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RESPUESTA MESA DE AYUDA PAMI Nro. 088: Secuenciación completa de los genes COL4A5,
COL4A3 y COL4A4 para el diagnóstico de Síndrome de Alport.
PATOLOGÍA: Síndrome de Alport
TECNOLOGÍA: Estudio genético para enfermedad de Alport
ÁREA: Nefrología
FECHA: 08 de Mayo 2013
CASO DE CONSULTA
Edad: 23años. Sexo: Masculino
Comorbilidades: No refiere
Resumen de HC: Paciente de 23 años con Insuficiencia Renal Crónica estadío 4. No recibe hasta el momento diálisis.
Etiología de IRC: Enfermedad de Alport por punción biopsia renal del 11-10-11. Sin embargo, no se describen
antecedentes clínicos compatibles con enfermedad de Alport del paciente ni de sus familiares (no se refieren trastornos
auditivos ni oculares).
Presenta proteinuria en rango nefrótico con tratamiento con IECA y anemia en tratamiento con EPO 6000 u/s (HTO 33).
Se encuentra en plan de transplante y presuntos donantes deben efectuar estudio para descartar enfermedad genética
Estudios complementarios:
Laboratorio: Hto 33 VCN91,7 GB 5900 (FLA NORMAL), Urea 1,2 Creat 3,93 Proteinuria 1,9 g/l,fosfatemia 6, PTH 395
Biopsia renal: Microscopía electrónica: Se examinan 2 glomérulos con lesión focal y segmentaria a nivel ultraestructural.
Los glomérulos muestran alteración de su ultraestructura habitual. No se reconoce proliferación celular, necrosis ni signos
francos de actividad. A nivel de la pared capilar se observa fusión focal de los pies podocitarios en ausencia de depósitos
inmunes. El espacio subendotelial aparece focalmente expandido por material electro-denso de aspecto homogéneo, no
asociado a subestructuras ni fibrillas. La membrana basal capilar presenta reiteradas irregularidades. La membrana
alterna focos adelgazados (menores a 200 mm) con otros segmentos aumentados de espesor, respetando la estructura
de la lámina elástica interna y externa con esbozo de laminación. Las células endoteliales no muestran
particularidades. El mesangio presenta expansión de la matríz, sin proliferación celular.
Conclusión: Membrana basal con grosor irregular, que alterna segmentos adelgazados con otros engrosados y esbozo de
laminación. Los hallazgos ultra estructurales encontrados, podrían corresponder a Enfermedad de Alport. Es necesario
corroborar diagnóstico con otros métodos como por ejemplo estudios genéticos.
Inmunofluorescencia directa en tejido renal: se aprecian depósitos inmunofluorescentes granulares, localizados en el
mesangio glomerular con carácter difuso y generalizado deC3 y C1q con intensidad (+), Igm con intensidad (+) y de
carácter focal. Depósitos de C3y de C1q en paredes de algunos vasos arteriolares. No se evidencia depósitos de IgG,
IgA, ni de fibrinógeno.
Biopsia inclusión parafina: 6 glomérulos de los cuales tres exhiben obliteración fibrosa total y los 3restantes se presentan
parcialmente permeables. Uno de estos últimos muestra un flóculo permeable, mínima proliferación celular mesangial y
membranas basales delgadas (MetenaminaAg), otro con lesión esclerosante segmentaria irregular, con adherencia
flóculo-capsular, reacción capsular con hipertrofia de células epiteliales y ligero aumento de la matriz, también un tercero
con esclerosis de los 2/3 del flóculo. Se destaca que los glomérulos más permeables son del tipo mega glomérulos. Por
otra parte, se reconoce moderada atrofia tubular que contrasta con túbulos dilatados los que presentan cilindros hialinos y
granulaciones proteicas incorporadas al epitelio de revestimiento tubular. Las arteriolas inter e intralobulillares revelan
leve esclerosis de la pared media. Anivelintersticial hay escaso infiltrado inflamatorio mononuclear predominantemente
dispuesto en las áreas de atrofia tubular previamente mencionadas.
Diagnóstico: Cuadro histomorfológico con proliferación celular mesangial y esclerosis de carácter segmentario y
focal. Atrofia tubular estimativa de un 20 % de la muestra y leve engrosamiento parietal arteriolar a expensas de la pared
media.
Tecnología Solicitada: Estudio genético para determinar enfermedad de Alport. Secuenciación completa del gen col4A5
(ligado al X). Análisis por MLPA de deleciones y duplicaciones en COL4A5. Secuenciación completa del gen
COL4A3.Secuenciación completa del genCOL4A4.
Motivo que promueve la consulta:1) Conocer si con los datos aportados puede definirse que se trata de Enfermedad
de Alport 2) Saber si es un estudio habitual para trasplante renal 3) determinar la implicancia terapéutica.
RESPUESTA
La enfermedad de Alport es una enfermedad genética causada por mutaciones en los genes que codifican el colágeno IV, el
cual se encuentra presente en las membranas basales del riñón, oído y ojo. La misma produce una glomerulonefritis
progresiva, con pérdida de la audición y alteraciones visuales. La herencia de estas mutaciones puede ser:
- Transmisión ligada al cromosoma X (80% de los casos): se produce por mutaciones en el gen COL4A5 del cromosoma X.
- Herencia autosómica recesiva (15% de los casos): se produce por mutaciones en los genes COL4A3 o COL4A4.
- Herencia autosómica dominante (5%): se produce por mutaciones heterocigotas en los genes COL4A3 o COL4A4.
El diagnóstico usualmente se confirma con una biopsia renal con microscopía electrónica, en la cual la característica
distintiva es la presencia de laminación de la membrana basal. La misma se observa inicialmente adelgazada, con
laminación focal que se va extendiendo con la evolución de la enfermedad. Este parámetro presenta una elevada
sensibilidad y muy alta especificidad.
En la inmunohistoquímica, puede observarse la ausencia o distribución anormal de cadenas alfa 3, 4 o 5 de colágeno de la
membrana basal del glomérulo. La sensibilidad de este parámetro es menor (60% en mujeres y 80% en hombres), con una
elevada especificidad.
El diagnóstico genético permite confirmar la enfermedad cuando la biopsia no es concluyente y determina si la enfermedad
es ligada al cromosoma X o no. En este último caso, debe demostrarse la mutación del gen COL4A5. La presencia de dos
mutaciones en los genes COL4A3 o COL4A5 en dos cromosomas diferentes permite confirmar el diagnóstico de síndrome
de Alport de herencia recesiva.
Un consenso de expertos realizado en 2013 sugiere que sería apropiado solicitar el estudio genético para confirmar la
enfermedad e identificar el modo de transmisión.
En los pacientes con Síndrome de Alport con Insuficiencia Renal Crónica terminal, el trasplante renal es una opción
terapéutica con excelentes resultados. La enfermedad no recurre en el órgano trasplantado debido a que el donante tiene
una membrana basal glomerular normal. Sin embargo, un 3-5% desarrolla anticuerpos contra las proteínas de la membrana
basal presentando enfermedad antimembrana basal con eventual pérdida del órgano trasplantado. Por este motivo, estos
pacientes deben ser seguidos en forma estrecha.
Los familiares varones que no presenten enfermedad renal (o hematuria) pueden ser considerados candidatos a donantes.
En el caso de enfermedad ligada al cromosoma X se desaconseja la donación por parte de mujeres afectadas.
En la decisión de cobertura debe tenerse en cuenta que pese a que el paciente que motiva el pedido presenta una biopsia
sugestiva de Síndrome de Alport, no se reportan otras características distintivas de la enfermedad como compromiso
extrarrenal y/o afectación de algún miembro de la familia. En este caso en particular, el estudio genético permitiría por un
lado confirmar el diagnóstico y de estar presente también determinar el tipo de transmisión. Este último aspecto es en este
paciente particularmente importante, no solo por la posibilidad de asesoramiento familiar, sino también para realizar una
adecuada selección de donantes vivos relacionados ante un posible de trasplante renal.
Referencias seleccionadas:
1.Kashtan CE. Clinical manifestations, diagnosis and treatment of hereditary nephritis (Alport syndrome). UpToDate. Topic
6093 Version 15.0
2. Savige J, Gregory M, Gross O, Kashtan C, Ding J, Flinter F. Expert guidelines for the management of Alport syndrome
and thin basement membrane nephropathy.. J AmSocNephrol. 2013 Feb;24(3):364-75.
ATENCIÓN: Esta es una evaluación rápida preliminar realizada en el contexto del Convenio de Asistencia Técnica entre la Facultad de Medicina de la
Universidad de Buenos Aires (Maestría en Efectividad Clínica) y el Instituto Nacional de Servicios Sociales para Jubilados y Pensionados (INSSJP). En
caso de ser necesario se recomienda ampliar la información mediante la solicitud de un informe técnico.