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Diabetes Mellitus
Fisiopatología
Dra. Michelle González Rojas
Fisiopatología
Facultad de Medicina
Universidad de Costa Rica
Homeostasis de la glucosa
Estado basal o postabsorción (ayuno 10-12 h)
50%
25%
Homeostasis de la glucosa

Producción endógena basal:
Gluconeogénesis
 Glucogenólisis



85% a nivel hepático
25% a nivel renal
Homeostasis de la glucosa
Estado postprandial
80-85%
4-5%
Homeostasis de la glucosa
Diabetes
Monogénica
 la identificación de los genes es necesario y
suficiente para causar la enfermedad
 Usualmente en jóvenes en 2da o 3er década
Diabetes monogénicas
Asoc a resistencia a
insulina
1.
2.
3.
Mutaciones en gen del
receptor de insulina
1. Resistencia insulina
tipo A
2. Leprechaunismo
3. Sd RabsonMendenhall
Diabetes lipoatrófica
Mutación gen PPAR γ
Mutaciones receptor
insulina
1. Clase 1: biosíntesis
2. Clase 2: inh transporte a
memb plasmática
3. Clase 3: afinidad sitio
unión insulina
4. Clase 4: inactividad
tirosin cinasa
5. Clase 5: degradación
acelerada
1.
2.
3.
Mutación gen insulina o
proinsulina
Mutación gen
mitocondrial
Maturity-onset Diabetes
of the Young (MODY)
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Asociada con
defectos secreción
insulina
HNF-4α (MODY 1)
Glucoquinasa (MODY
2)
HNF-1α (MODY 3)
IPF-1 (MODY 4)
HNF-1β (MODY 5)
NeuroD1/Beta2 (MODY
6)
MODY



Se caracteriza por DM no cetósica, herencia
autosómica dominante, usualmente antes 25
años y hay un defecto primario de cel β.
Mutación 6 diferentes genes: 1 gen codifica para
glucoquinasa y los otros 5 para factores de
transcripción.
Puede ocurrir anormalidad en función hepática y
renal; refleja expresión de estos factores
MODY



Se presenta: hiperglicemia leve
asintomática y historia familiar de DM en
generaciones consecutivas.
Prevalencia exacta ? 1–5 % casos
diabetes.
AHF de 3 o más generaciones
MODY 2
Glucokinasa



Se expresa en cel β e
hígado.
En cel β : sensor glucosa,
controla entrada glucosa a
vía glicolítica: menor
secreción insulina
En hígado: imp en
formación de glucógeno
princ pp: menor formación
glucógeno.
Factores de transcripción hepáticos


HNF-1α (MODY 3), HNF-1β (MODY 5) y
HNF-4α (MODY 1) regulan la expresión de
genes a nivel hígado. Tamb se expresan
en islotes pancreáticos, riñón y tej genital.
Cel β: regulan expresión gen de insulina,
proteínas transp de glucosa y su
metabolismo; metabolismo mitocondrial y
de lipoproteínas.
MODY 4
Factor promotor de insulina

Regulador de transcripción de insulina y
somatostatina, glucocinasa, polipéptido
amiloide y GLUT 2.
MODY 6


Factor de transcripción de diferenciación
neurógena–1 (NeuroD1/BETA2) activa
transcripción gen insulina y es necesario
para desarrollo de islotes pancreáticos.
Es una causa rara, pocos casos descritos.
Polimorfismo genético DM 2



Genes asoc riesgo de DM2: calpaina-10,
PPARγ2, and Kir6.2.
Su presencia aumenta el riesgo 20%.
Calpaina- 10:

Es una cistein proteasa dep de Ca++.
 Mecanismo fisiopatológico asoc a DM ?
 Inh de act calpaina produce resistencia insulínica e
inadec secreción insulina; involucra disfunción GLUT4
y tiene efectos sobre apoptosis de cel β.
Prevalencia DM
DM-2

Es un proceso complejo e involucra
Factores
genéticos
Factores
ambientales
Octeto Ominoso
DeFronzo. Diabetes. 2009
Resistencia a la insulina
Receptor de Insulina
Transportadores de glucosa
Resistencia a insulina


Indica respuesta biológica inadecuada a la
insulina ya sea endogena o exógena.
Se manifiesta por:




↓ transporte glucosa estimulado por insulina
↓ metabolismo adipocitos: aumenta lipólisis
reduce síntesis de proteínas
Inadecuada supresión de la producción
glucosa hepática.
Resistencia a insulina


Sensibilidad insulina es influenciada:
 edad
 peso
 etnia
 grasa corporal
 actividad física
 medicamentos.
Familiares 1er grado de DM2 tiene resistencia a
insulina aun en no obesos: factor genético
Musc esquelético y resistencia
insulínica
Musc esquelético y resistencia
insulínica
Resistencia insulínica


La hiperinsulinemia per se puede asoc a
resistencia insulina
A través de disminución de receptores de
insulina
Obesidad y DM2



Riesgo DM es directamente
proporcional a grasa corporal.
Grasa intraabdominal: es
resistente a efectos antilipolíticos
de insulina; aumenta actividad
lipasa con mayor flujo de ac
grasos a circulación.
 11βHSD1 en grasa mesentérica:
cambia cortisona a cortisol. 
lipólisis y afecta producción
adipocinas que modulan metab
glucosa.
Acidos grasos libres



Niveles AGL predicen evolución de IGT a DM.
AG en presencia de niveles insulina elevados,
disminuyen transporte glucosa.
AGL en forma crónica favorece
gluconeogénesis
LIPOTOXICIDAD
Lipotoxicidad
Ac grasos libres
Anl mitocondriales y resistencia insulínica
 Hay disminución de capacidad oxidativa
en personas y animales con resistencia
insulina, DM y obesidad.
 Disminución masa mitocondrial
Ac grasos libres
Disfunción de célula β
Secreción de insulina en DM-2
Incretinas
Exceso de glucagón
 Disfunción
de la célula alfa
 hay un aumento en la secreción durante
ayuno
 Inadecuada supresión postprandial
 Lleva a aumento gluconeogénesis
hepática; el hígado también es
hipersensible a los niveles de glucagón
Rol del hígado
Rol del hígado
 Causas:
 exceso
de glucagón
 exceso de ac grasos libres
Rol del riñón
Rol del riñón
Rol del riñón
Disfunción SNC
 disfunción
neuromecanismo que
controlan el peso y el balance
energético
 a nivel hipotalámico: nucleo
ventromedial y paraventricular:
REGULACION DEL APETITO
 Resistencia a la insulina a nivel SNC
Como la hiperglicemia hace
daño?
1.
Aumento Vía polioles
2.
Aumento en los productos finales de
glicosilación
3.
Activación proteín kinasa C (PKC)
4.
Aumento Vía Hexosamina
Aumento Vía Polioles
Aumento productos
finales de
glicosilación
Aumento de PKC
Vía
hexosamina
•Activa
glutamina:fructosa6P
amidotransferasa
•UDP(uridin
difosfato) N -acetil
glucosamina
•Se altera la
expresión genes
Acumulación de proteínas en
pared vascular


Estrechamiento y eventual oclusión lumen
vascular
Reduce perfusión y función de tejidos
Acumulación de proteínas en
pared vascular

Tres pasos:
Extravasación proteínas plasmáticas se
depositan en pared capilar y estimulan cel
perivasculares (pericitos y cel mesangiales)
 Estas cel producen factores de crecimiento y
matriz extracelular
 La hipertensión microvascular induce
expresión de genes: factores de crecimientos,
componentes de matriz extracelular

Retinopatía
Retinopatía DM
Nefropatía DM
Relación hiperglicemia y enf
microvascular
Daño endotelial


Aumento del flujo
Aumento de la presión intracapilar
Reducción en óxido nítrico
en arteriola eferente
Neuropatía DM
Neuropatía DM
Dermopatía DM
Dermatopatía DM
Granuloma anular
Necrobiosis lipoidica
Dermatopatía DM
Memoria glicémica

Riesgo de desarrollar retinopatía
Hiperglicemia y eventos
macrovasculares


Estudios observacionales: relación entre
eventos cardiovasculares e hiperglicemia
crónica
Por cada 1% que aumenta HbA1c el riesgo
relativo para un evento cardiovacular es de
1.18 (95% CI 1.10-1.26)
Ann Intern Med. 2004;141(6):421
Hiperglicemia y eventos
macrovasculares
Preguntas?