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Diabetes Mellitus Familiar asociada a alteraciones pancreáticas y renales Dra Francisca Almodóvar Ruiz Unidad de Endocrinología y Nutrición Fundación Hospital de Alcorcón Caso Indice 1.Anamnesis Mujer de 41 años en la actualidad. Diagnosticada de diabetes mellitus gestacional a los 27 años controlada con dieta.En reevaluación postparto diagnóstico de DM tipo 2.Valorada en nuestra unidad en 1999 (33 años),en tratamiento hasta ese momento con dieta sin azúcares solubles, manteniendo HbA1c<6,5% y sin complicaciones microvasculares. Caso Indice 1.AP y AF AP: Cx: Apendicectomía. Cesárea por podálica. Fumadora de 10 cigarrillos al día desde los 14-31 años. Neumotórax espontáneo a los 30 años. Pólipo en cuerda vocal derecha. Otoesclerosis incipiente en OD.Tiroides multimicronodular normofuncionante.G1A0V0.Parto por cesárea.Reglas regulares. AF:No DM en la familia. Caso Indice 1.Exploración Física Peso: 67Kg. Talla:177,5 cm. IMC: 21,3. TA: 110/70. FC: 80. Fenotipo normal. CYC: Tiroides grado 2, difuso, irregular a la palpación, no nódulos ni adenopatías. ACP: Normal. Abdomen: Blando, depresible, no doloroso, no palpo masas ni megalias. EE: No edemas. Pulsos presentes. Sensibilidad monofilamento conservada. Caso Indice1.Exploraciones complementarias (2000) Hemograma normal. Bioquímica: Glucosa 141 mg/dl. HbA1C: 5,8%. Colesterol: 169 mg/dl. HDLc: 57. LDLc: 98. TG:70 mg/dl,Ac úrico 6,75 mg/dl,resto de parámetros dentro de la normalidad. Micr/creat: 41,266mg/g/46,465mg/g. Hormonas: TSH:1,28 μU/ml.T4l: 1,19 ng/dl.Insulina 9,0. Péptido c ( basal con glucemia de 148 mg/dl):1,8 ng/dl. Péptido c tras glucagón: 4,1ng/dl. Autoinmunidad: Anti tiroideos: negativo. Antigad: <0,5. Anticélulas de islotes pancreáticos negativos. Antiinsulina: 6,34 μUI/ml. Caso Indice1.Exploraciones complementarias (2000) Fondo de ojo: No retinopatía diabética. Diagnóstico por imagen: -EcoTiroidea: Bocio multimicronodular con nódulos sólidos bilaterales inferiores a 8 mm. -Eco Abdominal: Páncreas con moderados signos de atrofia y atrofia renal derecha. -TAC Abdominal: Riñón derecho atrófico con hiperplasia compensadora renal izda y agenesia de porción dorsal del páncreas. Caso Indice1.Diagnóstico y Tratamiento (2000) -Diabetes Mellitus desde los 27 años secundaria a cuadro malformativo congénito consistente en agenesia de cuerpo y cola de páncreas y atrofia renal derecha.Buen control metabólico y no retinopatía diabética. -Microalbuminuria positiva por hiperfiltración. -Tratamiento: Dieta sin azúcares solubles,hipograsa y sin sal y ejercicio físico aeróbico diario. Enalapril 5 1-0-0.(Pautado por nefrología). -Evolución: La paciente continúa control en Atención Primaria (AP) con la recomendación de derivación a nuestra unidad si deseo de gestación. Caso Indice1.Diagnóstico Genético (2007) -La paciente es remitida desde AP por deseo de nueva gestación (Pareja actual con estudio de tolerancia a la glucosa normal y sin AF de DM). -Se solicita estudio MODY con resultado de : MUTACIÓN DE STOPT EN EL EXON 4 de HNF 1 beta ( MODY 5):Q275X. -Control actual de Diabetes Mellitus con dieta. HbA1c:5,7%.No Retinopatia diabética. Micr/cret: 8,52 mg/g. Familia 1.Mutación de stop en el exón 4 de HNF 1BETA(MODY 5): Q275X Madre 74 años GBP(2006)117mg/dl Eco Abd Normal.Pte Padre 81 años GBP(2005)122mg/dl.Quiste renal izdo de 9 cm. Ca de próstata.Pte Hermano fallecido a los pocos meses de vida Hija 12 años Portadora de la mutación MODY5 que cursa en la actualidad con GBA(SOG N) y quiste renal derecho simple( 1,1cm) Caso Indice 2.Anamnesis Mujer de 50 años en la actualidad. Diagnosticada de diabetes mellitus tipo 2 a los 41 años (1998) ,desde año 2000 con insulina por fracaso secundario a ADO.HbA1C actual 6,3%. Complicaciones microvasculares: nefropatía clínica multifactorial con IRC actual -predialisis- ( creatinina: 3,83 mg/dl,Micro/cret:570,02mg/g). Caso Indice 2.AP -Sindrome polimalformativo congénito (cataratas congénitas bilaterales con amaurosis,agenesia renal izda, amenorrea primaria con cariotipo 46 xx y ausencia de utero en ecografía con ovarios presentes.) -Otros problemas: Osteoporosis asociada a hipogonadismo,hipotiroidismo 1º subclínico no autoinmunitario,HTA, dislipidemia combinada e hiperuricemia. Caso Indice 2.AF -Hermana con amenorrea primaria y amaurosis. -Padre y madre con DM tipo 2. -Tío paterno con riñón supernumerario. -Dos tíos paternos y abuelo paterno con DM tipo 2. Caso Indice2.Exploración Física (2000) Peso: 61,4Kg. Talla:153 cm. IMC: 26,22. TA: 160/90. Fenotipo: Catarata bilateral.Cuarto metacarpiano corto, mamas grado2-3,vello axilar grado3, vello pubiano grado 5 normal. CYC: Tiroides normal. ACP: Normal. Abdomen: Blando, depresible, no doloroso, no palpo masas ni megalias. EE: No edemas. Pulsos presentes. Sensibilidad monofilamento conservada.Pies cavos. Caso Indice2.Diagnóstico Genético (2006) -Se solicita estudio MODY con resultado de : Inserción de una C en el intrón 8 a 48 nt del donor site en el gen HNF 1 beta (MODY 5). -Control actual de Diabetes Mellitus y resto de patalogías con el siguiente tto: Dieta de 1300 calorías.Levemir 0-0-0-24. Eutirox 75 1-0-0. Aprovel 300 1-0-0. Manidon HTA 1-0-0. Seguril 10-0. Doxazosina 4 0-0-2. Carvedilol 6,25 1-01.Alopurinol 300 1-0-0. Fosamax/semanal. Tromalyt 150 0-1-0. Mastical 0-1-1. Lescol prolib 80 0-01. Familia 2.Inserción de una C en el intron 8 a 48 nt del donor site en el gen HNF 1beta (MODY 5) Madre 72 años DM tipo MODY 5 ( 1977) Eco Abd Normal Padre 75 años DM tipo 2 (1983).No portador de mutación Hermana de 45 años. Portadora de la mutación.Presenta glucosa alterada en ayunas.Amaurosis por cataratas congénitas,amenorrea primaria e i.renal (aclar 34 ml/min) Primeras descripciones de la diabetes del adulto de aparición en la juventud ( MODY) -Cammidge en 1928 -Fajans en los años sesenta y setenta -Tattersall en 1974 Diabetes Mellitus.Joslin´s. 2005 Definición de la diabetes tipo MODY -Es una diabetes asociada a una disfunción de la célula beta que es consecuencia de una mutación específica en un gen relacionado con la MODY. -Criterios clínicos: --Diabetes Mellitus no insulinodependiente de inicio precoz. --Herencia Autosómica Dominante --Otras características. Diabetes Mellitus.Joslin´s. 2005 Subtipos de MODY -MODY1: Factor nuclear hepático 4α -MODY2: Glucoquinasa -MODY3: Factor nuclear hepático 1α -MODY4: Factor 1 promotor de la insulina -MODY5: Factor nuclear hepático 1β -MODY6: Factor 1 de diferenciación neurogénica -MODYX: Desconocido: 16-45% de familias mody Endocrinol Nutr 2004;51(supl2):22-30 P1 Diapositiva 20 P1 Paqui; 06/12/2007 Subtipos de MODY Subtipo de MODY Gen MODY 1 HNF4α Fenotipo Localización cromosómica Disfunción grave y progresiva-------20q de la célula beta MODY2 MODY3 GCK Hiperglucemia leve/moderada-------7p HNF1α MODY4 Disfunción grave y progresiva-------12q de la célula beta IPF1 Disfunción grave y progresiva de la célula beta y agenesia pancreática en homocigotos---------13q MODY5 HNF1β Disfunción grave y progresiva MODY6 de la célula beta y anomalías renales y genitales---------------17q NeuroD1 Disfunción grave y progresiva de la célula beta---------------2q Distribución de Mody en Reino Unido. Diabetes 2001;50(supl1):94-100 MODYX MODY6 MODY5 MODY4 % MODY3 MODY2 MODY1 0 20 40 60 80 Distribución de Mody en España. Clinical Endocrinology 2007;67:538-546 MODYX MODY6 MODY5 MODY4 % MODY3 MODY2 MODY1 0 20 40 60 80 100 MODY 5.Introducción Se definió inicialmente como una Diabetes Mellitus de comienzo temprano con nefropatía asociada y causada por una mutación en el gen del HNF 1β .Se describió por primera vez en un sujeto japonés(1997). P2 Es una causa infrecuente de mody. Endocrinol Nutr 2004;51(supl2):22-30 Diapositiva 24 P2 Paqui; 06/12/2007 MODY 5.Genética Molecular El HNF 1β es una proteína similar a HNF1α salvo en la región C-terminal y se expresa en páncreas ( celulas ductales embrionarias y adultas), epitelio genitourinario , vía biliar P3 y pulmón. Endocrinol Nutr 2004;51(supl2):22-30 Diapositiva 25 P3 Paqui; 06/12/2007 P4 Diapositiva 26 P4 Paqui; 06/12/2007 P5 Diapositiva 27 P5 Paqui; 06/12/2007 MODY 5.Fenotipo -Diabetes Mellitus no insulinodependiente de inicio precoz y con riesgo de desarrollo de complicaciones microvasculares. -Promedio de edad en el momento del diagnóstico es 23,6 años ( 10-61 años). -Asociación con alteraciones renales en un 70% (atrofia renal, quistes renales, anomalías pelvicaliciales). Puede P6 aparecer nefropatía terminal en un 50% de los pacientes antes de los 45 años. -Asociación con anomalías genitourinarias en un 17% (anomalías uterinas, hipospadias, quistes de epidídimo y agenesia bilateral de conducto deferente).Hiperuricemia en un 20%. -Asociación con atrofia pancreática en un 83% y elevación de enzimas hepáticas en un 85% de la serie de 8 familias francesas de Christine Bellanné-Chantelot( Ann Intern Med .2004;140:510-517). Diapositiva 28 P6 Paqui; 06/12/2007 MODY 5.Fenotipo Serie de 9 familias con malformaciones renales y/o uterinas y sin diabetes mellitus conocida.Kidney International,Vol.61(2002),pp1243-1251 P8 Diapositiva 29 P8 Paqui; 06/12/2007 MODY 5.Conclusión MODY 5 presenta un amplio espectro clínico, variable entre las familias y dentro de una misma familia. A pesar de ser poco frecuente, está justificado realizar pruebas de detección para las mutaciones en HNF1β en diabéticos no obesos con nefropatía no diabética lentamente progresiva, sobre todo cuando P7 existen malformaciones renales ó genitales asociadas sin tener en cuenta los antecedentes familiares. Diapositiva 30 P7 Paqui; 06/12/2007 Muchas gracias por vuestra atención