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Diabetes Mellitus Familiar
asociada a alteraciones
pancreáticas y renales
Dra Francisca Almodóvar Ruiz
Unidad de Endocrinología y Nutrición
Fundación Hospital de Alcorcón
Caso Indice 1.Anamnesis
Mujer de 41 años en la actualidad.
Diagnosticada de diabetes mellitus
gestacional a los 27 años controlada con
dieta.En reevaluación postparto diagnóstico
de DM tipo 2.Valorada en nuestra unidad en
1999 (33 años),en tratamiento hasta ese
momento con dieta sin azúcares solubles,
manteniendo HbA1c<6,5% y sin
complicaciones microvasculares.
Caso Indice 1.AP y AF
AP: Cx: Apendicectomía. Cesárea por
podálica. Fumadora de 10 cigarrillos al día
desde los 14-31 años. Neumotórax
espontáneo a los 30 años. Pólipo en cuerda
vocal derecha. Otoesclerosis incipiente en
OD.Tiroides multimicronodular
normofuncionante.G1A0V0.Parto por
cesárea.Reglas regulares.
AF:No DM en la familia.
Caso Indice 1.Exploración Física
Peso: 67Kg. Talla:177,5 cm. IMC: 21,3.
TA: 110/70. FC: 80. Fenotipo normal.
CYC: Tiroides grado 2, difuso, irregular a
la palpación, no nódulos ni adenopatías.
ACP: Normal.
Abdomen: Blando, depresible, no doloroso,
no palpo masas ni megalias.
EE: No edemas. Pulsos presentes.
Sensibilidad monofilamento conservada.
Caso Indice1.Exploraciones complementarias
(2000)
Hemograma normal.
Bioquímica: Glucosa 141 mg/dl. HbA1C: 5,8%.
Colesterol: 169 mg/dl. HDLc: 57. LDLc: 98. TG:70
mg/dl,Ac úrico 6,75 mg/dl,resto de parámetros
dentro de la normalidad. Micr/creat:
41,266mg/g/46,465mg/g.
Hormonas: TSH:1,28 μU/ml.T4l: 1,19 ng/dl.Insulina
9,0. Péptido c ( basal con glucemia de 148
mg/dl):1,8 ng/dl. Péptido c tras glucagón: 4,1ng/dl.
Autoinmunidad: Anti tiroideos: negativo. Antigad:
<0,5. Anticélulas de islotes pancreáticos negativos.
Antiinsulina: 6,34 μUI/ml.
Caso Indice1.Exploraciones complementarias
(2000)
Fondo de ojo: No retinopatía diabética.
Diagnóstico por imagen:
-EcoTiroidea: Bocio multimicronodular con
nódulos sólidos bilaterales inferiores a 8
mm.
-Eco Abdominal: Páncreas con moderados
signos de atrofia y atrofia renal derecha.
-TAC Abdominal: Riñón derecho atrófico con
hiperplasia compensadora renal izda y
agenesia de porción dorsal del páncreas.
Caso Indice1.Diagnóstico y Tratamiento (2000)
-Diabetes Mellitus desde los 27 años secundaria a
cuadro malformativo congénito consistente en
agenesia de cuerpo y cola de páncreas y atrofia
renal derecha.Buen control metabólico y no
retinopatía diabética.
-Microalbuminuria positiva por hiperfiltración.
-Tratamiento: Dieta sin azúcares solubles,hipograsa
y sin sal y ejercicio físico aeróbico diario. Enalapril
5 1-0-0.(Pautado por nefrología).
-Evolución: La paciente continúa control en Atención
Primaria (AP) con la recomendación de derivación a
nuestra unidad si deseo de gestación.
Caso Indice1.Diagnóstico Genético (2007)
-La paciente es remitida desde AP por
deseo de nueva gestación (Pareja actual con
estudio de tolerancia a la glucosa normal y
sin AF de DM).
-Se solicita estudio MODY con resultado de
: MUTACIÓN DE STOPT EN EL EXON 4 de
HNF 1 beta ( MODY 5):Q275X.
-Control actual de Diabetes Mellitus con
dieta. HbA1c:5,7%.No Retinopatia
diabética. Micr/cret: 8,52 mg/g.
Familia 1.Mutación de stop en el exón 4 de
HNF 1BETA(MODY 5): Q275X
Madre 74 años
GBP(2006)117mg/dl
Eco Abd Normal.Pte
Padre 81 años
GBP(2005)122mg/dl.Quiste renal
izdo de 9 cm. Ca de próstata.Pte
Hermano fallecido a
los pocos meses de
vida
Hija 12 años
Portadora de la mutación MODY5 que
cursa en la actualidad con GBA(SOG
N) y quiste renal derecho simple(
1,1cm)
Caso Indice 2.Anamnesis
Mujer de 50 años en la actualidad.
Diagnosticada de diabetes mellitus tipo 2 a
los 41 años (1998) ,desde año 2000 con
insulina por fracaso secundario a
ADO.HbA1C actual 6,3%. Complicaciones
microvasculares: nefropatía clínica
multifactorial con IRC actual -predialisis- (
creatinina: 3,83
mg/dl,Micro/cret:570,02mg/g).
Caso Indice 2.AP
-Sindrome polimalformativo congénito
(cataratas congénitas bilaterales con
amaurosis,agenesia renal izda, amenorrea
primaria con cariotipo 46 xx y ausencia de
utero en ecografía con ovarios presentes.)
-Otros problemas: Osteoporosis asociada a
hipogonadismo,hipotiroidismo 1º subclínico
no autoinmunitario,HTA, dislipidemia
combinada e hiperuricemia.
Caso Indice 2.AF
-Hermana con amenorrea primaria y
amaurosis.
-Padre y madre con DM tipo 2.
-Tío paterno con riñón
supernumerario.
-Dos tíos paternos y abuelo paterno
con DM tipo 2.
Caso Indice2.Exploración Física (2000)
Peso: 61,4Kg. Talla:153 cm. IMC: 26,22.
TA: 160/90. Fenotipo: Catarata
bilateral.Cuarto metacarpiano corto, mamas
grado2-3,vello axilar grado3, vello pubiano
grado 5 normal.
CYC: Tiroides normal. ACP: Normal.
Abdomen: Blando, depresible, no doloroso,
no palpo masas ni megalias.
EE: No edemas. Pulsos presentes.
Sensibilidad monofilamento conservada.Pies
cavos.
Caso Indice2.Diagnóstico Genético (2006)
-Se solicita estudio MODY con resultado de :
Inserción de una C en el intrón 8 a 48 nt del donor
site en el gen HNF 1 beta (MODY 5).
-Control actual de Diabetes Mellitus y resto de
patalogías con el siguiente tto: Dieta de 1300
calorías.Levemir 0-0-0-24. Eutirox 75 1-0-0.
Aprovel 300 1-0-0. Manidon HTA 1-0-0. Seguril 10-0. Doxazosina 4 0-0-2. Carvedilol 6,25 1-01.Alopurinol 300 1-0-0. Fosamax/semanal. Tromalyt
150 0-1-0. Mastical 0-1-1. Lescol prolib 80 0-01.
Familia 2.Inserción de una C en el intron 8
a 48 nt del donor site en el gen HNF 1beta (MODY 5)
Madre 72 años
DM tipo MODY 5
( 1977)
Eco Abd Normal
Padre 75 años
DM tipo 2 (1983).No portador de
mutación
Hermana de 45 años. Portadora de la
mutación.Presenta glucosa alterada en
ayunas.Amaurosis por cataratas
congénitas,amenorrea primaria e i.renal
(aclar 34 ml/min)
Primeras descripciones de la diabetes
del adulto de aparición en la juventud
( MODY)
-Cammidge en 1928
-Fajans en los años sesenta y setenta
-Tattersall en 1974
Diabetes Mellitus.Joslin´s. 2005
Definición de la diabetes tipo MODY
-Es una diabetes asociada a una disfunción
de la célula beta que es consecuencia de una
mutación específica en un gen relacionado
con la MODY.
-Criterios clínicos:
--Diabetes Mellitus no insulinodependiente de inicio
precoz.
--Herencia Autosómica Dominante
--Otras características.
Diabetes Mellitus.Joslin´s. 2005
Subtipos de MODY
-MODY1: Factor nuclear hepático 4α
-MODY2: Glucoquinasa
-MODY3: Factor nuclear hepático 1α
-MODY4: Factor 1 promotor de la insulina
-MODY5: Factor nuclear hepático 1β
-MODY6: Factor 1 de diferenciación
neurogénica
-MODYX: Desconocido: 16-45% de familias
mody
Endocrinol Nutr 2004;51(supl2):22-30
P1
Diapositiva 20
P1
Paqui; 06/12/2007
Subtipos de MODY
Subtipo de
MODY
Gen
MODY 1 HNF4α
Fenotipo
Localización
cromosómica
Disfunción grave y progresiva-------20q
de la célula beta
MODY2
MODY3
GCK
Hiperglucemia leve/moderada-------7p
HNF1α
MODY4
Disfunción grave y progresiva-------12q
de la célula beta
IPF1
Disfunción grave y progresiva
de la célula beta y agenesia
pancreática en homocigotos---------13q
MODY5 HNF1β Disfunción grave y progresiva
MODY6
de la célula beta y anomalías
renales y genitales---------------17q
NeuroD1 Disfunción grave y progresiva
de la célula beta---------------2q
Distribución de Mody en Reino Unido. Diabetes
2001;50(supl1):94-100
MODYX
MODY6
MODY5
MODY4
%
MODY3
MODY2
MODY1
0
20
40
60
80
Distribución de Mody en España. Clinical
Endocrinology 2007;67:538-546
MODYX
MODY6
MODY5
MODY4
%
MODY3
MODY2
MODY1
0
20
40
60
80
100
MODY 5.Introducción
Se definió inicialmente como una Diabetes
Mellitus de comienzo temprano con
nefropatía asociada y causada por una
mutación en el gen del HNF 1β .Se describió
por primera vez en un sujeto japonés(1997). P2
Es una causa infrecuente de mody.
Endocrinol Nutr 2004;51(supl2):22-30
Diapositiva 24
P2
Paqui; 06/12/2007
MODY 5.Genética Molecular
El HNF 1β es una proteína similar a HNF1α
salvo en la región C-terminal y se expresa
en páncreas ( celulas ductales embrionarias
y adultas), epitelio genitourinario , vía biliar
P3
y pulmón.
Endocrinol Nutr 2004;51(supl2):22-30
Diapositiva 25
P3
Paqui; 06/12/2007
P4
Diapositiva 26
P4
Paqui; 06/12/2007
P5
Diapositiva 27
P5
Paqui; 06/12/2007
MODY 5.Fenotipo
-Diabetes Mellitus no insulinodependiente de inicio precoz y
con riesgo de desarrollo de complicaciones microvasculares.
-Promedio de edad en el momento del diagnóstico es 23,6
años ( 10-61 años).
-Asociación con alteraciones renales en un 70% (atrofia
renal, quistes renales, anomalías pelvicaliciales). Puede
P6
aparecer nefropatía terminal en un 50% de los pacientes
antes de los 45 años.
-Asociación con anomalías genitourinarias en un 17%
(anomalías uterinas, hipospadias, quistes de epidídimo y
agenesia bilateral de conducto deferente).Hiperuricemia en
un 20%.
-Asociación con atrofia pancreática en un 83% y elevación
de enzimas hepáticas en un 85% de la serie de 8 familias
francesas de Christine Bellanné-Chantelot( Ann Intern Med
.2004;140:510-517).
Diapositiva 28
P6
Paqui; 06/12/2007
MODY 5.Fenotipo
Serie de 9 familias con malformaciones renales y/o uterinas
y sin diabetes mellitus conocida.Kidney
International,Vol.61(2002),pp1243-1251
P8
Diapositiva 29
P8
Paqui; 06/12/2007
MODY 5.Conclusión
MODY 5 presenta un amplio espectro clínico, variable
entre las familias y dentro de una misma familia. A
pesar de ser poco frecuente, está justificado
realizar pruebas de detección para las mutaciones en
HNF1β en diabéticos no obesos con nefropatía no
diabética lentamente progresiva, sobre todo cuando P7
existen malformaciones renales ó genitales asociadas
sin tener en cuenta los antecedentes familiares.
Diapositiva 30
P7
Paqui; 06/12/2007
Muchas gracias por vuestra atención