)
INMUNIDAD INNATA
INMUNIDAD ADAPTATIVA
Fagocitos
Linfocitos B y T
Células Natural killer
Componentes
solubles
(complemento)
Anticuerpos
Horas
Días
ADAPTATIVA
INNATA
INSTRUCCIÓN
MECANISMOS EFECTORES
- más eficiente
- memoria
- primera línea de defensa contra las
Barreras Epiteliales
infecciones (altamente eficiente)
Células
- presente en el organismo ANTES del
encuentro con el patógeno
Macrófagos
Fagocitos
profesionales
INMUNIDAD
INNATA
Neutrófilos
Células Natural killer
- especificidad RESTRINGIDA
- discriminación PROPIO-NO PROPIO
perfecta
Mastocitos
Sistema del complemento y
otros mediadores solubles
Células
dendríticas
BARRERAS EPITELIALES CONTRA LA INFECCIÓN
EPITELIOS – barreras físicas entre el medio interno y el medio ambiente/ patógenos
- PREVENCIÓN de la INVASIÓN
PIEL (2
m2)
Epidermis - células muertas/ recambio
Dermis - pH ácido (ácido láctico y ácidos grasos de las
secreciones sebáceas)
MUCOSAS - (400 m2) – intercambio con el medio exterior
Cilias
Uniones ocluyentes
Mucus
Glicocálix
Otros factores químicos y microbiológicos
– componentes anti-microbianos en secreciones
- pH del jugo gástrico
- lisozima
- DEFENSINAS - péptidos anti-microbianos
- activos contra bacterias y hongos
- barrera MICROBIOLÓGICA
- flora normal - competencia por nicho y nutrientes
- producción de sustancias inhibidoras (ej. bacteriocinas)
- CITOQUINAS - mensajeros químicos
- comunicación con otros componentes de la
inmunidad innata
Citoquinas y
quimioquinas
CÉLULAS:
MACRÓFAGOS Y NEUTRÓFILOS
- reconocimiento, ingestión y destrucción de patógenos
Interacción NK-célula blanco
Receptores inhibidores y activadores
SISTEMA DEL COMPLEMENTO:
- más de 20 proteínas plasmáticas y de membrana
- expresión constitutiva
- distribuidas por todos los tejidos
- sintetizadas por las células hepáticas, macrófagos, fibroblastos, células epiteliales y endoteliales
Inicio de la inmunidad adaptativa:
Acumulación de líquido y células
• La inflamación dirige el tránsito de las células y moléculas de las defensas innatas desde el
lugar del daño hacia los ganglios linfáticos que drenan la zona.
• En los ganglios se encuentran los linfocitos T y B: respuesta adaptativa
• Los componentes de la respuesta innata van a instruir a los componentes de la inmunidad
adaptativa para generar una respuesta adecuada para la eliminación del patógeno
LAS CÉLULAS DENDRÍTICAS SON CLAVE PARA LA INSTRUCCIÓN DE LA
INMUNIDAD ADAPTATIVA
La activación de los linfocitos T requiere el reconocimiento del Ag y
de moléculas co-estimuladoras
Receptor
Moléculas coestimuladoras
Linfocito T
APC
citoquinas
TCR
Antígeno
La activación de los linfocitos T está influenciada por citoquinas producidas en la respuesta
innata
Comunicación/colaboración
INNATA-ADAPTATIVA
Horas
Infección
Días
Inmunidad innata
Inmunidad adaptativa
INSTRUCCIÓN
MECANISMOS EFECTORES
INMUNIDAD ADAPTATIVA
Linfocitos
Células B:
(inmunidad humoral)
El receptor para el antígeno son anticuerpos
asociados a la membrana celular.
Se diferencian en plasmocitos, especializados para
la secreción de anticuerpos
Células T:
(inmunidad mediada por células)
El receptor de superficie para el antígeno se
denomina TCR
Dos principales tipos:
Linfocitos T citotóxicos (LTC): co-receptor CD8
Linfocitos T cooperadores (LTH): co-receptor CD4
Linfocito B
Linfocito T
Subpoblaciones de células T
Células T CD4+
Células Th1
IL-2, IFNg,
TNFb
Células Th2
IL-4, IL-5
IL-6, IL-10
Células T CD8+
Células Tc1
IL-2
IFNg
Citotóxicas
Células Tc2
IL-2/4
IL-10
En el Sistema Inmune adaptativo existen tres tipos
de moléculas que intervienen en el
reconocimiento del antígeno
Linfocito B
(2)
Linfocito T
Plasmocito
Receptor T
(TCR)
Receptor B
(BCR)
Anticuerpos
(1)
Moléculas del
Complejo Mayor de
Compatibilidad
(MHC)
(3)
Célula
presentadora
Reconocimiento del antígeno: BCR - Anticuerpos
El receptor de los linfocitos B (BCR) o su forma secretada, los anticuerpos, reconocen
cualquier tipo de estructura química
Características de las Clases de Ig
Funciones de los Anticuerpos
Neutralización
Opsonización
Citotoxicidad celular
dependiente de
anticuerpos (ADCC)
Activación del
complemento
Reconocimiento del antígeno: TCR
El reconocimiento del receptor de los linfocitos T (TCR) está restringido a péptidos asociados a
un tipo particular de receptores celulares propios, las moléculas del MHC
Estructuras de los co-receptores CD4 y CD8
Presentan dominios tipo-inmunoglobulina
CD8 se une a MHC- clase I
CD4 se une a MHC- clase II
Inmunidad
Comparación:
Innata
Inmunidad
Adaptativa
“Línea de defensa”
“primera”
“segunda”
Especificidad
Mejor respuesta
ante re-exposición
Memoria
inmunológica
general
alta
No
Si
No
Fagocitos
Células NK
Si
Linfocitos
(T y B)
Células
Hay células de la
inmunidad innata que
influyen en la inmunidad
adaptativa
La inmunidad adaptativa
puede controlar el
funcionamiento de la
inmunidad innata
HIPERSENSIBILIDAD
Reacciones de Hipersensibilidad
Reacciones inmunológicas excesivas o
descontroladas
que
resultan
de
las
interacciones entre antígenos, y anticuerpos o
células linfoides sensibilizadas.
Reacciones de Hipersensibilidad.
Clasificación de Gell y Coombs (1963)
Hipersensibilidad Inmediata
mediada por IgE
Hipersensibilidad citotóxica
mediada por anticuerpos
Hipersensibilidad mediada por
complejos Inmunes
Hipersensibilidad mediada por
células T
Hipersensibilidad Inmediata
mediada por IgE (Tipo I)
Es inducida por ciertos tipos de antígenos
referidos como alergenos, desencadenando una
respuesta humoral que resulta en la generación
de células plasmáticas secretoras de IgE.
Componentes de las Reacciones
Tipo I
• Alergeno
• IgE
• Mastocitos y Basófilos
• Receptores Fc para IgE
Componentes de las Reacciones
Tipo I
• Alergeno:
Antígenos capaces de
estimular respuestas de
hipersensibilidad en
individuos alérgicos.
• Atopia:
Predisposición hereditaria de
desarrollar reacciones de
hipersensibilidad contra Ag
ambientales comunes.
Hipersensibilidad Inmediata
mediada por IgE (Tipo I)
Fase 1
Sensibilización
Exposición previa al Ag
Fase 2
Fase temprana
Liberación de mediadores
Fase 3
Fase tardía
Influjo de células
inflamatorias
Hipersensibilidad Inmediata
mediada por IgE (Tipo I)
Consecuencias de las Reacciones
Tipo I
• Anafilaxia sistémica
• Anafilaxia localizada:
Rinitis alérgica
Asma
Alergia Alimentaria
Dermatitis atópica
ASMA BRONQUIAL
Algunos factores que desencadenan
un episodio asmático
•
•
•
•
•
•
•
•
Exposición al alergeno
Infecciones respiratorias
Ejercicio e hiperventilación
Conservadores y aditivos
Alimentos, fármacos, químicos
Emociones
Cambios climáticos / contaminantes
Aspiración de sustancias irritantes
El asma es una enfermedad
pulmonar que se presenta con:
• Inflamación crónica de la vías aéreas.
• Obstrucción de vías aéreas, que por lo general es
reversible ya sea de manera espontánea o en
respuesta al tratamiento.
• Hiperreactividad de las vías aéreas a una variedad
de estímulos.
Inflamación crónica en el asma
• La inflamación es característica prominente en la
vías aéreas del paciente asmático.
• El origen de la inflamación puede ser o no de
origen alérgico.
• La infiltración eosinófila es una característica que
define la inflamación asmática.
Causas de obstrucción de las
vías aéreas
• Hipersecreción de moco.
• Cambios crónicos de adaptación:
Hipertrofia y/o hiperplasia del músculo liso de
las vías aéreas.
Depósito de colágeno por abajo de la
membrana basal.
• Contracción del músculo liso de las vías aéreas
(broncoespasmo).
• Edema.
Mecanismos en el asma
Mastocito
Histamina, leucotrienos
• Síntomas
inmediatos
• Sibilancias
episódico
Producción IgE
linfocito B
Alergeno
Contracción del
músculo liso
IL-4
Inflamación
Eosinófilo
linfocito T
IL-5
Leucotrienos
Proteínas básicas
Síntomas crónicos
• Sibilancias
Hiperrespuesta
bronquial
Producción de leucotrienos
A. ¿DONDE?
Eosinófilos
Neutrófilos
Mastocitos
Células mononucleares
Fagocitos
Macrófagos
Basófilos
Todas las cel. de la economía,
excepto los eritrocitos.
B ¿POR QUE? después de un estímulo específico
IgE
Complejos de IgG
Endotoxinas
Estímulos fagocíticos
Vías de producción de los
leucotrienos
ACIDO ARAQUIDONICO
5-LO
CO
PG, TX
5 HPETE
LTA4
cisteinil leucotrienos
LTC4
LTD4
LTE4
Broncoespasmo
Edema
Moco
LTB4
Quimiotaxis
de neutrófilos
INMUNODEFICIENCIAS
Inmunodeficiencias
Las inmunodeficiencias derivan de la falta o del
fallo de las funciones inmunológicas normales.
ID Primarias y Secundarias
Las ID primarias se deben a defectos intrínsecos en
las células del sistema inmune y son por regla general
de origen genético.
Las ID secundarias derivan de factores extrínsecos
como
fármacos,
radiaciones,
desnutrición
y
malnutrición, infecciones, deficiencias debidas a
etapas fisiológicas, etc.
Inmunodeficiencias Primarias
• Inmunodeficiencias Combinadas
• Inmunodeficiencias predominantemente de
Anticuerpos
• Deficiencias de Complemento
• Deficiencias de función fagocítica
• Etc.
Inmunodeficiencias Secundarias
• Desnutrición o malnutrición
• Desórdenes linfoproliferativos
• Agentes físicos y químicos, como rayos X,
fármacos citotóxicos y otros
• Infecciones virales como VIH
• Edad (niños, ancianos)
Infección por VIH
El VIH infecta células T CD4+ y conduce a su
destrucción con la pérdida concomitante de la
inmunidad mediada por células, lo que conduce al
desarrollo de infecciones oportunistas graves y
muerte.
VIH: Lentivirus de la familia
Retroviridae
PROTEÍNA P24
DEL CORE
•PROTEINA DE
CUBIERTA EXTERNA
GP120
TRANSCRIPTASA
INVERSA
•RNA
GENÓMICO DE
8500
NUCLEÓTIDOS
MEMBRANA
LIPÍDICA
Ciclo Vital del VIH
•Rápida replicación
•10 billones de viriones
diarios
•Alta tasa de mutación
•1 sustitución del
genoma por ciclo
•Recombinación
•7-30 recombinaciones
por ciclo
VIH : Diagnóstico
AUTOINMUNIDAD
Autoinmunidad
• La enfermedad autoinmune se presenta cuando
aparece una respuesta específica contra
antígenos propios.
• La autoinmunidad es la ruptura de la tolerancia.
Mecanismos de tolerancia
 Tolerancia central
 Linfocitos inmaduros autoreactivos que reconocen
antígenos propios experimentan selección negativa
(deleción clonal)
 Tolerancia periférica
 Linfocitos T maduros autoreactivos que escapan a la
tolerancia central y reconocen antígenos propios en
tejidos periféricos deben ser inactivados (anergia),
muertos (deleción) o regulados (suprimidos)
Mecanismos de autoinmunidad
• El fenómeno de autoinmunidad se produce
por múltiples factores, entre los cuales
destacan:
»Anormalidades en los linfocitos
»Factores genéticos
»Papel de la infecciones
»Factores hormonales
»Otros mecanismos
Anormalidades en los linfocitos
• Pueden ocurrir en los linfocitos B, T o en
ambos. La pérdida de la autotolerancia puede
ser consecuencia de:
– Selección o regulación anómalas de los
linfocitos autorreactivos.
– Alteración en la presentación
autoantígenos al sistema inmunitario.
de
Factores Genéticos
Las enfermedades autoinmunes pueden presentarse en
familias:
- familiares de pacientes con tiroiditis de Hashimoto o
anemia perniciosa tienen niveles elevados de
autoanticuerpos anti-tiroides o anti-mucosa gástrica
- en ambos grupos se pueden presentar niveles
anormales de autoanticuerpos hacia otros órganos
Papel de las infecciones
• Las lesiones de la autoinmunidad no se deben
al agente infeccioso (virus o bacterias)
propiamente dicho, sino que son el resultado
de las respuestas inmunitarias del hospedero
que pueden haber sido desencadenadas o
alteradas en su regulación por el
microorganismo.
Factores hormonales
• La mayoría de las enfermedades autoinmunes ocurre en
mujeres. En el LES la frecuencia de la enfermedad en
mujeres con respecto a los hombres es 10:1.
• El papel de las hormonas sexuales se puede relacionar
con que:
– Los estrógenos estimulan la producción de IgG que puede
formar complejos inmunes.
– Los andrógenos tienen cierto efecto inmunosupresor ya que
favorecen el desarrollo de linfocitos T reguladores.
Otros factores
• Existen auto-antígenos que normalmente no son
visibles para el sistema inmune por lo tanto no han
inducido tolerancia.
• En situaciones donde hay alteraciones en los tejidos
(por ejemplo inflamación) se pueden exponer estos
auto-antígenos y generar anticuerpos con el
consecuente daño tisular.
• Algunas personas con inmunodeficiencias tienen
mayor
riesgo
de
desarrollar
enfermedades
autoinmunes. Por ej. en la hipogammaglobulinemia.
Dependiendo si la respuesta está dirigida principalmente a:
Antígenos localizados en un tejido específico (ÓRGANO-ESPECÍFICAS).
Antígenos sistémicos (NO ÓRGANO-ESPECÍFICAS).
INMUNOLOGÍA DEL TRASPLANTE
Rechazo de trasplantes
Se produce cuando el sistema inmune del receptor
detecta en el injerto moléculas extrañas
(diferencias genéticas).
Las principales dianas del rechazo son las moléculas
de histocompatibilidad extrañas al receptor.
El rechazo destruye el injerto.
Dianas y efectores del rechazo
1. Azucares no propios
Anticuerpos naturales
2. Moléculas de histocompatibilidad alogénicas
Linfocitos T alorreactivos
3. Proteínas antigénicas con secuencias extrañas
Linfocitos T
4. Carencia de moléculas de histocompatibilidad
propias
Células NK
Tipos de trasplante
• No generan rechazo
– Autogénico o autólogo a uno mismo (trasplantes de piel)
– Isogénico entre individuos genéticamente idénticos (gemelos)
• Genera rechazo y requiere inmunosupresión
– Alogénico o heterólogo entre individuos distintos de una
misma especie
• Con relación consanguínea alelos en común
• Sin relación consanguínea
– Xenogénico entre individuos de especies distintas
Proceso de rechazo
1. Fase aferente: El material antigénico del injerto es recogido por
células dendríticas y transportado por los vasos linfáticos
aferentes.
2. Fase central: Los linfocitos T y B se activan en los ganglios
linfáticos en respuesta al material antigénico.
3. Fase eferente: Los anticuerpos producidos y los linfocitos T
activados vuelven a la circulación e infiltran y destruyen el
órgano.
Mecanismos de rechazo
1. Anticuerpos preexistentes. Frente a:
–
Azucares no propios.
–
Antígenos de recuerdo que inmunizaron previamente
2. Presentación
por
vía
directa
por
Alorreconocimiento
de
moléculas
de
APC
del
donante.
histocompatibilidad
extrañas.
3. Presentación por vía indirecta por APC del receptor.
Reconocimiento de antígenos del donante presentados por DC
propias en moléculas de histocompatibilidad propias.
Tipos de rechazo
(Cinética)
• Rechazo hiperagudo. En menos de 24 horas.
• Rechazo agudo. En los primeros tres meses.
• Rechazo crónico. Rechazo tardío posterior a
tres meses.
R. crónico
1
90
Enfermedad injerto contra huésped
(Graft Versus Host Disease)
•
En pacientes transplantados inmuno-deprimidos
los linfocitos del donante reconocen moléculas de
histocompatibilidad del huésped extrañas y atacan
sus tejidos.
Prevención: eliminando los linfocitos T del injerto
Efectos benéficos de la GVHD: GVL
• Los pacientes con leucemias sometidos a TMO
heteróloga que sufren GVHD tienen menor
frecuencia de recidivas
• La
enfermedad
GVHD
tiene
un
efecto
antileucémico: Graft Versus Leukemia (GVL)
• Linfocitos T del donante se usan como terapia
contra las leucemias recidivantes