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Annales Nestlé
Reimpreso con permiso de:
Ann Nutr Metab 2013;62(suppl 1):19–29
DOI: 10.1159/000348261
Actualidades sobre la deficiencia
y el exceso de zinc en la práctica
clínica pediátrica
Nancy F. Krebs
Section of Nutrition, Department of Pediatrics, University of Colorado School of Medicine, Aurora, Colo. , USA
Palabras clave
Mensajes clave
• Los signos y síntomas inespecíficos de la deficiencia de zinc y la carencia actual de un biomarcador sensible generan la necesidad de que los
clínicos reconozcan los escenarios en los cuales
podría presentarse deficiencia de zinc y practiquen en consecuencia una valoración médica
dirigida, y en particular hagan un interrogatorio
detallado de los antecedentes dietéticos.
• Los casos en los que existe un riesgo elevado de
deficiencia adquirida leve o moderada de zinc
incluyen a los lactantes mayores con alimentación al seno materno y a los preescolares con
consumo bajo de zinc, a los neonatos prematuros con requerimientos elevados y alteración
de la homeostasis, así como a los pacientes con
enfermedades gastrointestinales o afecciones
en las que pudieran existir anomalías de la absorción e incremento de las pérdidas.
• La base molecular de los dos síndromes de
deficiencia de zinc de origen genético, la acrodermatitis enteropática y la deficiencia de zinc
de origen lactógeno, tiene probabilidad de ser
más compleja que lo que deriva de la mutación
de un solo gen, y sus presentaciones clínicas son
muchas veces más sutiles que la constelación de
signos y síntomas clásica.
© 2013 Nestec Ltd., Vevey/S. Karger AG, Basel
Fax +41 61 306 12 34
E-Mail [email protected]
www.karger.com
Deficiencia de zinc • Acrodermatitis enteropática • Deficiencia neonatal transitoria de zinc • Lactante prematuro •
Lactante alimentado al seno materno • Valoración del contenido corporal total de zinc • Terapia con zinc
Resumen
La importancia crítica que tiene un contenido corporal
total de zinc adecuado para la salud humana, lo que incluye el crecimiento y el desarrollo normal, es indiscutible. La prevalencia elevada de deficiencia de zinc en
todo el mundo y su importancia para la salud pública se
documentaron de forma apropiada por estudios clínicos
controlados aleatorios a gran escala sobre la complementación con zinc. Sin embargo, existe una disponibilidad
mucho menor de evidencia similar en el ámbito clínico,
por efecto de las características inespecíficas de la deficiencia de zinc y ante la carencia de biomarcadores sensibles para detectar la deficiencia, en particular cuando
es de intensidad leve. El conocimiento actual sobre la
homeostasis del zinc indica que los determinantes principales de la absorción del elemento son la cantidad que
se ingiere y el volumen de fitatos en la dieta, mismos que
tienen un efecto importante sobre la biodisponibilidad
del zinc. En muchas condiciones, tanto normales como
patológicas, el sistema digestivo es el sitio principal en
que ocurre la pérdida de zinc como consecuencia de la
secreción del elemento endógeno hacia el lumen y su
Prof. Nancy F. Krebs, MD, MS
University of Colorado School of Medicine
12700 East 19th Ave, Room 5025, Box C225
Aurora, CO 80045 (USA)
E-Mail [email protected]
eliminación subsecuente en las heces. La cantidad que se específica, se analiza una estrategia para reconocer el riesgo
excreta depende de su contenido corporal total en el hos- de presentar deficiencia de zinc, la valoración del contenido
pedero, la cantidad que se reabsorbe y, en ocasiones, la corporal total de zinc y las intervenciones terapéuticas. El
presencia de anomalías fisiopatológicas, entre otras la dia- énfasis de esta discusión se hace en los ámbitos con recursos
rrea y la esteatorrea. La valoración en el ámbito clínico hace abundantes, pero, mientras la causa y el grado de riesgo puenecesario que el médico integre una historia clínica con an- den diferir en otras situaciones, los principios son similares.
tecedentes médicos y dietéticos completos, reconozca las
presentaciones clínicas en las que pueda existir compromiAntecedentes breves sobre la homeostasis
so de las concentraciones de zinc y vincule este riesgo con
del zinc
manifestaciones inespecíficas, pero compatibles, de defi- Como se analiza en algún otro punto de en esta serie, la hociencia. Algunos ejemplos que se analizan en este arti- meostasis del zinc depende de forma primordial de la inteculo incluyen la deficiencia
racción entre su absorción inprimaria de zinc debida a su
testinal y la excreción de zinc
provisión inadecuada en la
Una comparación entre el consumo de endógeno a través del intestidieta (lactantes mayores alizinc y su absorción potencial respecto no, con participación del rimentados al seno materno
ñón y el hueso (y quizá de los
de los requerimientos fisiológicos
o preescolares que no recitegumentos) en menor grado
ben alimentos complemenpermite predecir que alrededor de los 6 en circunstancias normales.
tarios ricos en zinc), la defiLa absorción de zinc de la
ciencia con base genética meses de edad el lactante alimentado al dieta puede describirse con
(acrodermatitis enteropátiseno materno desarrolla dependencia más detalle como un proceso
ca, deficiencia adquirida de
y está determinade otras fuentes de zinc para cubrir sus saturable,
zinc de origen lactógeno) y
do de manera básica por dos
la deficiencia adquirida serequerimientos fisiológicos.
factores: la cantidad de zinc
cundaria en neonatos con
que se ingiere y los fitatos en
peso bajo al nacer y premala dieta.1,2 El contenido corporal total de zinc del hospedero
turez, así como en casos de personas con enfermedad no parece ser un determinante importante de la eficiencia de
gastrointestinal y hepática, y fibrosis quística. También la absorción. La excreción intestinal de zinc endógeno tiene
se discute la evidencia sobre la eficacia de la terapia con una respuesta mayor al contenido corporal total de zinc en
zinc en dosis farmacológicas para el manejo de dos con- el hospedero, y por lo común muestra conservación cuando
diciones, la enfermedad de Wilson y las infecciones respi- existe absorción marginal del elemento, a la vez que constituratorias superiores de origen viral.
ye un medio para excretar el zinc “excesivo” que se absorbe.
Copyright © 2013 Nestec Ltd., Vevey/S. Karger AG, Basel
Introducción
Los estudios clínicos controlados y aleatorios a gran escala
sobre la complementación con zinc que se condujeron durante las últimas dos décadas demostraron la existencia generalizada de deficiencia de zinc en las poblaciones, así como la
respuesta a los complementos de zinc en afecciones con relevancia para la salud pública. A partir de estudios clínicos que
incluyeron ubicaciones geográficas, poblaciones y diseños de
estudio numerosos, el consenso general señala que la diarrea,
la neumonía y la detención del crecimiento son condiciones
que se vinculan con respuestas positivas al uso de complementos de zinc. Esto aporta una base confiable para concluir
que la deficiencia leve o moderada de zinc es más bien común
en ámbitos de bajos recursos. El dilema para los clínicos, sin
embargo, es cómo llevar esta evidencia de salud pública a la
clínica o hasta el lado de la cama de cada paciente.
Este artículo hace referencia a esta disyuntiva, mediante la aplicación del conocimiento existente sobre la función
biológica y la regulación homeostásica de zinc a la práctica
clínica y a las manifestaciones clínicas frecuentes. De manera
20
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El papel de los trastornos en los procesos de la homeostasis
del zinc difiere en los escenarios clínicos específicos. En el
Cuadro 1 se clasifican de forma general los efectos predominantes, según las manifestaciones clínicas características.
Deficiencia primaria de zinc: neonatos
alimentados al seno materno
En los niños saludables en Estados Unidos, el escenario más
probable de deficiencia dietética pura de zinc se identifica en
el lactante mayor alimentado al seno materno, en particular el
que ha sido alimentado de manera exclusiva o predominante
al seno materno y se sometió a una transición con base en las
prácticas de alimentación complementaria tradicionales. La
base biológica de este escenario es multifactorial, no obstante
predecible a partir del conocimiento actual de la homeostasis
del zinc, que se resume en los párrafos siguientes.
El contenido de zinc en la leche materna está bien documentado, y se presenta primero en concentraciones altas relativas (> 3 mg/L) para, de manera inmediata, brusca y progresiva,
declinar durante los primeros meses posparto hasta alcanzar
una concentración < 1 mg/L 6 meses después.3 Es importante,
que si bien aún no se describen los mecanismos biológicos sub-
Krebs
Cuadro 1. Alteraciones de la homeostasis del zinc que contribuyen al riesgo de deficiencia en distintas condiciones clínicas
Enfermedad/condición
Lactante mayor con lactancia
materna exclusiva
Preescolares con dietas mixtas
Neonato prematuro o pequeño
para la edad gestacional
Enfermedad celiaca
Síndrome de intestino corto
Fibrosis quística
Hepatopatía
Mecanismos de la presunta deficiencia de zinc
Disminución de
las reservas
Consumo dietético bajo
Trastornos de
la absorción
Incremento de las
pérdidas endógenas intestinales
Incremento de las
pérdidas endógenas renales
X
X
X
(X)*
X
X
X
(X)
X
X
X
X
X
X
X
X
X
*Riesgo de consumo inadecuado si no recibe leche humana fortificada o fórmula para neonatos pretérmino.
yacentes, este patrón es fisiológico, e independiente del consumo dietético o el contenido corporal total de zinc de la madre.
Existen datos más limitados en las publicaciones que señalan
de manera constante que el consumo de zinc del lactante que
se alimenta por lactancia materna exclusiva también declina
durante los primeros 6 meses de vida posnatal, es decir, que el
incremento del volumen de leche que consume no compensa la
declinación abrupta de las concentraciones de zinc en la leche,4
Una comparación del consumo de zinc y su absorción potencial
según los requerimientos fisiológicos predice que alrededor de
los 6 meses de vida el lactante alimentado al seno materno desarrollará dependencia de otras fuentes de zinc para cubrir sus
requerimientos fisiológicos.5 En las circunstancias usuales este
se obtiene de los alimentos complementarios. Por efecto de la
capacidad limitada del humano para compensar el consumo
bajo de zinc, queda ahora claro que la calidad de los alimentos
complementarios resulta crítica para cubrir los requerimientos
de zinc en el lactante mayor.
Los datos de publicación reciente sobre la absorción de zinc
en lactantes de 9 meses de vida alimentados al seno materno
La dependencia de alimentos básicos
no fortificados y con contenido bajo
de zinc a la par de una alimentación
complementaria rica en fitatos
constituyen una combinación perfecta
para desarrollar, por lo menos, una
deficiencia leve de zinc.
que se asignaron de manera aleatoria para recibir distintos
regímenes de alimentos complementarios, que incluían carne, un cereal infantil fortificado con micronutrimentos o un
Zinc en la práctica clínica pediátrica
cereal fortificado (solo) con hierro, ilustran varios conceptos.6
En primer lugar, la eficiencia de la absorción de zinc (absorción fraccional) a partir de la leche humana fue relativamente alta en comparación con la absorción fraccional derivada
de alimentos complementarios, pero la cantidad real de zinc
absorbido fue aún menor. Así, la biodisponibilidad favorable
de zinc que se reconoce en la leche humana tiene posibilidad de
depender en particular de su concentración baja de zinc, y esta
biodisponibilidad sólo compensa de manera parcial el consumo bajo.5 De manera similar, el consumo menor de zinc en el
grupo con cereal no fortificado se acompañó de una absorción
fraccional significativamente mayor a partir de los alimentos
complementarios, pero también fue insuficiente para compensar de manera adecuada y cubrir los requerimientos. En segundo lugar, el consumo de zinc y la absorción a partir del cereal
fortificado no fueron distintos de los observados en el grupo
con carne, lo que confirma que la fortificación con zinc de un
alimento relativamente bajo en fitatos ofrece un medio eficaz
para cubrir los requerimientos de zinc en lactantes mayores.
En tercer lugar, si bien el tamaño reducido de la muestra para
cada grupo impide integrar conclusiones en torno al impacto
funcional del consumo bajo de zinc en el grupo con el cereal no
fortificado, este patrón dietético (leche materna a libre demanda, frutas, vegetales y cereal no fortificado) dio como resultado
una absorción diaria de zinc menor de dos terceras partes del
requerimiento fisiológico estimado, y generó un volumen significativamente más bajo de la reserva intercambiable de zinc
(RIZ) en comparación con los otros dos grupos.6
Estos datos sugieren que la persistencia de este patrón
de manera eventual resultaría en algún déficit funcional por
efecto de la deficiencia de zinc, como anorexia, anomalías
del crecimiento y disfunción inmunitaria, todas características de la deficiencia leve de zinc.7 Esto representa no sólo
un patrón dietético común entre los lactantes alimentados
al seno materno en Estados Unidos, donde una minoría de
lactantes menores de 12 meses de edad consume carne,8 sino
también corresponde a la norma en muchos ámbitos de ba-
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Cuadro 2. Citas breves de casos clínicos (compiladas todas de la consulta clínica nutricia pediátrica actual de los autores)
Paciente
Problema principal
Descripción
1
Lactante saludable de 15
meses de edad
Crecimiento defi­
ciente, sin ganancia
ponderal durante 5
meses
Alimentación al seno materno, 3 veces/día; alimentación complementaria desde
los 6 meses, “evolución normal”; dieta: yogur, huevo, queso, cierta cantidad de
carne/espagueti, pollo (es decir, no evita la carne); bebidas: 600-720 mL/día
de agua, ningún jugo. Antecedentes médicos: neonato de término; negativos,
excepto por IRS. Antropometría: talla/edad, 4%; peso/edad, 0.01%; CC/edad,
13%; 82% del peso corporal ideal (es decir, desgaste leve a moderado). Explo­
ración física sin datos relevantes. Laboratorios: químicas normales, excepto por
deficiencia de hierro [ferritina, 11 µg/L (baja); VCM, 76 (normal bajo); CDE,
15.6 (alto); vitamina D, 19 ng/mL (baja); perfil de EC, negativo.
2
Vegetariano de 19 meses
de edad
Crecimiento lento
Alimentación al seno materno varias veces durante el día y la noche; alimen­
tación complementaria desde los 4-5 meses de edad; no muestra interés en los
alimentos; pica de alimentos a lo largo del día; tragos de leche de soya; opciones
vegetarianas, entre otros bocadillos salados para preescolares, pasta. Antecedentes médicos negativos. Antropometría: longitud/edad, 6.4%; peso/edad,
0.60%; CC/edad, 32%; 87% del peso corporal ideal. Exploración física sin datos
relevantes. Laboratorios: biometría hemática completa y perfil bioquímico
normal; ferritina, 6 µg/L (baja); saturación de transferrina, 17-% (baja).
3
Lactante saludable de 11
meses de edad
Crecimiento lento,
apetito escaso
Dieta: alimentación al seno materno 5-6 veces/día; formula, 6-7 oz/día; arroz,
frutas, lentejas, cereal; rechaza la carne. Antecedentes médicos: peso al nacer, 2.5
kg; saludable. Antropometría: longitud/edad, 1.9%; peso/edad, 0%; CC/edad,
9%; 77% del peso corporal ideal (desgaste moderado). Exploración física sin
datos relevantes, excepto por delgadez. Laboratorios: hemoglobina, 10.6 g/dL;
VCM, 73 (normal bajo); CDE, 15.3; ferritina, 11.5 µg/L (baja); saturación de
transferrina, 15% (baja); vitamina D, 16 ng/mL (baja)
4
Lactante de 4 meses de
edad, prematuro de 32
semanas al nacer
Exantema persistente
intenso
Dieta: lactancia materna exclusiva. Laboratorios: zinc plasmático,
6 µg/dL (intervalo normal, 60-110 µg/dL); zinc en leche materna,
~ 25% de lo normal para la fase posparto.
5
Lactantes de 11 meses de
edad, prematuro de 28
semanas al nacer.
Letargo y descompensación respiratoria aguda por
infección viral
Dieta: alimentación exclusiva al seno materno, sin alimentos complementarios; sin multivitamínicos. Antecedentes médicos: neonato prematuro, con
peso adecuado para la edad gestacional, evolución relativamente benigna
en UCIN, sin inmunizaciones. Antropometría: todos los parámetros bajo el
percentil 2, con corrección para la prematurez. Exploración física: intubado,
sin exantema, delgado. Laboratorios: hemoglobina, 3.1 g/dL; VCM, 60; CDE,
36; albúmina, 3.2 g/dL; ferritina, 7.2 µg/L (baja); saturación, 4% (baja); zinc,
38 µg/dL (bajo); vitamina D, 7 ng/mL (baja).
IRS, infecciones respiratorias superiores; CC, circunferencia cefálica; VCM, volumen corpuscular medio; CDE, curva de distribución eritrocitaria; EC, enfermedad celiaca.
jos recursos, en los que se ha observado deficiencia de zinc.9
La dependencia de alimentos básicos no fortificados y con
contenido bajo de zinc a la par de una alimentación complementaria rica en fitatos constituyen una combinación perfecta para desarrollar, por lo menos, una deficiencia leve de
zinc. El riesgo de deficiencia tiene posibilidad de exacerbarse
aún más ante los cuadros recurrentes de diarrea aguda, que
traen consigo un incremento de las pérdidas endógenas.
Los resúmenes de los casos 1, 2 y 3 (Cuadro 2) corresponden a la presentación clínica típica de la deficiencia leve
de zinc en lactantes normales alimentados al seno materno en
nuestra clínica de referencia de nutrición pediátrica. Las razones para la referencia son crecimiento lento, alimentación deficiente o ambos. Los antecedentes dietéticos de manera carac-
22
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terística incluyen, además de la alimentación al seno materno,
la dependencia de alimentos complementarios bajos en zinc:
frutas, vegetales, jugo y agua, pasta no fortificada y productos
lácteos. Como se observa en estos casos clínicos, la deficiencia
de hierro también es frecuente. A partir de la premisa de que la
concentración plasmática de zinc es muchas veces normal no
obstante la deficiencia leve del mismo7 este biomarcador no se
solicita por rutina. Más bien se recomienda un tratamiento empírico de 1 o 2 meses con complementación de zinc (1 mg/kg/
día), de manera concomitante al tratamiento de la deficiencia
de hierro. La eficacia de esta estrategia es difícil de cuantificar,
y no es la única intervención, pero el resultado más común en
estas presentaciones “clásicas” es un mejoramiento del crecimiento y el consumo de alimentos.
Krebs
La prevalencia de la deficiencia de zinc en esta población de los pacientes muestra homocigosis o heterocigosis comse desconoce. En estudios pequeños realizados en Denver puesta, y en 8% hay heterocigosis.16
con lactantes de 9 meses alimentados al seno materno, registraEn el medio clínico, el diagnóstico de AE puede constituir
ron concentraciones plasmáticas de zinc bajas en alrededor de un reto debido a que en la actualidad no se dispone con faciuna tercera parte de los lactantes,10 a partir del valor de referen- lidad de las pruebas para detectar la mutación genética. Descia de 65 µg/dL que se recomienda para esta edad,11 lo que su- de la perspectiva histórica, un elemento clave para el diaggiere que la hipozincemia no es rara. Esto se respalda de una tasa nóstico de AE fue el mejoramiento rápido de los signos y los
similar (27%) informada en una muestra grande de individuos síntomas de la deficiencia tras la administración de complede 12 a 36 meses de edad incluidos en el Special Supplemental mentos orales de zinc, con resolución en el transcurso de días
Nutrition Program for Women, Infants, and Children (WIC) en o semanas. A pesar de esto, el diagnóstico diferencial también
Estados Unidos. En ese estudio, el consumo de bebidas endul- incluye a la deficiencia de biotinidasa, dermatitis atópica grave
zadas mostró una relación negativa con el zinc sérico, en tanto y deficiencia de zinc por un defecto de secreción en la glándula
un consumo de por lo menos 15 g/día de carne tuvo una re- mamaria (que se describe más adelante), que también pueden
lación positiva con la concenpresentarse con signos de defitración sérica de zinc.2 Puesto
ciencia intensa de zinc y a una
que la deficiencia de zinc ocu- La administración complementaria de edad similar a la de AE clásica.
rre con frecuencia sin hipointerrupción de la terapia
zinc al lactante permite manejar con La
zincemia, estos datos limitacon zinc puede ayudar a disfacilidad la deficiencia, puesto que en tinguir la AE hereditaria de la
dos sugieren que la deficiencia
leve de zinc puede ser relativa- estos individuos no existe defecto de la deficiencia adquirida de zinc;
en AE los síntomas recurren
mente frecuente en lactantes y
absorción.
con rapidez. La importancia
preescolares que tienen estos
del diagnóstico correcto es evipatrones dietéticos.
dente, puesto que en AE real
se requiere la administración de complementación de zinc
Deficiencia de zinc con base genética
en dosis altas durante toda la vida. En respaldo a la sugeAcrodermatitis enteropática
La acrodermatitis enteropática (AE) es el prototipo de las va- rencia de que existe más de una mutación, en la práctica
riantes más graves de la deficiencia de zinc. Antes de que se clínica se han tenido pacientes jóvenes que no muestran
reconocieran los efectos benéficos de la terapia con zinc, los hallazgos clásicos de AE, sino que parecen tener “dese trataba de una enfermedad grave, progresiva y muchas ve- pendencia” de zinc según lo revela una hipozincemia leve
ces mortal. Es un trastorno hereditario autosómico recesivo persistente (~ 50 µg/dL) que responde al uso de complepoco frecuente, que se reconoce ahora como derivado de un mentos, lo que coincide con la referencia de anorexia y
bloqueo parcial en la absorción intestinal de zinc consecuencia dermatitis inespecífica leve por los progenitores, así como
de mutaciones del gen SLC39A4, también conocido como gen mejoría del crecimiento tras el uso de complementos.
ZIP4. Este gen codifica la hZip4, una proteína transmembrana
rica en histidina, miembro de la familia ZIP de transportadores de iones metálicos, que participa en la captación de zinc.13
La expresión fenotípica clásica de esta enfermedad, la triada de
dermatitis periacral y periorificial, alopecia y diarrea, es atribuible por completo a una condición de deficiencia grave de
zinc. Las lesiones cutáneas al inicio son eccematosas y luego
avanzan hasta formar una lesión psoriasiforme erosiva o vesiculopustulosa, característica en la distribución clásica. Si bien
el zinc corporal total no se está reducido en gran medida en
la AE, sus concentraciones plasmáticas se caracterizan por ser
en extremo bajas (es decir, < 30 µg/dL). Sin embargo, con el
mejoramiento de la descripción de las mutaciones genéticas se
refiere que la “triada patognomónica” se observa en una minoría de casos de AE.14 También se refieren mutaciones nuevas y
se menciona que no puede definirse una correlación genotipofenotipo con tanta facilidad como se asumía, lo que sugiere que
la base molecular de la enfermedad es compleja.15 En general,
las mutaciones del SLC39A4 se identifican sólo en la mitad
de los casos índice de AE estudiados, y se calcula que ~40%
Zinc en la práctica clínica pediátrica
Deficiencia adquirida de zinc de origen lactógeno
(deficiencia neonatal transitoria de zinc)
Las publicaciones clínicas contienen numerosos informes
sobre la deficiencia intensa de zinc en lactantes alimentados
al seno materno, que puede atribuirse a la incapacidad de
la glándula mamaria de la madre para secretar cantidades
normales del elemento;17,18 estos informes son en particular
frecuentes en lactantes prematuros.19,20 Se presentan concentraciones bajas de zinc en la leche no obstante un contenido
corporal total normal de zinc en la madre. La mutación o las
mutaciones específicas de los transportadores del zinc que
se ubican en la glándula mamaria; por ejemplo, del gen SLC30A2 (ZnT-2), que explican esta condición en el humano,
constituyen un área de investigación activa.21-23 Esta mutación se caracteriza por concentraciones en extremo bajas de
zinc en la leche materna (~ 25% del valor normal según la
fase de la lactancia), lo que trae consigo una deficiencia grave
de zinc en el lactante con alimentación materna exclusiva. La
administración de complementos de zinc al lactante permite
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resolver con facilidad su deficiencia, puesto que no cursa con un consumo marginal potencial. Cada uno de estos aspectos
algún defecto de la absorción.
se analiza de forma breve en las secciones siguientes.
Hace más de dos décadas, Zlotkin y Cherian29 informaron
La prevalencia de este defecto se desconoce, pero existe la impresión clínica de que no es rara. Por ejemplo, en la presencia de concentraciones más altas de metalotioneína de
una cohorte grande de mujeres chinas, dos polimorfismos unión al zinc en neonatos prematuros en comparación con los
del gen SLC30A2 explicaron 3.23% de la varianza total de de término. El menor tamaño del hígado en el neonato premaconcentraciones de zinc en la leche materna.24 Contrario a turo, no obstante, tuvo como consecuencia una menor dispolas observaciones iniciales, que sugerían que la presentación nibilidad de zinc para uso posnatal. Para calcular el volumen
fenotípica principal de este defecto de la secreción de zinc a de la RIZ en el momento del nacimiento en los neonatos prepartir de la glándula mamaria, la deficiencia de zinc, tenía maturos, administramos por vía intravenosa un isótopo estable
lugar en neonatos prematuros por su vulnerabilidad singular del zinc en el transcurso de 24 horas luego del nacimiento, antes
30
a la deficiencia de zinc (Ver más adelante), queda claro aho- de que se hubiera iniciado algún apoyo nutricio relevante. Los
17,18
resultados
respaldan
la
existencia
de
una
RIZ
con
volumen
rera, que los neonatos a término también son susceptibles.
lativamente
mayor
respecto
del
peso
corporal,
>
10
mg/kg
en
El caso 4 (Cuadro 2) ilustra la vulnerabilidad de los neocomparación
con
~
5
mg/kg
de
la
identificada
en
los
neonatos
natos prematuros a la deficiencia intensa de zinc secundaria
con concentraciones bajas de zinc en la leche materna. La a término alimentados al seno materno de entre 2 y 5 meses de
edad posnatal,31 no obstante con un volumen absoluto menor.
lactante en cuestión no reciLos neonatos PEG tuvieron
bió leche humana fortificada
una RIZ de menor volumen en
durante su estancia hospitaLa información disponible confirma
comparación con neonatos con
laria y se presentó con una
grados similares de prematurez
una
susceptibilidad
intensa
de
neonatos
dermatitis clásica y una conpero con peso apropiado para
centración plasmática de zinc
prematuros a la deficiencia de zinc
la edad gestacional.30 Si estos
en extremo baja entre los 3 y 4
resultados pueden reproducirsi no se refuerza su consumo, ya sea
meses de edad posnatal. Resse, sugerirán una vulnerabilipondió de forma adecuada
por medio de la fortificación de la
dad peculiar a la deficiencia de
al uso de complementos y se
zinc en los neonatos prematuleche
humana
o
la
fórmula,
o
con
la
recuperó por completo. En el
ros con PEG.32
embarazo subsecuente de su
administración de complementos.
En la mayor parte de las
madre y su ciclo de lactancia
unidades de cuidados intenvolvió a confirmarse una consivos neonatales (UCIN) en
centración baja de zinc en la leche materna, y se administró
Estados Unidos, el aporte dietético de zinc para los neonatos
al neonato una complementación profiláctica de zinc, de la
pretérmino deriva ya sea de la leche humana fortificada, de las
que se obtuvo una evolución adecuada.
fórmulas fortificadas para prematuros, de la nutrición parenteral o de todas ellas. Las cifras estándares para la fortificación
Deficiencia adquirida de zinc
permiten un consumo elevado de zinc en relación con el peso
Neonatos prematuros
corporal: 2.7 mg/kg/día, que es casi cuatro veces mayor que el
La deficiencia de zinc se encuentra bien documentada en que tienen los neonatos a término con lactancia materna exneonatos prematuros y con peso bajo al nacer hospitaliza- clusiva a las 2 semanas de edad.4,33 Puesto que la promoción del
dos si no se les administra zinc complementario. Los signos uso de leche humana en las UCIN, ya sea de la propia madre
de la deficiencia incluyen trastornos del crecimiento (lineal o de una donadora, ha ganado impulso, existe un potencial de
y ponderal), dermatitis característica similar a la descrita que se logre un consumo más variable y quizá marginal de zinc
para AE, y concentraciones bajas moderadas de zinc en si no se asegura su fortificación.34 A la fecha existen datos limiplasma o suero.20,25-27 En una serie grande derivada de una tados que sugieren que las concentraciones de zinc en la leche
población hospitalaria, los factores de riesgo más fuertes pretérmino puede ser mayor que las que existen en la leche a
incluyeron la edad gestacional escasa, ser pequeño para la término, no obstante esto no se ha observado de manera consedad gestacional (PEG) y la resección intestinal.28
tante. Por otra parte, el patrón de declinación de las concentraLos retos de la investigación de la homeostasis posnatal ciones de zinc en los primeros meses posteriores al parto no
de zinc en esta población son considerables, por su condición difiere entre la leche humana después del parto pretérmino y a
clínica muchas veces delicada y fluctuante. El origen de la término.35,36 Así, al tiempo que el neonato prematuro se aproxideficiencia en esta población corresponde así a una combi- ma a las 40 semanas de edad concepcional, la declinación de las
nación de factores: “reservas” corporales totales o concentra- concentraciones de zinc en la leche ya es sustancial y éstas bien
ciones tisulares bajas por falta de oportunidad para acumular pueden volverse de manera progresiva subóptimas para manzinc durante el último trimestre del embarazo, incremento de tener su crecimiento normal. De manera adicional, la leche
las pérdidas endógenas a partir del riñón y el tubo digestivo, y materna donada es muchas veces provista por mujeres cuyo
24
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Krebs
Cuadro 3. Condiciones clínicas relacionadas con el incremento del riesgo de deficiencia de zinc
Condición clínica
Presentación
Tratamiento
Enfermedad celiaca
Erosión de la mucosa en el intestino delgado
proximal, anorexia, diarrea, talla baja
Institución de dieta sin gluten, con o sin complementación
con zinc
Fibrosis quística
Insuficiencia pancreática exógena y ano­
malías de la mucosa intestinal, hipozincemia,
detención del crecimiento, diarrea, dermatitis
similar a la de AE
Preparaciones multivitamínicas y minerales que contienen
zinc, diseñadas de manera específica para pacientes con
FQ; para neonatos y niños < 2 años, considerar la instauración de una prueba terapéutica de complementación
durante 6 meses si persisten las anomalías del crecimiento
Hepatopatía
Dermatitis, alteración del estado mental,
anomalías de la visión nocturna, hipogona­
dismo, trastornos de la función inmunitaria,
anomalías de la cicatrización de las heridas
Considerar el uso de complementos de zinc con dosis alta
en caso de existir datos de deficiencia evidentes
parto tuvo lugar por lo menos varios meses antes,34 de donde
deriva la posibilidad de que cuente con una concentración menor de zinc que la leche de la propia madre. La leche humana
fortificada debe suministrar un contenido adecuado de zinc.
Cuando los lactantes se dan de alta al hogar, no obstante, la fortificación es mucho menos común y el uso de complementos
de zinc no se recomienda de manera rutinaria ni es una práctica sencilla, por efecto de la falta de complementos líquidos de
zinc en el mercado.
Los datos sobre la homeostasis del zinc en el neonato pretérmino son limitados, y los métodos de estudio que se informan en las publicaciones varían desde el balance tradicional hasta los estudios metabólicos completos realizados con
isótopos estables, o una combinación de métodos. Se refiere
que la absorción fraccional de zinc en el neonato prematuro
tiene una magnitud similar a la de los neonatos más maduros, pero su capacidad de absorción parece ser menor, quizá
por una longitud intestinal menor,37,38 la inmadurez de los
transportadores del zinc38 o ambas situaciones. Varios informes indican que en los neonatos con premadurez más intensa existen pérdidas de zinc elevadas a través del riñón.33,39,40
Es probable que los diuréticos que se utilizan con frecuencia
en esta población incrementen aún más las pérdidas de zinc.
Se dispone de datos escasos en cuanto a las pérdidas fecales
endógenas como factor con impacto potencial sobre los requerimientos de zinc. Nuestros datos revelan pérdidas relativamente elevadas, pero éstas tienen que analizarse a la luz
del consumo muy alto de zinc.33 Cierto grado de ineficiencia
para la reabsorción intestinal de zinc endógeno parece probable, y quizá se relacione con una menor longitud del intestino, con una malabsorción concomitante de lípidos, o una
combinación de estos u otros factores.
En resumen, la información disponible confirma una susceptibilidad intensa a la deficiencia de zinc en los neonatos
prematuros si no se refuerzan los consumos, ya sea por medio
de la fortificación de la leche humana o la fórmula, o con el
uso de complementos. Por la vulnerabilidad y la complejidad
de este grupo de pacientes, la deficiencia de zinc debe seguir
siendo una consideración en cualquier neonato pretérmino
que no crezca de forma apropiada no obstante un consumo,
en apariencia, adecuado de fuentes de energía y macronutrimentos, que no ha recibido de manera constante leche humana fortificada con zinc o una fórmula diseñada para neonatos
pretérmino, que fue sometido a alguna resección gastrointestinal o tuvo daño en ese sistema, o que recibe terapia diurética.
Para el neonato pretérmino que se alimenta de manera predominante al seno materno tras el egreso, debe recurrirse al uso
de complementos de zinc si no se logra sostener un crecimiento adecuado. El caso 5 (Cuadro 2) es una ilustración extrema
de varios aspectos del riesgo de la deficiencia de zinc (y otras
deficiencias de micronutrimentos) tras el egreso hospitalario.
Zinc en la práctica clínica pediátrica
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Condiciones clínicas asociadas con el incremento
del riesgo de deficiencia de zinc
La relevancia central del sistema gastrointestinal para la homeostasis del zinc es congruente con los beneficios que se
observan después de la complementación con zinc en el caso
de la diarrea aguda. A pesar de esto, prácticamente todos los
estudios clínicos de complementación fueron conducidos en
ámbitos de bajos recursos, y sigue siendo incierto si la eficacia
que se ha observado en la mayor parte de,41 mas no en todos,42
los estudios clínicos se debe a la corrección de la deficiencia
subyacente de zinc o a efectos locales o farmacológicos. En la
práctica clínica resulta razonable recurrir a una terapia empírica de 7 a 10 días de complementación con zinc según las recomendaciones de la Organización Mundial de la Salud para un
niño pequeño con diarrea, en particular si su recuperación ha
sido lenta, si el consumo dietético previo a la enfermedad era
marginal o se presentan ambas situaciones. No existen guías
o recomendaciones formales para el uso de complementos de
zinc como rutina para los niños en los países desarrollados.
Algunos grupos específicos de pacientes pediátricos con enfermedad gastrointestinal, como aquéllos con síndrome de intestino corto, insuficiencia intestinal u otras causas de malabsorción con o sin aumento de las pérdidas intestinales endógenas,
se encuentran en riesgo de desarrollar hipozincemia43 y en ellos
debe valorarse el uso de complementos de zinc (Cuadro 3).
25
Enfermedad celiaca
Esta condición relativamente común es un trastorno sistémico de mediación inmunitaria que induce el gluten de la dieta
en personas con genética susceptible, y se caracteriza por grados variables de erosión de la mucosa en la región proximal
del intestino delgado. La presentación de los lactantes y los
niños pequeños con enfermedad celiaca (EC) se sobrepone a
varias de las características de la deficiencia de zinc: anorexia,
diarrea y talla baja. No resulta sorprendente que se informe
deficiencia de zinc (con base en la hipozincemia) en niños
y adultos con EC.44 Los estudios en los que se aplican métodos con isótopos estables en los pacientes con EC informan
tanto anomalías de la absorción del zinc 45 como incremento
de las pérdidas fecales de zinc endógeno.46 Se refiere que la
institución de una dieta carente de gluten permite la normalización de las concentraciones plasmáticas de zinc, ya sea
con o sin administración de complementos del mismo.44,47
Sin embargo, dada la presentación clínica variable de EC a
la par de la dificultad para valorar el contenido corporal total
de zinc, resulta razonable instituir una terapia empírica con
complementos de zinc luego de la valoración en individuos
con síntomas congruentes con deficiencia, o bien con signos
o síntomas persistentes que sugieran una deficiencia de zinc,
no obstante el inicio de una dieta carente de gluten.
Fibrosis quística
Las manifestaciones intestinales de esta condición hereditaria frecuente incluyen la insuficiencia pancreática exocrina
y las anomalías de la mucosa intestinal. La hipozincemia se
documentó en lactantes pequeños identificados mediante
detección neonatal antes del inicio de la terapia con enzimas
pancreáticas.48 En los casos en los que no se realiza detección
neonatal, la presentación del cuadro es de manera característica en una fase posterior de la lactancia, y se relaciona
con anomalías del crecimiento, diarrea y dermatitis similar
a la de AE.49 Las anomalías del crecimiento que se identifican en niños mayores con fibrosis quística (FQ) son sin
duda multifactoriales, lo que incluye la participación de la
desnutrición, no obstante en un informe el consumo total de
zinc y el contenido corporal total de zinc en niños mayores
eran adecuados y no guardaban relación con la condición
del crecimiento.50 En contraste, en otra revisión retrospectiva, la administración de complementos de zinc en dosis alta
(5 mg/kg/día) se vinculó con efectos benéficos sobre el crecimiento y la función pulmonar.51 Sin embargo, no se dispone
de estudios clínicos controlados que repliquen estos efectos.
Un estudio clínico controlado pequeño realizado en niños demostró una reducción del número de días de evolución de la
infección pulmonar y del uso de antibióticos en el transcurso
de 1 año en que se administró una dosis diaria relativamente
alta de zinc (30 mg); la eficacia fue mayor en individuos con
concentraciones plasmáticas bajas de zinc al inicio.52
Es muy plausible que exista deficiencia de zinc en lactantes y niños con FQ. Los estudios con isótopos estables muestran una absorción más baja en lactantes y adolescentes, en
26
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particular si no reciben terapia de restitución enzimática,53 y
se observó que la excreción fecal de zinc endógeno en lactantes tiene correlación significativa con la excreción de grasa
fecal.54 Para neonatos y lactantes que no crecen, no obstante
un consumo nutricio adecuado, se recomienda un ensayo
terapéutico con complementación de zinc (1 mg/kg/día)
durante 6 meses.55 Las preparaciones multivitamínicas y con
minerales diseñadas de forma específica para pacientes con FQ
contienen en la actualidad zinc como medida estándar. Los beneficios potenciales del uso de complementos con dosis más
altas no se han estudiado de forma rigurosa.
Hepatopatía
Una revisión integral de las anomalías del metabolismo del
zinc en distintos tipos de hepatopatía en adultos documenta
sus aspectos multidimensionales.56 La deficiencia de zinc tiene probabilidad de ser de origen multifactorial, lo que implica
un consumo menor en la dieta, un incremento de la excreción
urinaria, las anomalías del transporte intestinal y la inducción
de la metalotioneína hepática, cuya consecuencia es el secuestro de zinc. Las manifestaciones de la deficiencia de zinc que se
informan en la hepatopatía son de igual manera numerosas, e
incluyen dermatitis, anomalías del estado mental, trastornos
de la visión nocturna (relacionadas en parte con la deficiencia de vitamina A), hipogonadismo, anomalías de la función
inmunitaria y problemas en la cicatrización de las heridas. La
hipozincemia y un incremento sustancial de las pérdidas urinarias de zinc se documentaron en niños con insuficiencia hepática antes del trasplante. El trasplante se relacionó con la normalización de las pérdidas urinarias de zinc y del contenido corporal
total de zinc, sin necesidad de usar complementos.57 No se han
realizado estudios clínicos bien controlados sobre complementación de zinc en adultos o niños, pero desde la perspectiva
biológica es plausible que tenga un beneficio potencial intenso,
y parece existir indicación para realizar investigaciones adicionales. Si va a adoptarse una complementación de este tipo es
posible que se justifique el uso de una dosis farmacológica; los
estudios en adultos han utilizado con frecuencia 50 mg/día, que
se administran con alguna comida.56
Los estudios clínicos controlados
aleatorios cegados mostraron una
duración menor de los síntomas cuando
la terapia con zinc se iniciaba poco
después del inicio de los mismos.
Complementos de zinc como terapia en niños
En la práctica pediátrica, en particular en las situaciones en las
que se presume que la condición nutricia es en general adecuada, el uso de un tratamiento farmacológico con zinc es bastante infrecuente. A continuación se discuten dos ejemplos.
Krebs
Enfermedad de Wilson
lo menos 5 meses se relacionó con una reducción significativa
La base de la complementación de zinc como monoterapia de la incidencia de IRS, del ausentismo escolar y de la prescripen la enfermedad de Wilson (EW) es que inhibe la absorción ción de antibióticos en niños, estos hallazgos se cuestionaron
intestinal de cobre y estimula la síntesis de metalotioneína por el tamaño limitado de la muestra y la falta de replicación.
hepática, que liga al cobre con mayor afinidad que al zinc. Muchos han señalado el potencial que tienen los trociscos de
El uso de zinc fue autorizado por la US Food and Drug Ad- zinc para producir efectos colaterales, entre otros el mal sabor y
la náusea. Todas las revisiones
ministration en 1997. Se han
la fecha concluyen que,
utilizado en niños dosis en el
De esta manera, la identificación del hasta
no obstante la probabilidad de
intervalo de 50 a 75 mg/día
de zinc elemental. Dos infor- riesgo de tener deficiencia de zinc en el eficacia, existen datos insufimes, lo que incluye a uno con ámbito clínico recae en una integración cientes para hacer recomendaciones en cuanto a la dosis, la
el seguimiento de 22 niños
adecuada de la historia clínica, lo que formulación y la duración del
durante 10 años, respaldan la
eficacia de la terapia con zinc implica en particular a los antecedentes tratamiento.64,65
para los niños asintomáticos
dietéticos, y una valoración por
pequeños. Los hallazgos en
Otitis media
los dos informes incluyen el
La información es más limisistemas dirigida a excluir una
mejoramiento de la inflamaen relación con el uso de
enfermedad gastrointestinal potencial. tada
la terapia con zinc para la preción hepática, una reducción
vención de otitis media, y las
sustancial de las transaminasas hepáticas y de la excreción urinaria de cobre y, en revisiones sistemáticas aún no respaldan el papel de los comla serie más grande, del contenido hepático de cobre. Nin- plementos de zinc en la reducción de la incidencia de otitis
66
guna de las series informó evidencia de toxicidad por zinc media en niños sanos.
y el crecimiento fue normal.58,59 Una revisión sistemática,
Exposición excesiva al zinc
que incluyó informes pediátricos, concluyó que la terapia con zinc era preferible al tratamiento D-penicilamina Por lo general, se considera que el zinc no es tóxico. El zinc en
en pacientes asintomáticos o con síntomas neurológicos, en exceso puede inducir toxicidad por cobre, pero en la mayor
tanto la D-penicilamina se prefirió en individuos con ma- parte de las situaciones clínicas no tiene relevancia práctica.
nifestaciones hepáticas.60 La tolerancia a la terapia con zinc Por ejemplo, el uso de complementos de 10 mg/día duran67
también fue mejor que la D-penicilamina. Queda claro que te 4 meses en lactantes no se asoció con hipocupremia. En
se justifican estudios multicéntricos, controlados, aleato- fecha más reciente, un estudio clínico de 4 meses en varones
rios, prospectivos y comparativos para ampliar el conoci- adolescentes no encontró evidencia de efectos adversos sobre
miento actual sobre la utilidad y las limitaciones de la tera- distintos indicadores del contenido corporal total de cobre, ya
fuera con el uso de un complemento de zinc de 5 o 10 mg/día,
pia con zinc en EW en la población pediátrica.
además de consumos dietéticos de zinc en el extremo superior tolerable o por encima del mismo.68,69 Se recibieron varios
Zinc y resfriado común
informes de caso sobre deficiencia sintomática de cobre en
El zinc se ha investigado de manera amplia en países desarro- adultos con un consumo inapropiado excesivo de un fijador
llados por su capacidad para tratar el “resfriado común” o las dental.70 Se propone que el exceso de zinc tiene participación
infecciones respiratorias superiores (IRS). Se trata de una in- en el autismo,71 pero no existen estudios clínicos controlados
tervención con “adopción” modesta en la práctica pediátrica que hayan demostrado alguna relación.
en los países desarrollados, pero constituye un ejemplo de un
efecto farmacológico, ya que pudiera presumirse que la mayor
Valoración del contenido corporal total de zinc
parte de los individuos tiene un contenido corporal total su- La falta de biomarcadores sensibles del contenido corporal
ficiente de zinc al inicio. La base teórica de la eficacia del zinc total de zinc está bien documentada.72 Las concentraciones
contra las IRS de origen viral incluye la inhibición de la multi- plasmáticas o séricas de zinc siguen constituyendo el mejor
plicación viral o su fijación intracelular, o una potenciación de biomarcador en relación con el contenido corporal total de
la respuesta inmunitaria innata en el nivel de la superficie mu- zinc, no obstante imperfecto. Su mayor utilidad la encuencosa.61,62 Se han evaluado tanto los trociscos como los aerosoles tran en la descripción del contenido corporal total de zinc en
intranasales de zinc para reducir la duración de los síntomas de alguna población.73 Las limitaciones biológicas principales,
IRS. Los resultados entre los estudios clínicos han sido un tanto el momento de la toma de la muestra o la existencia de zinc
inconstantes, y cerca de la mitad de los estudios clínicos, con- en los materiales utilizados, también son elementos con potrolados, aleatorios con cegado demuestra el acortamiento de tencial de inducir confusión.74
De esta manera, la identificación del riesgo de tener dela duración de los síntomas si la terapia con zinc se inicia poco
después del comienzo de los síntomas y si el contacto fue direc- ficiencia de zinc en el ámbito clínico recae en una integrato con la orofaringe.62,63 El uso de complementos durante por ción adecuada de la historia clínica, lo que implica en par-
Zinc en la práctica clínica pediátrica
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ticular a los antecedentes dietéticos, y una valoración por
sistemas dirigida a excluir una enfermedad gastrointestinal
potencial. La antropometría; no obstante, no específica,
puede aportar evidencia de defectos del crecimiento, y la
exploración física es reveladora si existe dermatitis. Quizá
lo más importante sea el reconocimiento de las situaciones
con riesgo elevado de inducir deficiencia de zinc, como las
descritas antes y que se resumen en el Cuadro 1. Algunos
componentes de gran alcance en la homeostasis del zinc
incluyen el consumo dietético y su biodisponibilidad, cualquiera de los cuales puede limitar la cantidad de zinc que
se absorbe a diario, así como las pérdidas endógenas, que
pueden incrementarse con enfermedad intestinal, renal o
sistémica. Los signos y síntomas inespecíficos de la deficiencia de zinc, en particular leves, definen la necesidad de
contar con un índice elevado de sospecha; no existe alternativa alguna.
La respuesta al uso de complementos se considera evidencia de deficiencia preexistente, pero en la práctica clínica
es raro que la única intervención que se inicie sea la complementación con zinc. A pesar de esto, las funciones críticas numerosas de zinc y los efectos adversos claros de su
deficiencia, aunados a la toxicidad baja de los complementos
en dosis moderadas, justifican un ensayo terapéutico con
complementos si se tiene una valoración integral que sugiera
riesgo de deficiencia. Si bien no resulta aparente en forma
general, el mejoramiento potencial muy acelerado y la resolución de las características de la deficiencia de zinc son en
particular gratificantes y, de manera modesta, compensan los
retos que enfrenta el clínico en relación con este micronutrimento crítico pero enigmático.
Declaración de conflictos de interés
La autora declara que no tiene conflicto financiero o algún
otro conflicto de interés en relación con el contenido de este
documento. La redacción de ese artículo recibió apoyo del
Nestlé Nutrition Institute.
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Reimpreso con permiso de:
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