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Bronconeumología
de
Infección bronquial crónica
Órgano Oficial de la Sociedad Española de
Neumología y Cirugía Torácica (SEPAR)
VOLUMEN 1 · NÚMERO 2 · AÑO 2014
EPOC y bronquiectasias: unas “amistades peligrosas”
Autores
Miguel Ángel Martínez-García, María José Selma Ferrer, Álvaro Muñoz Reyna
Servicio de Neumología. Hospital Universitario y Politécnico La Fe. Valencia, España
Correspondencia
Miguel Ángel Martínez-García
Servicio de Neumología. Hospital Politécnico y Universitario La Fe
Bulevar Sur, s/n. 46016 Valencia, España
Tel.:+34 96 386 27 00. E-mail: [email protected]
RESUMEN
La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y las bronquiectasias comparten tanto como les separa. Ambas son enfermedades crónicas de
la vía aérea con un perfil inflamatorio semejante y que producen en el paciente un cuadro clínico y funcional en muchas ocasiones superponible, pero
tanto su diagnóstico como su tratamiento y su evolución las hace diferentes. Recientemente se ha descubierto que ambas enfermedades podrían estar
relacionadas más allá de lo que el azar puede explicar. Esta asociación podría tener implicaciones terapéuticas y pronósticas especiales que harían que
estos pacientes con EPOC y bronquiectasias presentasen un perfil fenotípico, y quizá genotípico, característico.
INTRODUCCIÓN
La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) es enormemente
heterogénea. Es muy común que en una consulta monográfica de EPOC
encontremos pacientes que en nada se parezcan salvo en que habitualmente presentan o han presentado un hábito tabáquico más o menos
importante y que, como consecuencia, asocian una obstrucción crónica
al flujo aéreo, condición necesaria para el diagnóstico de la enfermedad.
Pero aun con estas semejanzas parecen ser muchas más las diferencias
entre ellos: algunos presentan sobrepeso y otros desnutrición, algunos
cursan con broncorrea crónica o agudizaciones repetidas mientras que
otros, a pesar de presentar una función pulmonar muy deteriorada, apenas sufren agudizaciones. Por otro lado, los pacientes con EPOC presentan alteraciones radiológicas muy diversas, en forma de diferentes
grados de enfisema, de grosor de la pared bronquial o de presencia de
bronquiectasias, que, lejos de ser un hallazgo incidental, hoy se sabe que
se relacionan con el pronóstico de la enfermedad o con la respuesta al
tratamiento1-3. Posiblemente esta heterogeneidad en la presentación de
lo que hoy conocemos bajo el nombre global de EPOC (y que quizá en
un futuro reconozcamos como diferentes síndromes bien diferenciados)
sea producida por una combinación e interacción de factores ambientales y genéticos que marquen diferencias de susceptibilidad individual
al humo del tabaco, a las infecciones o a la respuesta terapéutica. Con
este escenario, están siendo muchos los esfuerzos por delimitar diferentes
subgrupos de pacientes con características semejantes, con un pronós-
tico similar y sobre todo que demuestren una respuesta homogénea a
determinados tratamientos, con el objetivo de personalizar al máximo el
mismo y optimizar su efectividad. A estos subgrupos de pacientes identificados a partir de la evidencia científica disponible y de la utilización de
las técnicas estadísticas correspondientes se les ha convenido en llamar
fenotipos clínicos4. Es posible que, siendo estrictos, existan tantos fenotipos como pacientes, pero desde el punto de vista de la utilidad clínica es
necesario identificar aquellos más importantes y que engloben al mayor
número de pacientes posible. Ello ha llevado a que, con mayor o menor
contundencia científica, se hayan identificado algunos fenotipos en pacientes con EPOC, como el enfisematoso5, el bronquítico crónico6, el
agudizador7 o el mixto (EPOC-asma)8, siendo conscientes de que no
todos los pacientes pueden identificarse con alguno de estos fenotipos y
que otros, por el contrario, comparten características de varios.
Las bronquiectasias son una enfermedad inflamatoria crónica de la vía
aérea caracterizada por la infección, inflamación y destrucción de la pared bronquial de forma irreversible y habitualmente progresiva que produce su característica dilatación y una clínica de broncorrea purulenta9.
Su prevalencia es elevada, siendo posiblemente la tercera enfermedad
inflamatoria crónica de la vía aérea por frecuencia, tras la EPOC y el
asma. Por otro lado, el número de diagnósticos está aumentando de forma rápida gracias tanto al uso cada vez más frecuente de las tomografías computarizadas que utilizan algoritmos de alta resolución (TCAR)
como a la mayor longevidad de la población, lo que hace que el mayor
porcentaje de nuevos diagnósticos de bronquiectasias sean realizados en
Martínez-García MA, Selma Ferrer MJ, Muñoz Reyna A. Monogr Arch Bronconeumol. 2014;1(2):97–102
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individuos de edad avanzada10. Por su parte, la EPOC es asimismo una
enfermedad crónica de la vía aérea muy frecuente. Se estima que afecta
a un 10% de la población general y que su prevalencia también aumenta con la edad, siendo el hábito tabáquico prolongado, con mucho, su
causa más frecuente11. Ambas enfermedades comparten en muchos casos
mecanismos fisiopatológicos comunes, como la inflamación o la infección bronquial, e incluso podría hipotetizarse que esta inflamación infección bronquial, presente sobre todo en los casos más graves de
EPOC, podría generar la aparición de dilataciones bronquiales irreversibles con destrucción de la pared bronquial, lo que encaja con la propia definición de bronquiectasia. Sea como fuere, la identificación tanto
de la EPOC como de las bronquiectasias parece ser fundamental, dado
que presentan un tratamiento diferente y posiblemente unas connotaciones pronósticas también diferentes. ¿En qué punto de certidumbre
nos encontramos en la actualidad acerca de la relación entre EPOC y
bronquiectasias? ¿Qué papel juega la presencia de la infección bronquial
crónica en la EPOC? ¿Por qué algunos pacientes con EPOC presentan
infección bronquial crónica y otros no? ¿Y por qué solo algunos desarrollan bronquiectasias? ¿Es este subgrupo de pacientes con EPOC y bronquiectasias un fenotipo clínico especial? ¿Existe un genotipo subyacente
que dé consistencia a este fenotipo? ¿Qué implicaciones terapéuticas podría tener la existencia de esta asociación? Responder a estas preguntas
no es en absoluto sencillo con la información que la literatura nos ofrece
actualmente; sin embargo, en el presente capítulo se intentará sintetizar
los aspectos más relevantes conocidos de esta relación, aquellos que todavía habitan en el reino de la especulación y las consecuencias terapéuticas
y de pronóstico que podrían tener.
PREVALENCIA DE EPOC Y
BRONQUIECTASIAS
Como ya ha se ha dicho, tanto la EPOC como las bronquiectasias son
dos enfermedades enormemente prevalentes en la población general.
Aproximadamente un 10% de la población padece EPOC, cifra que se
duplica en edades avanzadas11. Si bien existen escasos estudios epidemiológicos, se estima que la prevalencia de bronquiectasias es de unos
1.100 casos por cada 100.000 habitantes en mayores de 65 años12. Este
último dato resulta especialmente significativo, ya que la prevalencia de
las bronquiectasias se ha cuadruplicado en la última década, a pesar de
que sigue reconociéndose que continúa siendo una enfermedad enormemente infradiagnosticada13.
Todo ello hace que en nuestras consultas médicas no sea infrecuente
encontrar a pacientes con EPOC que además hayan presentado una
tuberculosis o neumonías, con el resultado de bronquiectasias postinfecciosas cuyo impacto sea el de empeorar el curso de la enfermedad de
base, al producir una mayor cantidad de síntomas y una peor función
pulmonar. De la misma forma no es extraña tampoco la presencia de un
fumador crónico con bronquiectasias desde la juventud y que, por lo
tanto, además pueda desarrollar una EPOC. Dado que ambas enfermedades comparten criterios clínico-funcionales e incluso fisiopatológicos
comunes, la aportación individual de cada enfermedad en estos pacientes a su clínica y pronóstico es difícil de establecer. Quizá la situación
más frecuente sea que, en estos casos, se pueda asegurar el diagnóstico de
bronquiectasias, dado que se establece mediante criterios radiológicos o
morfológicos objetivables, pero que resulte más difícil establecer el diagnóstico de EPOC, dado que ésta se basa fundamentalmente en criterios
funcionales (la presencia de una obstrucción crónica al flujo aéreo) que
ambas enfermedades suelen compartir. Todo ello hace pensar que un
porcentaje no desdeñable de pacientes con EPOC no sean realmente
tales, sino pacientes bronquiectásicos, como ha venido a señalar algún
98
estudio14. La aparición sincrónica de estas enfermedades es especialmente importante en pacientes de edad avanzada, donde la prevalencia de
ambas, como ya se ha dicho, se encuentra aumentada.
PREVALENCIA DE BRONQUIECTASIAS EN
PACIENTES CON EPOC
Sin embargo, al calcular la prevalencia esperable de pacientes con EPOC
y bronquiectasias considerando de forma independiente el impacto
epidemiológico de ambas enfermedades, los resultados obtenidos no se
correlacionan con los datos que la mayoría de estudios ofrece en la literatura. Del análisis detallado de la Tabla 1 se pueden extraer varias ideas
clave: la prevalencia de bronquiectasias en pacientes con EPOC moderada o grave fluctúa entre el 4 y el 57%; parece existir una relación lineal
entre la gravedad de la EPOC y la mayor prevalencia de las bronquiectasias y, por último, los criterios radiológicos utilizados para el diagnóstico
de bronquiectasias no están presentes en todos los estudios y, de estarlo,
no son en todos iguales15-21.
¿Cuál podría ser la explicación de este amplio intervalo de prevalencia
de bronquiectasias observado en pacientes con EPOC? Posiblemente la
respuesta a esta pregunta resida en las diferentes metodologías de los
estudios y en los objetivos primarios que éstos persiguen. Por una parte,
las mayores prevalencias se observan en aquellos estudios en los que la
realización de una TCAR tiene como objetivo la búsqueda específica de
las bronquiectasias, no solo la cuantificación del grado de enfisema o de
otros aspectos morfológicos14-16,18,21. Por otro lado, como ya se ha dicho,
existen diferentes criterios radiológicos de bronquiectasias y, aunque los
más utilizados son los de Naidich et al.22, no todos los estudios expresan
los criterios utilizados para este diagnóstico17,19,20.
Otros estudios, más modestos, pero diseñados específicamente para
la identificación de bronquiectasias, concluyen que aproximadamente la mitad de los pacientes con EPOC grave presentan bronquiectasias3,15,16,18,21. ¿Cuáles son las características de estas bronquiectasias? Habitualmente se trata de bronquiectasias en las que no existe una causa
aparente que las pueda justificar (salvo quizá la propia EPOC), y que
suelen aparecer en las bases pulmonares, son de tipo cilíndrico y pasan
desapercibidas en la radiología simple de tórax, por lo que precisan para
su diagnóstico de la realización de una TCAR3,18.
IMPACTO DE LAS BRONQUIECTASIAS
EN PACIENTES CON EPOC. ¿UN NUEVO
FENOTIPO CLÍNICO?
Tras la revisión de la literatura, y aun aceptando los resultados del estudio que concluye una menor prevalencia de bronquiectasias en pacientes con EPOC17, se observa tanto una relación lineal entre la aparición
de bronquiectasias y la gravedad de la EPOC como una prevalencia de
bronquiectasias que está por encima de la que correspondería a la población general. Esto hace que la asociación entre ambas enfermedades sea
algo que esté fuera de toda duda y que en cualquier caso lo que debamos
preguntarnos es cuál es la prevalencia real de bronquiectasias en pacientes con EPOC y cuáles sus consecuencias de pronóstico y terapéuticas,
ya que ambas enfermedades presentan un tratamiento diferente en muchos aspectos23,24.
Efectivamente, diversos estudios han observado que la presencia de estas
bronquiectasias no responde a una mera curiosidad radiológica, sino que
impactan sobre la historia natural de la propia EPOC y generan una serie
de circunstancias que han llevado incluso a algunos autores a preguntarse
Martínez-García MA, Selma Ferrer MJ, Muñoz Reyna A. Monogr Arch Bronconeumol. 2014;1(2):97–102
sobre la posible existencia de un fenotipo o subgrupo clínico especial
de paciente con características, terapia y pronóstico propios, que sería
el subgrupo de pacientes con EPOC y bronquiectasias. Este fenotipo
incluso ha aparecido ya en algunas guías específicas como tal3,15,25-28.
Podríamos ir aun más allá y preguntarnos por qué algunos pacientes
con EPOC asocian bronquiectasias y otros no, de la misma forma que
algunos fumadores desarrollan EPOC y otros no. Una explicación a este
fenómeno reside seguramente en la diferente expresión o predisposición
genética de algunos individuos con EPOC al padecimiento de infecciones de repetición, a la colonización bronquial por microorganismos
potencialmente patógenos o a la diferente respuesta a los tratamientos
actuales, que favorecieran el desarrollo de bronquiectasias. Siendo conscientes de que en este punto habitamos en el mundo de las hipótesis,
dado que son actualmente desconocidas cuáles podrían ser estas alteraciones genotípicas que se relacionaran con las características fenotípicas
de estos individuos, de la revisión de la literatura parece extraerse que
algunos polimorfismos del factor de necrosis tumoral alfa, la metaloproteinasa-9 y otras proteasas podrían jugar un papel importante en esta relación. Estas moléculas se han relacionado tanto con una mayor predisposición a la infección bronquial crónica y a la presencia de inflamación
bronquial como con la presencia de bronquiectasias, y por lo tanto podrían ser interesantes objetos de estudio para futuras investigaciones29-31.
¿Podemos por lo tanto hablar de un nuevo fenotipo clínico? Si aceptamos como definición de fenotipo clínico la publicada por Han et al.4, en
la que el grupo de pacientes formado debe presentar unas connotaciones clínicas, de pronóstico y terapéuticas comunes, es posible que sí, si
bien es cierto que ello debería ser corroborado por estudios de mayor
tamaño. Sin duda los dos aspectos que mayor consistencia proporcionan a la definición de fenotipo son la existencia de un tratamiento y
un pronóstico característicos. En lo referente al tratamiento, el diferente manejo que supone la existencia o no de bronquiectasias parece
evidente, dado que existen normativas nacionales e internacionales que
establecen pautas específicas de tratamiento para pacientes con bronquiectasias independientemente de su etiología23,24, y que suelen ser diferentes a las de pacientes con EPOC32. Un ejemplo claro es la mayor
evidencia científica existente para el tratamiento con broncodilatadores,
corticoides inhalados o inhibidores de la fosfodiesterasa 4 en pacientes
con EPOC32, con escasa evidencia en pacientes con bronquiectasias23,24,
y en contrapartida, sin embargo, la mayor evidencia científica existente
para el tratamiento con macrólidos o antibióticos inhalados en pacientes
con bronquiectasias23,24. Este punto es especialmente interesante, dado
que abre un excelente campo de investigación terapéutica de nuevos productos para estos pacientes. En este sentido ya han sido puestos en marcha o están en fase de diseño varios estudios que analizan el efecto que
podrían tener algunos antibióticos inhalados en pacientes con EPOC e
Tabla 1
Estudios realizados en pacientes con EPOC con información sobre la prevalencia de bronquiectasias
Pacientes,
n
Gravedad
EPOC
Prev.
BQ
O’Brien et al. (2000)14
110
Global
Mod.-grave
Patel et al. (2004)15
54
García-Vidal et al. (2009)16
Autores
TCAR
Objetivo 1º
Criterios dx de BQ
27%
42%
Sí
BQ
Naidich
Mod.-grave
52%
Sí
BQ
Smith
188
Mod.-grave
52%
Sí
BQ
Naidich
Agustí et al. (2010)17
Estudio ECLIPSE
2.164
Leve
Moderada
Grave
2%
4%
8%
Sí
Cuantificación
de enfisema
N/A
Martínez-García et al.
(2011)18
100
Mod.-grave
57,6%
Sí
BQ
Naidich
Bafadhel et al. (2011)19
75
Cualquiera
(FEV1 46%)
27%
Sí
Fenotipos
radiológicos
Naidich
Stewart et al. (2012)20
Estudio COPDgene
3.636
GOLD 2
GOLD 3
GOLD 4
18%
24%
24%
Sí
Fenotipos
radiológicos
N/A
Kumar et al. (2012)21
410
Cualquiera
(FEV1 52%)
41%
Sí
Fenotipos
radiológicos
0-5 puntos
Martínez-García et al.
(2013)3
201
Mod.-grave
57,2%
Sí
BQ
Naidich
Prev. BQ: Prevalencia de bronquiectasias. TCAR: Tomografía computarizada de tórax de alta resolución. N/A: No disponible
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infección bronquial crónica para evitar su progresión a bronquiectasias
(www.clinicaltrials.gov). En cuanto al pronóstico, algunos datos en la
literatura ofrecen resultados que invitan a pensar que aquel subgrupo
de pacientes con EPOC que presentan bronquiectasias podría tener un
peor pronóstico. Patel et al. y Martínez-García et al. en sendos estudios
en pacientes con EPOC observaron que aquellos con bronquiectasias
presentaban un mayor número y duración de las exacerbaciones, dato
relacionado a su vez con una mayor mortalidad15,18.
Por último, Martínez-García et al., en un reciente estudio, observaron
de forma directa cómo la presencia de bronquiectasias se relacionaba con
una mayor mortalidad en pacientes con EPOC de forma independiente
al grado de afectación de la función pulmonar, al índice BODE y al número de exacerbaciones3. Todos estos datos, si bien deben corroborarse
con estudios de mayor tamaño, parecen indicar que efectivamente los
pacientes con EPOC y bronquiectasias deberían ser considerados como
un fenotipo clínico especial, posiblemente relacionado con el fenotipo
clínico bronquítico crónico y con el agudizador, y que quizá sean la evolución natural de un fenotipo más amplio, correspondiente al fenotipo clínico infeccioso o colonizado, formado por aquellos pacientes con
EPOC que, sin haber desarrollado bronquiectasias, tienen un importante riesgo de desarrollarlas al presentar una infección o colonización
bronquial crónica por microorganismos potencialmente patógenos33.
¿EXISTE UNA RELACIÓN DE CAUSALIDAD
ENTRE EPOC Y BRONQUIECTASIAS?
El escalafón final en términos de asociación que podría establecerse entre
ambas enfermedades sería la demostración de una relación de causalidad
en la que la EPOC funcionaría como factor de riesgo, capaz a lo largo de
su evolución natural de producir bronquiectasias y que, por lo tanto, de-
biéramos considerar a las bronquiectasias como la evolución natural de
la EPOC, que sería tan solo un marcador de gravedad en estadios avanzados de esta enfermedad34. En este sentido es absolutamente necesario,
además de cumplir el resto de criterios de Bradford-Hill, que exista una
relación temporal. Por lo tanto, una relación de causalidad entre ambas
enfermedades tan solo podrá establecerse con la realización de estudios
secuenciales de TCAR en los que pueda demostrarse que pacientes con
EPOC sin bronquiectasias generen nuevas bronquiectasias en el futuro
que no hayan sido producidas por otra enfermedad concomitante durante el periodo de estudio. El problema fundamental a la hora de sacar
conclusiones válidas de este tipo de estudios es que la ventana temporal
de la génesis de bronquiectasias puede que sea muy amplia, posiblemente de años. Ello hace que estos análisis solo sean concebibles en el seno de
los grandes estudios epidemiológicos sobre EPOC, algunos ya puestos
en marcha17,35, que intentan dibujar la historia natural de la enfermedad,
y en los que la realización de TCAR seriados, con la búsqueda activa de
bronquiectasias por parte de los investigadores con unos criterios diagnósticos establecidos y uniformes, arrojaría datos fidedignos de la existencia o no de una relación de causa-efecto.
¿Qué podemos decir hasta el momento? A día de hoy tan solo podemos
establecer la hipótesis, utilizando el sentido común, de que esta relación
de causalidad es posible que exista, por varios hechos fundamentales. Por
un lado, por la asociación encontrada entre ambas enfermedades3,15-21;
por otro lado, porque al menos en un 35-50% de las bronquiectasias no
es posible atribuir una posible causa generadora36, y en estos pacientes
la presencia de EPOC es frecuente, pero fundamentalmente porque los
mecanismos fisiopatológicos que explican la formación de bronquiectasias y la existencia de una infección bronquial crónica en pacientes con
EPOC parecen encajar bien con esta hipótesis. En la Figura 1 se puede
observar cómo el desarrollo de una infección bronquial crónica por mi-
Figura 1
Hipótesis fisiopatológica que explicaría la posible formación de bronquiectasias en pacientes con EPOC de moderada a grave
EPOC
MODERADA-GRAVE
Nueva infección
bacteriana
› Inflamación
bronquial
Intensidad de
los síntomas
Carga
bacteriana
Colonización
Agudización
Respuesta inmune
+
Antibióticos
Erradicación
No erradicación
Teoría “Fall and rise” de la colonización /
infección crónica en la EPOC
100
Inflamación
bronquial
persistente
Infección
persistente
Lesión pared bronquial
BRONQUIECTASIAS
Lesión
escalera
mucociliar
Productos
líticos
bacterianos
Productos
enzimáticos
inflamatorios
Círculo vicioso de Cole
para la formación de bronquiectasias
Martínez-García MA, Selma Ferrer MJ, Muñoz Reyna A. Monogr Arch Bronconeumol. 2014;1(2):97–102
croorganismos potencialmente patógenos en pacientes con EPOC, en
especial en las formas graves de la enfermedad —en las que la infección
inicial o tras una agudización no ha podido ser eliminada por completo
por los mecanismos de defensa del paciente o el tratamiento antibiótico
utilizado—, podría ser el inicio de la progresiva destrucción de la pared
bronquial y la producción por lo tanto de bronquiectasias. Ello sería debido tanto a la infección existente como a la inflamación secundaria, con
lo que se perpetuaría el ciclo al lesionar los mecanismos locales de defensa pulmonar, en especial los relacionados con la escalera mucociliar34.
CONCLUSIONES
Existe un delicado equilibrio entre la aceptación de un número limitado de fenotipos clínicos de EPOC y el desmenuzamiento excesivo
en grupos de pacientes, que dificultaría la aplicabilidad clínica de este
proceso. Con ello, algunas guías terapéuticas aceptan que las agudizaciones, la clínica (bronquitis crónica), los hallazgos radiológicos (enfisema) o ciertos rasgos fisiopatológicos (fenotipo mixto) generan conglomerados de pacientes con características comunes. Sin embargo, es
probable que existan fenotipos diferentes de los ya propuestos que vayan
ganando fuerza a la hora de establecerse con entidad propia, si atendemos a la literatura científica que va acumulándose al respecto. Un claro ejemplo podría ser la existencia de un fenotipo infeccioso definido
como aquel en el que existe una situación de colonización / infección
bronquial crónica que pudiera derivar en alteraciones morfológicas persistentes en forma de bronquiectasias, lo que marcaría un cambio en
la terapia y posiblemente también en el pronóstico del paciente. Futuros estudios deberán dar una respuesta fidedigna a esta circunstancia.
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