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SOBREANTICOAGULACION EN EL SERVICIO DE URGENCIAS
DOCUMENTO BORRADOR PARA LA ASOCIACION COLOMBIANA DE MEDICINA INTERNA.
JULIO CESAR GARCIA CASALLAS QF MD Msc.
Paciente de 60 años de edad a quien se diagnosticó extrainstitucionalmente hipertensión arterial
aproximadamente 1 mes antes de su ingreso al Servicio de Urgencias, en tratamiento con losartán y
amlodipino. En su siguiente control se encuentra fibrilación auricular por lo cual indican amiodarona 400
mg/día por 3 días y continuar a 200mg/día, warfarina 10mg/día por 3 días y continuar a 5mg día
indefinidamente sin dosis previa de enoxaparina y sin seguimiento ambulatorio. Por consulta externa de
medicina general en otra Institución, 12 días antes del ingreso a la Institución, le son ajustadas las dosis
de los medicamentos: warfarina 5mg/día, amiodarona 200mg/día, losartán 50mg cada 12 horas,
amlodipino 5mg cada 12 horas, y se le inicia hidroclorotiazida 25mg/día. Siete días después del ajuste, el
paciente presenta hematuria macroscópica y equimosis generalizadas por lo cual consulta a un hospital
regional en donde consideran que cursa con una infección de vías urinarias y dan tratamiento con
ciprofloxacina 500mg cada 12 horas y bromuro de hioscina 10 mg cada 8 horas, y el resto de los
medicamentos sin alteración. Por persistencia de la hematuria consulta nuevamente a la mismo hospital
en donde le suspenden la warfarina y lo remiten a la Institución. A su ingreso se solicitan cuadro
hemático, uroanálisis y tiempos de coagulación.
Tabla 1. Paraclínicos de ingreso
PARACLÍNICO
RESULTADO
PT-INR
>120 segundos – 13.6
PTT
>157 segundos
Cuadro
hemático
Leucocitos: 14.930, PMN:
80.9%, L: 12%, Hb: 14.6
g/dL,
HTO:
42.9%,
3
Plaquetas: 276.000 mm
Uroanálisis
Color: Rojo, sangre en
orina: 250, leucocitos: 0-2 x
campo,
hematíes:
incontables,
proteinuria:
150 mg/dl.
Se inicia tratamiento con 4 unidades de plasma y al finalizar la cuarta unidad el paciente presenta
reacción anafiláctica dada por disnea, taquipnea, desaturación, tirajes costales, erupción máculo-papular
en piel y cavidad oral.
Los eventos adversos de medicamentos (EAM) inducen 100.000 hospitalizaciones de emergencia cada
año para las personas adultas, especialmente mayores de 60 años, en Estados Unidos, sin embargo,
dos tercios de las hospitalizaciones son generadas por dos grupos terapéuticos: anticoagulantes y
medicamentos para la diabetes según el reporte reciente del grupo del Dr. Budnitz (1). El estudio,
realizado por investigadores del Centro para el Control y Prevención de Enfermedades (CDC), destaca a
cuatro clases de fármacos warfarina, medicamentos antiplaquetarios orales, insulinas y euglicemiantes
orales. Solos o en conjunto, representaron el 67% de las hospitalizaciones de emergencia de adultos
mayores de 65 años de edad. La warfarina fue implicada en el 33%, mientras los medicamentos con
bandera roja como de alto riesgo o inadecuados por las autoridades sanitarias generaron sólo el 1,2% y
6,6%, respectivamente, de los ingresos hospitalarios. En Estados Unidos es prioridad para el 2013
reducir el número de rehospitalizaciones prevenibles, para lo cual ha implementado desde Abril de 2012
la estrategia Partnership for Patients (2), donde mencionan que los médicos, enfermeras y otros
profesionales de la atención de salud trabajan muy duro para ofrecer la mejor atención posible a sus
pacientes, desafortunadamente, un número alarmante de pacientes se ven perjudicados por los errores
médicos en el sistema de atención de la salud y demasiados mueren prematuramente como resultado.
La estrategia Partnership for Patients es una nueva asociación público-privada que ayudará a mejorar la
calidad, seguridad y accesibilidad de la atención sanitaria para todos los estadounidenses; El logro de
los objetivos propuestos “contribuirá a salvar vidas y prevenir lesiones a millones de estadounidenses, y
tiene el potencial de ahorrar hasta US$ 35 mil millones a través del sistema de salud, incluyendo hasta
US$ 10 mil millones en ahorros de Medicare, en los próximos tres años. Durante los próximos diez años,
podría reducir los costos de Medicare en aproximadamente US$ 50 millones de dólares y resultado en
miles de millones más en ahorros de Medicaid”.(3)
Las reacciones adversas producidas por medicamentos constituyen un problema sanitario importante. El
41% de los pacientes tratados con medicamentos y del 1,5% al 35% de los pacientes hospitalizados
presentan alguna reacción adversa. Las reacciones adversas son la causa del 1,1% al 8,4% de los
ingresos hospitalarios y del 0,32% de las muertes hospitalarias (4-6). En un estudio de notificación
voluntaria se detectaron reacciones adversas en el 12% de los pacientes hospitalizados y cada reacción
adversa prolongó la estancia hospitalaria en 3,5 días (7). Los resultados de las investigaciones en EAM
sugieren que las iniciativas de seguridad centrado en algunos medicamentos que comúnmente causan
daños graves y medibles puede mejorar la atención de muchos pacientes. Muchas de las
hospitalizaciones podrían evitarse si se ajustasen las dosis de manera preventiva teniendo resultados
paraclínicos de uso rutinario. Las recomendaciones internacionales promueven lograr la interacción
entre los médicos y los pacientes para manejar con seguridad los medicamentos especialmente de uso
crónico
A nivel local un estudio realizado por Machado y Moncada en Pereira en 2006 reportan una prevalencia
del 0.46 de RAM a la consulta en el servicio de urgencias de dos hospitales en la ciudad de Pereira (8).
En la Clínica de la Universidad de La Sabana entre Febrero de 2010 y Enero de 2012 se reportaron 237
PRM, de los cuales se identificaron como reacciones adversas a medicamentos 66 casos (30%). Los
PRM se evidenciaron en 30% en Antibióticos, 8% en Analgésicos no esteroideos, 7,2%% en Cristaloides,
6,3% para antihipertensivos y 3,8% para anticoagulantes (9). En la actualidad, la vigilancia y control de
los pacientes se han convertido en pilar fundamental para la acreditación institucional y un punto
relevante es el uso seguro de los medicamentos, no solo a nivel hospitalario sino adicionalmente
ambulatorio.
Warfarina
En la Universidad de Wisconsin el Dr. Link y sus colaboradores determinaron el compuesto que producia
sangrado al ganado despues de la ingesta de plantas en mal estado, aislaron el agente hemorrágico
presente en el trébol dulce (Melilotus officinalis) con el nombre de dicoumarol, posteriormente Stahmann
y su equipo desarrollaron y patentaron la Warfarina a partir del dicoumarol (9).
La Warfarina, 3(-α-acetonilben)-cil-4-hidroxicumarina, es el anticoagulante oral más utilizado en el
mundo, sin embargo a pesar de su descubrimiento hace varias décadas solo recientemente se ha
descrito su mecanismo molecular, encontrando la subunidad 1 del complejo vitamina K epoxido
reductasa (VKORC1, por sus iniciales en ingles) como sitio de union intracelular de la warfarina (10). El
epoxido es un cofactor de la gama carboxilación de los factores de la coagulación II, VII, IX, X y la
proteinas anticoagulantes C y S (11). La activación de los factores de la coagulación requiere la gama
carboxilación de los residuos de Glutamato sobre las regiones N-terminal, efecto inhibido por la warfarina
al interferir el ciclo de interconversión de vitamina K y su 2,3 epoxido, vitamina conocida por permitir
aumentar las reacciones de carboxilación (7). Paradójicamente las dosis iniciales de warfarina son
procoagulantes debido a la inhibición de la síntesis hepática de las proteinas S, C y Z.(12) La Warfarina
induce una disminución de 30 a 50% de las concentraciones de factores dependientes de la vitamina K
(14), logrando su efecto anticoagulante 72 horas después de su inicio (15). Lo anterior depende de la
vida media de las proteínas de dependientes de la vitamina K. El factor VII tiene una vida media de
aproximadamente 4 a 6 horas, la proteína S de 6 h, la proteína C de 8 h, el Factor IX de 24 h, el factor X
de 48 a 72 h y el factor II de 60 a 72 h (15).
Para optimizar el uso de la warfarina se han planteado diversas estrategias debido a la variabilidad inter
e intra-individual y el estrecho margen terapéutico del fármaco (16):
1. Inicio de la Terapia: Escoja adecuadamente el paciente de acuerdo con la enfermedad, realice el
balance riesgo beneficio en ese paciente.
2. Educar al paciente: La participación activa del paciente en el control de su antiocoagulación reduce la
probabilidad de descompensación, sin embargo, el contacto del paciente con los profesionales de la
salud es corto por lo cual se recomienda la creación de la clínicas de anticoagulación lideradas por un
profesional médico entrenado en terapia anticoagulante y rodeado por un equipo interdisciplinario
idoneo.
3. Inducción de la terapia: Existen diversos algoritmos para el inicio y seguimiento del efecto de la
warfarina, modelos influenciados por recientes descubrimientos de la implicacion de la variabilidad
genética de los pacientes, variantes del citocromo P450 2C9 (CYP2C9) y de la VKORC1. Inicie con 5 mg
de warfarina al día lejos de las comidas, puede ser a las 4 pm, y realice controles de INR cada 5 a 8
días. No olvidar indicarle al paciente que el inicio de algún otro medicamento involucra el control del INR.
4. Mantenimiento de la terapia: Estandarice procedimientos de segumiento para determinar las posibles
interacciones medicamentosas o no y la adherencia del paciente a la terapia y evalue los signos y
síntomas de sangrado o tromboembolias.
La labilidad en obtener la anticoagulación en muchos pacientes depende de diversos factores como los
farmacotécnicos, la farmacocinética y la farmacogenética. Para entender el primer aspecto debemos
recordar que un medicamento se compone de un principio activo o fármaco, el cual realiza la acción
terapéutica, auxiliares de formulación o excipientes, los cuales permiten obtener la forma farmacéutica, y
la tecnología farmacéutica, los cuales comprenden los procesos industriales o farmacotécnicos para
producir el medicamento. En este orden de ideas cualquier cambio en los auxiliares de formulación o en
la tecnología farmacéutica, partiendo del mismo principio activo, puede variar el efecto terapéutico del
medicamento (17).
Para explicar la farmacocinética es necesario revisar el concepto de isómeros como dos sustancias que
tienen el mismo número de átomos pero su distribución en el espacio es diferente lo que permite que una
de ellas interactue con el receptor de manera más específica produciendo en un mayor efecto
farmacológico. La warfarina es una mezcla racémica de dos isómeros ópticamente activo R-warfarina y
S-warfarina. El enantiómero S es 2,7 a 3,8 veces más potente que el R, pero tiene una vida media menor
de aproximadamente 29 h respecto al R de 45 h (18,19). Es rápidamente absorbida por vía oral con una
concentración máxima a las 4 horas, se une el 99% del fármaco a las proteínas plasmáticas y es
eliminada a través de un metabolismo estereoselectivo por el citocromo P450 CYP2C9 y en menor
medida el CYP3A4 y un tiempo de vida media de 40 horas que depende de diversas variantes genéticas
según el grupo étnico que codifican el citocromo p4502C9 y determinan resultados clínicos adversos
Figura 1 (20-24).
Figura 1. Mecanismo de acción y ruta metabólica de la Warfarina. Tomado de ANTITHROMBOTIC
THERAPY AND PREVENTION OF THROMBOSIS, 9TH ED: ACCP GUIDELINES (20).
Para iniciar la terapia con warfarina debe existir una clara indicación de anticoagulación en el paciente.
Paciente con fibrilación auricular con bajo riesgo de accidente cerebrovascular (ACV) no se deben
anticoagular porque el riesgo de efectos secundarios por parte del medicamento supera los beneficios
netos en el paciente (20). La terapia se debe iniciar una vez el paciente, los familiares y cuidadores
comprendan y acepten en términos sencillos la necesidad y responsabilidad de la anticoagulación, la
interacción con más de 200 medicamentos muchos de ellos de venta libre, con alimentos que pueden
sumar cerca de 450, la necesidad de un seguimiento rutinario y cambios en el estilo de vida y laboral (18,
20). Siempre se debe evaluar el riesgo de trombosis comparado con el riesgo de sangrado utilizando
diversas reglas validadas como CHA2DS2-VASc y HAS-BLED (19-23). El paciente puede tener mayor
adherencia y mejor control del nivel de anticoagulación al comprometerlo con una adecuada educación
con el seguimiento de su terapia respecto a los controles médicos rutinarios principalmente por el
acceso a este último recurso (20,21).
El efecto secundario no deseado más común, relacionado con la terapia anticoagulante oral, es el
sangrado por sobre anticoagulación. El riesgo de sangrado aumenta con la intensidad y la duración de
la terapia anticoagulante, uso de medicamentos que aumentan el efecto de la Warfarina y la presencia
de factores desencadenantes anatómicos o moleculares del paciente (25). Entre los efectos secundarios
encontramos hipersensibilidad a la Warfarina, manifestándose por dermatitis, síndrome del dedo
púrpura, síndrome embólico por colesterol, alopecia, urticaria, fiebre, nauseas, diarrea, dolor abdominal,
anorexia y necrosis cutánea por Warfarina (26-28). La necrosis cutánea inducida por Warfarina es una
complicación rara, tiene incidencia de 0,01% a 0,1%; presentándose más frecuentemente en mujeres
(29-31). Se caracteriza por aparición de lesiones cutáneas que aparecen 3 a 10 días después del inicio
de Warfarina (26,28). Se forman lesiones eritematosas bien delimitadas que posteriormente se
edematizan e induran, progresando rápidamente a nódulos, flictenas y bullas hemorrágicas de aspecto
necrótico eventualmente formando escaras en muslos, glúteos, mamas y pene (25,26,28,29).
Figura 2. Necrosis de espalda por warfarina. Cortesía Dr. Kock-Sierra Joshua
Figura 3. Necrosis del glande por warfarina. Cortesía Dr. Kock-Sierra Joshua
La inducción de la terapia con warfarina ha generado diversos algoritmos respecto a la dosis, el
seguimiento y el ajuste en la dosificación e intervalo de dosificación de acuerdo con los resultados en el
control del INR (16, 22, 23). Actualmente se recomienda iniciar con 5 mg o menos al día en el caso de
pacientes ancianos, desnutridos, insuficiencia hepática, falla cardiaca, y alto riesgo de sangrado (16).
Cerca del 65% de la variabilidad de la dosis depende de los genotipos CYP2C9 y VKORC1, la edad y el
peso corporal (30) Limdt y col han reportado hasta el 30% de variabilidad en la dosis por por
polimorfismo CYP2C9 y VKORC1 en Americanos Europeos y solo en el 10% de los Afroamericanos (31)
No hay estudios de polimorfismo en nuestra población haciendo inaplazable la determinación de los
distintos genotipos y validar los algoritmos de inicio realizados en otros países. Existe controversia
respecto a la dosis de inicio de la warfarina en pacientes joven y sin riesgo de sangrado con estudios que
muestran beneficios al iniciar con dosis 5 mg (32, 33) y otros que demuestran alcanzar rangos
terapéuticos más tempranos con el inicio de 10 mg. ([34, 35). Las recomendaciones del noveno
consenso de terapia antitrombótica y prevencion de la trombosis para pacientes saludables y tratamiento
ambulatorio son iniciar con 10 mg día por 2 días seguidos por una dosis guiada por el resultado del INR
con grado de recomendación 2C (36)
Otras recomendaciones del nuevo consenso, en pacientes a quienes se les prescriba warfarina con
trombosis venosa profunda, incluyen:
1.
Inicio de la warfarina 24 horas posteriores a la primera dosis de la Heparina de Bajo
Peso Molecular (HBPM) o la Heparina No Fraccionada (HNF).(Grado 2C)
2.
Pacientes con INR estable en rango terapéutico pueden ser monitorizados cada 12
semanas en lugar de cada 4 semanas. (Grado 2B).
3.
Pacientes deben evitar suplementos o multivitaminicos que tengan vitamina K (Grado 2
C)
4.
Los pacientes deben ingresar a una Clinica de Anticoagulación.
5.
Propender por el automonitoreo en los pacientes que demuestren competencia para el
mismo (Grado 2 B)
6.
Evitar el uso de Analgésicos no Esteroidoes (AINES) incluyendo los selectivos Cox-2 y
ciertos antibióticos. (Grado 2C). De igual forma evitar el uso concomitante con acetaminofen.
7.
Evitar el uso simultaneo con antiplaquetarios, excepto enfermedades donde el beneficio
supere el riesgo de sangrado (Grado 2C)
8.
El rango terapéutico de INR debe estar entre 2,0 y 3,0, incluso en paciente de alto riesgo
de trombosis. (Grado 1B y Grado 2B respectivamente)
9.
Cuando se desee suspender la terapia se debe realizar de forma abrupta y no
progresivamente (Grado 2C).
10.
Utilizar nomogramas, tablas y software validados para realizar ajustes en las dosis.
(Grado 2C).
La principal reacción adversa de la warfarina es el sangrado por lo cual existe una estrategia bien
definida para su prevención y tratamiento (16):
1.
Suspender la administración de warfarina en todo paciente sobreanticoagulado.
2.
Pacientes con INR entre 3,0 y 4,5 sin sangrado debe suspender una dosis de warfarina y
se debe realizar seguimiento del INR en 72 horas.
3.
Pacientes con INR entre 4,5 y 10 sin evidencia se sangrado no requieren uso de
vitamina K, se debe ajustar la dosis de warfarina 25% menos de la dosis semanal total.
4.
Pacientes sobreanticoagulados con INR mayor de 10 sin sangrado activo, pueden ser
tratados con fitonadiona (vitamina K1). 5 mg VO ejercen un efectos similar a 1 mg IV de
fitonadiona con reducción del INR en 24 horas en presencia de un paciente con función hepática
normal. Sin embargo siempre recordar que la administración IV pueden generar reacciones
anafilácticas evitables al disolver la dosis en 50 ml de solución salina normal y administrar en 20
minutos.
5.
Pacientes quienes requieren revertir de manera urgente el efecto de la warfarina puede
utilizar plasma fresco congelado o concentrado complejo de protrombina no activados. El plasma
puede tardar en la administración por la necesidad de realizar pruebas de compatibilidad,
requiere el proceso de descongelación, pueden generar sobrecarga hídrica, requiere
suplementarlo con vitamina K1 por la corta vida media del plasma, puede generar efecto
anafiláctico, como fue el caso del paciente presentado al inicio de la revisión, la predisposición a
desarrollar daño pulmonar agudo relacionado con la transfusión (TRALY por sus siglas en
ingles). El concentrado complejo de protrombina no activados ha reemplazado la utilización del
plasma por diversas ventajas entre las que se destacan: Rapidez en su administración, mayor
efectividad que el plasma en corregir el INR. Puede adicionarse 5 a 10 mg de Vitamina K1
administrado en forma lenta.(Grado 2C).
6.
Pacientes que requieren un procedimiento electivo e invasivo y bajo riesgo de sangrado
deben ser evaluados con INR 72 horas posteriores a la suspensión del medicamento. INR
seguro para cirugía es de 1,5).
7.
El uso de warfarina en pacientes con fibrilación auricular (FA), incluyendo la FA
paroxisitica, debe establecerse de acuerdo con un mayor o menor riesgo de presentar eventos
tromboembólicos por sus antecedentes o enfermedades de base y su edad mediante el CHADS
score de la siguiente manera: (37)
Tabla 3. CHADS Score
Adaptado de 38
a.
Paciente con bajo riesgo CHADS2 de 0 se sugiere no anticoagular (Grado 2B) y
en ciertos pacientes se debe utilizar ácido acetil salicílico (ASA) 75 mg a 325 mg o la
combinaciónb de ASA con Clopidogrel 75 mg día (Grado 2B)
b.
Paciente con riesgo intermedio CHADS2 de 1se recomienda anticoagulación
oral (Grado 1B). Pacientes que no toleren o se contraindique la anticoagulación oral se
recomienda la combinación de ASA (75 mg a 325 mg) más clopidogrel 75 mg día (Grado
2B).
c.
Paciente con riesgo intermedio CHADS2 de 2 se recomienda anticoagulación
oral (Grado 1A). Pacientes que no toleren o se contraindique la anticoagulación oral se
recomienda la combinación de ASA (75 mg a 325 mg) más clopidogrel 75 mg día (Grado
1B).
8.
Pacientes con fibrilación auricular (FA), incluyendo FA paroxisitica, quienes tengan
CHADS2
9.
El noveno consenso de terapia antitrombotica no recomienda la utilización de reglas
predictoras de sandrado como único criterio para suspender la terapia con warfarina (Grado 2C).
La más difundida es HASBLED score, que con un puntaje mayor o igual a tres requiere un
control estricto para equilibrar los riesgos y los beneficios del uso de warfarina en pacientes con
FA.
Tabla 1. HASBLED Score
Adaptado de 39
La Warfarina tiene varias interacciones con diversos alimentos y fármacos que obliga a la monitorización
continua del efecto del medicamento para disminuir el riesgo de sobreanticoagulación y sangrado (40).
Tabla 1. Interacción de alimentos y medicamentos. Adaptado de (41)
El metabolismo difiere entre pacientes obligando a regímenes terapéuticos disimiles y ajustados a cada
condición (42) Una de las principales interacciones presentadas en la práctica clínica ocurre con el uso
concomitante con acetaminofen, aumentando el sangrado fatal 4,6 veces cuando se combina warfarina
con acetaminofen (43) Los diferentes inconvenientes
con este medicamento ha generado la
investigación de nuevos medicamentos anticoagulants como alternativas más seguras, costoefectivas
pero que requieren mayores investigaciones las patologías que requieren anticoagulación terapéutica y
en la práctica habitual (44)
Heparina
La Heparina es un glicosaminoglican con carga negative constituida por unidades de disacáridos
sulfatados (Figura 4.). Su utilización como anticoagulante se remonta casi 100 años (45-47)
Firura 4. Unidades de Heparina. Adaptado de (48)
Heparina no Fraccionada (HNF)
La HNF es derivado de tejidos de porcinos o bovinos con un peso molecular entre 3000 y 30000 en
promedio 15000 Kilodaltons. Su farmacocinética es impredecible por la unión a proteínas inespecífica, el
metabolismo en el sistema retículo endotelial y células endoteliales, y porque cerca del 70% de las
cadenas son inactivas y se unen a otras proteínas plasmáticas, células enbdoteliales y factor plaquetario
4. (49, 50, 51) El mecanismo de acciòn ocurre a travès de la activación de la antitrombina III que inactiva
los factores de la coagulación serinproteasas IIa y Xa y se une al cofactor II de la heparina que sirve
posteriormente para reducir la actividad y disponibilidad de la trombina y al factor IXa. (52, 53)
La vida media de la HNF es de 1 hora variable de acuerdo con la dosis y el tiempo de uso por dos
mecanismos de eliminación identificados, el primero es saturable pero rápido a través internalización y
despolimerización de la molécula en las células endoteliales y macrófagos y el segundo no saturable
pero lento a través de la eliminación renal (54-56)
La HNF requiere una monitorización continua a través del tiempo parcial de tromboplastina activado
(PTTa) debido a su biodisponibilidad variable. La administración subcutánea requiere 10 veces la dosis
de la via intravenosa (57,58) La dosis en profilaxis es de 5000 UI cada 8 h subcutanea (59)
Las recomendaciones segun el noveno consenso de anticoagulación para el uso y seguimiento de la
HNF son:
1. Para la enfermedad tromboembolica la dosis inicial debe ser 80 UI/Kg en bolo y luego a 18 UI/kg por
hora en infusión continua, mientras que para enfermedad cardiovascular la dosis inicial es de 70 UI/Kg
en bolo seguida de 15 UI/Kg por hora en infusión continua. Un régimen alternativo son dosis fijas de
5000 UI en bolo seguida de 1000 UI/h (Grado 2C)
2. Para el tratamiento ambulatorio de la enfermedad tromboembolica se recomienda 333 UI/Kg dosis
inicial subcautanea seguida de 250 UI/kg subcutánea sin monitorización (Grado 2C)
3. LA monitorización se debe realizar con niveles de PPTa con rango terapéutico con PTTa 1,5 a 2,5
veces el control
3. Sugieren un Nomograma para ajustar la dosis de HNF de acuerdo con el valor de PTTa:
PTTa
≤35 s
35-50 s
51-70 s
71-90 s
≥90
Ajuste de la dosis
80 UI/Kg en bolo; incrementar la infusión en 4
UI/Kg/h
40 UI/Kg en bolo; incrementar la infusión en 2
UI/Kg/h
Sin cambios
Reducir la infusión en 2 UI/Kg/h
Detener la infusión de heparina por 1 h; reducir la
infusión en 3 UI/Kg/h.
4. En caso de sangrado se debe realizar terapia tranfusional, posterior a la suspensión de la HNF. La
HNF puede ser revertida con la administración endovenosa de sulfato de protamina, la cual inactiva a la
heparina al formar una sal estable con esta. Un miligramo desulfato de protamina puede inactivar 100 mg
de heparina, entonces en un paciente que presente sangrado después de la administración de 5000 UI
de heparina debe ser revertido con 50 mg de sulfao de protamina. En el caso de sangrado en presencia
de infusión continua de HNF se debe calcular la dosis de sulfato de protamina determinando la dosis
administrada de HNF en las últimas 2 a 2,5 horas. Por ejemplo en el caso de una infusión de 1000 UI/h
de HNF debe revertirse con 20 mg de sulfato de protamina endovenosa.
5. El sulfato de protamina puede desencadenar reacciones adversas severas como hipotensión y
bradicardia que pueden minimizarse con la administración lenta del fármaco. Anafilaxis ha sido reportada
en pacientes con antecedentes de uso ded insulina que contenga protamina, antecedente de
vasectomía, alergia a los peces porque aumenta la probabilidad de generar anticuerpos contra el sulfato
de protamina, por lo cual estos pacientes deben premedicarse con corticoides y antihistamínicos.
6. Algunas limitaciones adicionales al uso de la HNF incluyen la trombocitopenia inducida por heparina
que aparece entre los 5 y 100 días del uso de la HNF, necrosis de piel, alopecia, reacciones de
hipersensibilidad y osteoporosis.
Heparinas de Bajo Peso Molecular
Las Heparina de bajo peso molecular (HBPM) son glicosaminoglicanes con un tercio del peso molecular
de la HNF obtenidas a través de procesos de despolimerización. Al igual que la HNF las HBPM inhiben a
los factores Xa y IIa por medio de la antitrombina III, sin embargo por el menor número de cadenas la
inhibición ocurre en forma predominante sobre le factor Xa (60). Las HBPM se han conocido
tradicionalmente por la relación de la inhibición del factor Xa respecto a la inhibición del factor IIa, pero
desde el punto de vista clínico no hay evidencia que dicha relación influya en los resultados esperados ni
en los indeseables (60). La biodisponibilidad de las HBP es cercana del 90%, tiempo de vida media entre
3 y 6 horas, el pico de niveles de antiXa es de 3 a 5 horas después de las dosis, la unión a las proteínas
plasmnáticas es menor,se elimina por via renal y tiene una respuesta más predecible que la HNF. En la
mayoría de los pacientes no es necesario monitorizar el efecto de las HBPM por su perfil
farmacocinético, sin embargo en algunos pacientes con insuficiencia renal, obesidad severa, embarazo e
índice de masa corporal muy bajo debe monitorizarse los niveles de antiXa. (61) Las HBPM no son
recomendadas con una depuración de creatinina calculada menores a 30 ml/min, en estos casos se
debe utilizar HNF. Se recomienda disminuir la dosis de las HBPM en en ancianos en un 25 %. Otras
recomendaciones en el uso de la HBPM son:
1.
El sulfato de protamina se debe administrar a una dosis de 1 mg por cada 100 unidades
antiXa (1 mg de enoxaparina es igual a 100 unidades antiXa) si la HBPM ha sido administrada
en las últimas 8 horas. Una segunda dosis de 0.5 mg de sulfato de protamina se debe
administrar por cada 100 unidades de antiXa si continua el sangrado La dosis máxima de sulfato
de protamina es de 50 mg. Se pueden administrar pequeñas dosis de sulfato de protamina si la
HBPM se ha administrado por más de 8 horas.
2.
Se deben vigilar las complicaciones no hemorrágicas como la trombocitopenia inducida
por heparinas, aunque es tres veces menor su incidencia respecto a la HNF, puede presentarse
e incluso tener reacción cruzada (62, 63). Adicionalmente se reporta la asociación de las HBPM
con osteoporosis, pero en menor proporción a los reportes con HNF.
Pentasacaridos
El Fondaparinox se obtiene sintéticamente a partir de los estudios de Choay y col quienes aislaron el
pentasacarido que se une de forma equimolar con la antitrombina III y por su gran afinidad aumenta la
inhibición del factor Xa (64). La estructura del Fondaparinox impide la inhibición de la trombina por lo cual
es considerado como un inhibidor indirecto específico del factor Xa. La farmacocinética es predecible,
tiene una biodisponibilidad cercana al 100% por no unirse a las proteínas plasmáticas, el pico de
concentración plasmática ocurre 2 horas posteriores a la administración subcutánea y el tiempo de vida
media es de 17 horas. No es necesario monitorizar el efecto anticoagulante, sin embargo por su
eliminación renal, debe evitarse su utilización en depuraciones de creatinina menores a 30 ml/min y
puede monitorizarse utilizando niveles de antifactor Xa con calibración para fondaparinox (65) La dosis
recomendada para el tratamiento de la ETE es de 7,5 mg sc día y 2,5 mg para profilaxis de ETE y
tratamiento del síndrome coronario agudo, reportando varios estudios la mejor costoeficacia respecto a
las HBPM (66.) La dosis debe disminuirse a la mitad o utilizarse HBPM cuando la depuración de
creatinina se encuentre entre 30 y 50 ml/min. Debido a su alta especificidad se reportan pocos casos de
trombocitopenia inducida por heparina (TIH) por lo cual se recomienda su uso en esto casos, sin
embargo en nuestro medio hemos tenido casos de TIH por lo cual es necesario realizar más estudios en
nuestra población (63).
En caso de sangrado por Fondaparinox debe transfundirse el paciente con factor VIIa recombinante y no
debe utilizarse sulfato de protamina. (67) No debe utilizarse en embarazo por falta de estudios clínicos.
Nuevos Anticoagulantes
El tratamiento con inhibidores d ela vitamina k presenta varias limitaciones que han dificultado su
utilización en diversos pacientes, entre los que se destacan: respuesta impredecible, gran variabilidad
interindividual con gran influencia de la farmacogenómica, intervalo terapéutico limitado (INR 2,0 a 3,0),
monitorización rutinaria de la coagulación, lentitud en el inicio y lentitud en la finalización de la acción,
ajustes frecuentes de las dosis, diversas interacciones entre el fármaco-fármaco y fármaco-alimentos,
resistencia al medicamento.
La investigación de nuevos anticoagulantes buscan inhibir la iniciación o propagación de la coagulación,
o inhibir los diversos factores de la coagulación Figura 5.
Figura 5. Sitio de acción de los nuevos anticoagulantes.
Adaptado de (68)
Rivaroxaban
Rivaroxaban (BAY 59-7939) es un potente y selectivo inhibidor del factor Xa. Su estructura permite una
rápida absorción con biodisponibilidad cercna al 80% con una farmacocinética y farmacodinamia
proporcional a la dosis (69). Los niveles plasmáticos máximos se alcanzan 3 a 4 horas, con una vida
media promedio en jóvenes de 5 a 9 horas y de 11 a 13 horas en ancianos (70). La eliminación del
fármaco es renal y hepática a través de las heces sin metabolismo en un 30% por medio del sistema Pglicoproteina y el metabolismo a través del citocromo P450 CYP3A4, por lo tanto los antimicóticos azoles
y los antivirales inhibidores de las proteasas pueden incrementar sus concentraciones séricas (71). La
dosis son fijas y no depende del género ni del peso del paciente. (72, 73).
El Rivaroxaban ha sido aprobado en Estados Unidos, Europa y Canada para la prevención del
tromboembolismo venoso en reemplazo de rodilla y cadera y para la prevención del accidente
cerebrovascular isquémico en pacientes con fibrilación auricular. En un informe reciente de la Comisión
de Regulación en Salud indica que Rivaroxabán comparado con Enoxaparina, es una opción costo
ahorrativa para tromboprofilaxis en posoperatorio de rodilla (14 días) y de cadera (30 días), en la fase
aguda; así como en la fase crónica posterior al procedimiento quirúrgico y una alternativa atractiva frente
a la Enoxaparina para ésta indicación con incio de la terapia 6 a 10 horas luego de la intervención
quirúrgica con una dosis de 10 mg, siempre que se haya establecido la hemostasia. A partir de entonces,
continuar el tratamiento el tratamiento con una dosis estándar de 10 mg una vez al día durante 14 días
después de reemplazo de rodilla y durante 35 días después de reemplazo de cadera. (74) De igual forma
se hace énfasis en mantener la farmacovigilancia de los anticoagulantes respecto al sangrado como
efecto secundario principal y por la falta de uniformidad en los criterios de sangrado mayor en los
diferentes estudios clínicos que conduce a una incorrecta correlación entre las conclusiones de los
mismos y pueden producir una subestimación de dichos eventos adversos. El rivaroxaban ha sido
comparado con warfarina para el tratamiento del tromboembolismo pulmonar en un estudio de no
inferioridad en 4832 pacientes con dosis de inicio de 15 mg cada 12 horas por 3 semanas seguidas por
20 mg cada dia, demostrando menor incidencia de sangrado. (75).
En el estudio ATLAS ACS 2-TIMI 51 estudio doble ciego, controlado con placebo, se asignó
aleatoriamente a 15526 pacientes con síndrome coronario agudo reciente para recibir dos dosis diarias
de 2,5 mg o 5 mg de rivaroxaban o placebo durante una media de 13 meses y hasta 31 meses. El
objetivo primario de eficacia fue la combinación de muerte por causa cardiovascular, infarto de miocardio
o accidente cerebrovascular. Rivaroxaban redujo significativamente el objetivo primario de eficacia, en
comparación con el placebo, con tasas respectivas del 8,9% y 10,7% (razón de riesgo en el grupo de
rivaroxaban, 0,84, 95% intervalo de confianza [IC]: 0,74 a 0,96, p = 0,008), con una mejora significativa
tanto para la dosis de 2,5 mg (9,1% vs 10,7%, P = 0,02) como de 5 mg (8,8% vs 10,7%, P = 0,03). En
comparación con el placebo, rivaroxaban aumentó la incidencia de hemorragias graves(2,1% vs 0,6%, P
<0,001) y hemorragia intracraneal (0,6% vs 0,2%, P = 0,009), sin aumento significativo de las
hemorragias mortales (0,3% frente a 0,2%, P = 0,66) u otros eventos adversos. (76).
La dosis recomendada es de 10 mg de RIV, tomado una vez al día. La dosis inicial debe tomarse entre 6
y 10 horas después de la intervención quirúrgica, siempre que se haya restablecido la hemostasia. En
los pacientes sometidos a cirugía mayor de cadera, se recomienda una duración de tratamiento de 5
semanas. En los pacientes sometidos a cirugía mayor de rodilla, se recomienda una duración de
tratamiento de 2 semanas. Insuficiencia renal No se recomienda su uso en los pacientes con un
aclaramiento de creatinina < 15 ml/min. Debe usarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal
grave (aclaramiento de creatinina de 15 a 29 ml/min) ya que aumentan significativamente las
concentraciones plasmáticas. No es necesario un ajuste de la dosis en los pacientes con insuficiencia
renal leve o moderada. Insuficiencia hepática Está contraindicado en los pacientes con hepatopatía
asociada a coagulopatía y a riesgo importante de hemorragia. Puede utilizarse con precaución en los
pacientes cirróticos con insuficiencia hepática moderada (Child Pugh B) si no está asociada a
coagulopatía. No es necesario ajuste de dosis en función del sexo, peso corporal, ni en pacientes
ancianos. No se ha estudiado en menores de 18 años por lo que no se recomienda su empleo.
La seguridad se evaluó en 3 ensayos fase III Se incluyeron 4571 pacientes tratados con rivaroxaban
durante un periodo de hasta 39 días. La variable principal de seguridad estudiada fue el sangrado mayor
definido como: sangrado mortal, que ocurra en una localización crítica (p.ej. retroperitoneal, intracraneal,
intraocular o intraespinal), que requiera reintervención. S}angrado con disminución de hemoglobina de
2g/dl o que requiera transfusión de al menos 2 unidades de sangre. La incidencia de sangrado mayor
con rivaroxaban fue baja (<0,1 a 0,6%) y sin diferencia significativa con enoxaparina (<0,1 a 0.5%). En la
definición de sangrado mayor no se incluyó el sangrado del sitio quirúrgico a menos que desembocara
en reintervención o muerte, lo que podría ser el motivo de esta baja incidencia. La incidencia de
sangrado de cualquier tipo durante el tratamiento fue también baja y similar en ambos grupos de
pacientes: 4,9% a 6,6% con rivaroxaban vs 4,8% a 5,9% con enoxaparina. Aunque sin diferencia
estadísticamente significativa la incidencia de sangrado es algo mayor para rivaroxaban. No hubo
diferencias significativas en la suspensión del tratamiento por cualquier causa (12,1% rivaroxaban vs
10,9% enoxaparina), ni por efectos adversos (3,8% vs 4,5% en el tratamiento de 5 semanas). En total,
un 14% de los pacientes tratados presentaron reacciones adversas. Las reacciones adversas aparecidas
con el tratamiento y calificadas como frecuentes (entre 1-10%) fueron: aumento de la GGT y de
transaminasas, anemia, náuseas y hemorragia después de la intervención. No se dispone de un antídoto
específico que antagonice el efecto farmacodinámico de rivaroxaban. En caso de sobredosis puede
considerarse el uso de carbón activado para disminuir la absorción. En caso de producirse hemorragia el
laboratorio recomienda: retrasar la siguiente administración o interrumpir el tratamiento (semivida de 711h) y plantear tratamiento sintomático adecuado (compresión mecánica, intervención quirúrgica,
reemplazo hídrico y apoyo hemodinámico, transfusión de hemoderivados o componentes hemáticos). Si
la hemorragia pone en peligro la vida del paciente y no se controla con las medidas anteriores, puede
considerarse la administración de Factor VIIa recombinante. La protamina ni la vitamina K afectan a la
actividad anticoagulante de rivaroxaban. No hay justificación científica sobre la ventaja o experiencia con
otros hemostáticos sistémicos (desmopresina, aprotinina etc). El rivaroxaban o es dializable. (77)
Apixaban
Apixaban es un inhibidor selectivo y reversible del factor Xa derivado del razaxaban (78). Tiene una
biodisponibilidad superior al 50%, alcanza el pico máximo de concentración a las 3 horas y vida media de
12 h. (79). Los alimentos no interfieren con su absorción y presenta pocas interacciones farmacológicas
(80). Los estudios ADVANCE 1 y 2 compararon el uso de apixaban 2,5 mg cada 12 horas con
enoxaparina de 30 mg y 40 mg subcutánea, respectivamente para la prevención del tromboembolismo
venoso en el reemplazo total de rodilla. Se encontró no inferioridad en el ADVANCE 1 y superioridad en
el ADVANCE 2 con similar frecuencia de sangrado mayor. (81,82) El estudio ARISTOTLE realizado en
los pacientes con fibrilación auricular, ensayo multinacional y multicéntrico doble ciego, doble simulación,
los pacientes asignados aleatoriamente al tratamiento con apixaban o warfarina con ajuste de dosis, se
encontró que el apixaban fue superior a la warfarina en la prevención de accidente cerebrovascular y
embolismo sistémico, causó menos sangrado, y resultó en una menor mortalidad (83)., Al igual que para
Rivaroxaban no existe antidoto en caso de sobreanticoagulación.
Dabigatran
El dabigatrán etexilato (DA) es un profármaco que tras su absorción oral se transforma mediante
hidrólisis en dabigatrán, un potente inhibidor directo de la trombina, competitivo y reversible. Dado que la
trombina (serina proteasa) permite la conversión del fibrinógeno en fibrina en la cascada de la
coagulación, su inhibición impide la formación de trombos. DA también inhibe la trombina libre, la
trombina unida a fibrina y la agregación plaquetaria inducida por trombina (16). El Dabigatran se autorizó
en noviembre de 2008 para la prevención primaria de episodios tromboembólicos venosos en pacientes
adultos sometidos a cirugía de reemplazo total de cadera o cirugía de reemplazo total de rodilla y desde
noviembre de 2011 está disponible en la indicación de prevención de ictus y embolia sistémica en
pacientes adultos con fibrilación auricular (FA) no valvular. La dosis recomendada de Dabigatran en esta
nueva indicación es de 150 mg 2 veces/día, pudiendo considerarse individualmente la dosis de 110 mg 2
veces al día en pacientes con riesgo tromboembólico bajo y riesgo de hemorragia alto. Se recomienda la
dosificación de 110 mg 2 veces al día en pacientes de >80 años (por su mayor riesgo de hemorragia),
así como en los que padecen gastritis, esofagitis o reflujo gastrointestinal (por su mayor riesgo de
hemorragia gastrointestinal grave). No es necesario ajustar la dosis de DA en pacientes con insuficiencia
renal leve (Aclaramiento de creatinina (ClCr) 50 a ≤80 ml/min) o moderada (ClCr 30 a ≤50 ml/min) por lo
que se pueden utilizar 150 mg 2 veces al día; si bien, en pacientes con alto riesgo de sangrado, se debe
considerar una reducción de la dosis de Dabigatran a 110 mg 2 veces al día, recomendándose realizar
vigilancia clínica. En pacientes con insuficiencia renal grave (<30 ml/min) el Dabigatran está
contraindicado. (84) La seguridad del medicamento se puede identificar que en el estudio RE-LY, no
hubo diferencias significativas en hemorragia mayor entre DA 150 mg 2 veces al día y warfarina; por el
contrario, dabigatrán 110 mg 2 veces al día produjo menos hemorragias mayores; RR 0,80 (0,69-0,93)
p=0,003. Dabigatran 150 mg 2 veces al día produjo menos hemorragias intracraneales que warfarina y
más hemorragias gastrointestinales. En los tratados con DA 110 mg 2 veces al día las incidencias de
hemorragia mayor, menor e intracraneal fueron significativamente inferiores que con warfarina. La
mortalidad global (4%) no mostró diferencias significativas (P=0.051) entre DA 150 mg 2 veces al día y
warfarina; si bien, la tasa de muertes por causa vascular fue significativamente inferior en el grupo
tratado con dabigatrán 150 mg 2 veces al día (P=0.04). Sin embargo los estudios de farmacovigilancia a
nivel mundial han mostrado que en Japón se han notificado 81 casos de efectos adversos graves,
incluyendo hemorragias gastrointestinales graves (85). La compañía Boehringer ha comunicado la
notificación de 260 casos de muerte por hemorragia en pacientes tratados con dabigatrán (86.) Todo
esto ha llevado a la publicación de Notas de Seguridad por parte de las Agencias Evaluadoras de
medicamentos a nivel mundial alertando del riesgo de hemorragia en pacientes con insuficiencia renal y
dar recomendaciones de vigilancia de la función renal antes de iniciar tratamiento con dabigatrán y
durante el mismo (87) y riesgo de hemorragia: nuevas recomendaciones de vigilancia de la función
renal.) Otro de los inconvenientes en cuanto a la seguridad de DA es que no tiene un antídoto específico,
lo cual dificultaría la resolución de las urgencias hemorrágicas por éste fármaco (88, 89, 90). La terapia
de soporte para hemorragias graves tendría que incluir transfusiones de plasma congelado fresco,
concentrados de factores de coagulación, concentrados de glóbulos rojos, o intervención quirúrgica (91).
Un estudio dobleciego, aleatroizado controlado con placebo comparó la reversión de la anticoagulación
de Rivarixaban y Dabigatran con Concentrado Complejo de Protrombina (CCP). 12 voluntarios sanos
recibieron 20 mg dos veces al dia de rivaroxaban (6 voluntarios) o 150 mg dos veces al dia de dabigatran
(6 voluntarios) encontrando que 50 UI/Kg de CCP en bolo revirtió el efecto anticoagulante del
rivaroxaban pero no el del dabigatran. (92). Se requieren más estudios para evaluar posibilidades
terapéuticas que hagan más seguro el uso clínico de los nuevos anticoagulantes.
CONCLUSIÓN
La sobreanticoagulación por warfarina es uno de los errores terapéuticos más frecuentes y que más se
presenta con diferentes manifestaciones, en gran parte de la población y además con múltiples
comorbilidades por lo cual es fundamental hacer una historia clínica completa teniendo especial cuidado
de indagar sobre los antecedentes patológicos y farmacológicos de los pacientes, además de realizar
una completa anamnesis teniendo en cuenta la diversidad de signos y tipos de hemorragias que se
pueden producir por esta causa. Los resultados, publicados online el 03 de abril 2012 en Trombosis y
Hemostasia, mostraron que la puntuación CHA2DS2-VASc dio una predicción mucho más precisa de los
riesgos que la puntuación CHADS2, riesgo que aumenta con cada punto en la escala de CHA2DS2VASc. (93) Igualmente importante resulta tener claridad sobre el riesgo de sangrado al instaurar manejo
anticoagulante dado que la warfarina es el medicamento de elección para dicha terapia y tiene
numerosas interacciones farmacológicas y repercusiones dadas las patologías de base de los pacientes.
Adicionalmente, es importante conocer los nuevos medicamentos que están siendo utilizados como
alternativas para anticoagulación en casos de contraindicación de heparinas y warfarina como lo son los
inhibidores directos de la trombina y del Factor Xa, aprobados ya por la FDA. Finalmente, otro punto
importante consiste en evaluar los costos de hospitalización y tratamiento de los pacientes que
presentan reacciones adversas en los pacientes con uso concomitante de medicamentos que interactúen
con los diversos medicamentos para así reducirlos y la frecuencia de consulta al servicio de urgencias.
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