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ICO2: Cancer Genetic Risk Assessment
Video Transcript
Professional Oncology Education
ICO2: Cancer Genetic Risk Assessment
Time: 30:24
Maureen Mork, MS, CGC
Certified Genetic Counselor
Clinical Cancer Genetics
The University of Texas MD Anderson Cancer
Center
Hello. My name is Maureen Mork and I’m a Certified
Genetic Counselor in the Clinical Cancer Genetics
Program at The University of Texas MD Anderson
Cancer Center. I’ll be lecturing today on the Cancer
Genetic Risk Assessment.
Spanish Translation
ICO2: Evaluación de riesgos genéticos del cáncer
Transcripción del video
Educación Oncológica Profesional
ICO2: Evaluación de riesgos genéticos del cáncer
Duración: 30:24
Maureen Mork, MS, CGC
Asesora Genética Certificada
Genética Clínica del Cáncer
MD Anderson Cancer Center de la Universidad de
Texas
Hola. Mi nombre es Maureen Mork y soy asesora
genética certificada del Programa de Genética Clínica
del Cáncer en el MD Anderson Cancer Center. Esta
es una disertación sobre la evaluación de riesgos
genéticos del cáncer.
After my lecture, I hope that you’ll be able to identify
features of families that are suggestive for
hereditary cancer syndromes; to discuss the
implications and impact of hereditary cancer on
families and --- and patients that we see; and to
describe the benefits, limitations, and risks of
genetic testing for hereditary cancer syndromes.
Al finalizar, usted podrá identificar algunas de las
características que en una familia sugieren
síndromes de cáncer hereditario; analizar las
implicancias y el impacto del cáncer hereditario en
familias y pacientes; y describir los beneficios,
limitaciones y riesgos de los estudios genéticos de
síndromes de cáncer hereditario.
1
So as a genetic counselor, I’m really actually only
focusing on a small percentage of all cancer which
is the hereditary component of cancer. Most
cancer, approximately 70 to 80% of cancer, is
considered to be sporadic and not associated with
hereditary cancer predisposition genes. Individuals
with sporadic cancers tend to be diagnosed at older
ages. These cancer diagnoses may be related to
risk factors. And we don’t typically see these
families with cancer running through them. Another
category of cancer risk is familial clustering of
cancer or multifactorial cancers. These represent
approximately 15 to 20% of cancers. And in these
families, we see more cancer than we would expect
to see in the sporadic cancer families. But these
families may have the clustering of cancer due to a
number of factors which can include shared
environment and lifestyle factors. These families
may also have some shared genes in common. But
these genes are considered to be low penetrant or
subtler acting genes than what we would typically
see in the hereditary cancer families. Hereditary
cancer families constitute about 5 to 10% of
cancers. And families with hereditary cancers have
cancer risks that are caused by a single high impact
or highly penetrant gene. In these families, we
typically see people in the family with young ages of
cancer diagnosis. There may be multiple members
of the family with the same type or related types of
cancer. And we may see families that have
individuals with more than one type of cancer.
Como asesora genética, sólo me dedico a un
pequeño porcentaje de los casos de cáncer, que es
su componente hereditario. Se considera que del 70
al 80% de los cánceres son esporádicos y no están
asociados a genes de predisposición al cáncer
hereditario. Los cánceres esporádicos suelen
diagnosticarse a edades más avanzadas y estos
diagnósticos pueden estar relacionados con
factores de riesgo. En general, no suelen verse
familias enteras con cáncer. Otra categoría de
riesgo es el agrupamiento familiar o cánceres que
obedecen a varios factores, que representan del 15
al 20% de los casos. En estas familias, vemos más
casos de cáncer de lo que cabría esperar en
familias con cáncer esporádico. El agrupamiento de
cáncer en estas familias puede originarse en una
serie de factores, tales como un entorno compartido
o un mismo estilo de vida. También pueden
compartir algunos genes, que se consideran de
baja penetrancia o que actúan de manera más sutil
de lo que normalmente ocurre en familias con
cáncer hereditario, las cuales representan del 5 al
10% de los cánceres. Los riesgos de las familias
con cánceres hereditarios obedecen a un solo gen
de alto impacto o alta penetrancia. En ellas, por lo
general hay personas jóvenes con diagnóstico de
cáncer. Varios miembros de una familia pueden
tener uno o más tipos de cáncer relacionados, e
incluso algunas familias presentan más de un tipo
de cáncer.
2
And with the discovery of these hereditary cancer
genes that constitute the 5 to 10% of cancer,
genetic testing is now available to us as a tool to
identify patients who are at high-risk for certain
types of cancers. And you as healthcare providers
have an important role to inquire of these patients,
you know, what is their family history of cancer, to
know what red flags you should be looking for in the
family history, and to refer appropriate patients to
genetic counseling for further workup, risk
assessment, and genetic testing, if appropriate.
Con el descubrimiento de los genes de cáncer
hereditario, que representan del 5 al 10% de los
cánceres, los estudios genéticos permiten ahora
identificar pacientes con alto riesgo de ciertos tipos
de cáncer. Es importante que los proveedores de
cuidado de la salud pregunten a estos pacientes
cuáles son sus antecedentes familiares de cáncer
para saber qué signos de advertencia buscar y para
referirlos cuando corresponda a asesoramiento
genético a fin de realizar más análisis, evaluación
de riesgos y estudios genéticos, si corresponde.
So the first step, of course, is inquiring about the
family history. And it’s important to know what
questions you need to ask and of what family
members you need to ask.
El primer paso es entonces preguntar sobre los
antecedentes familiares. También es importante
saber qué preguntas hacer y a qué miembros de la
familia hacérselas.
3
It’s important to ask about a three generation
pedigree that you ask about both maternal and
paternal families. We want to make sure that you
don’t focus just on one side of the family. And
inquiring about cancer history should include the
type of cancer of family members, the ages at
onset, and personal risk factors. For example, if a
patient has a relative that’s had an endometrial
cancer, it’ll be important to ask if that --- if that
relative has had certain risk factors, for example,
obesity that could have contributed to that cancer
risk as opposed to a hereditary cause. In addition to
asking about relatives affected with cancer, it’s also
important that you ask about unaffected relatives,
asking about their ages at death or current ages.
And this will help to give a context about how big the
family is and within that family how many individuals
in that family developed cancer.
And a very important concept to be aware of for
these hereditary cancer syndromes is the mode of
inheritance. The majority of hereditary cancer
syndromes are inherited in an autosomal dominant
way with incomplete penetrance. And what that
means is that an individual in a hereditary cancer
family is equally likely to have inherited this, whether
it’s a man or a woman in the family, and then his or
her sons or daughters are also equally as likely. So
there’s no --- no bias or no selection, no inheritance
pattern based on the sex of the individual. And this
is passed down in a 50/50 manner meaning that if
an individual is affected that his child --- his or her
children have a 50% risk to have inherited the
cancer susceptibility gene mutation and an equally
likely 50% chance to not have inherited that
mutation. However, it’s important to note that the
penetrance of these condit --- of these genes is
often incomplete. And what that means is that
because an individual carries a gene mutation this
doesn’t mean that that individual is guaranteed to
develop a cancer. And this is what is meant by
incomplete penetrance. And because of this
incomplete penetrance of cancer, the cancer itself
may appear to skip generations. But an important
concept to know is that the cancer, while appearing
to skip generations, does not represent the gene
Se debe preguntar sobre tres generaciones del
árbol genealógico de las familias materna y paterna,
y no centrarse en un solo lado de la familia. Los
antecedentes de cáncer deben incluir el tipo de
cáncer de los familiares, su edad al inicio y los
factores de riesgo personales. Por ejemplo, si un
familiar ha tenido cáncer de endometrio, es
importante preguntar por otros factores de riesgo,
como la obesidad, que podrían haber contribuido al
riesgo en comparación con una causa hereditaria.
Además de los familiares afectados, también
debemos preguntar por aquellos no afectados, a
qué edad fallecieron o su edad actual. Esto ayudará
a definir el tamaño de la familia y, dentro de ella,
cuántos miembros desarrollaron cáncer.
Un concepto muy importante a tener en cuenta en
estos síndromes de cáncer hereditario es el modo
de heredarlo. La mayoría de los síndromes de
cáncer hereditario se transmiten de una manera
autosómica dominante con penetrancia incompleta.
Eso significa que un miembro de una familia con
cáncer hereditario tiene la misma probabilidad de
haberlo heredado, sea hombre o mujer, y sus hijos
e hijas también tendrán la misma probabilidad. No
hay un sesgo, selección o patrón de herencia que
dependa del sexo. Se transmite en la mitad de los
casos; es decir, que si una persona está afectada,
sus hijos tendrán un riesgo del 50% de haber
heredado la mutación genética de susceptibilidad al
cáncer y la misma probabilidad de no haberla
heredado. Es importante señalar que la penetrancia
de estos genes suele ser incompleta. Aunque una
persona sea portadora de una mutación genética,
no necesariamente indica que vaya a desarrollar
cáncer. Ese es el significado de penetrancia
incompleta. Debido a la penetrancia incompleta, el
cáncer en sí parece saltar generaciones. Un
concepto importante es que el cáncer, si bien
aparenta saltar generaciones, no representa la
mutación genética. No omite generaciones, sino
que se transmite con una probabilidad del 50%,
pero el cáncer se expresa de un modo incompleto.
4
mutation. The gene mutation is not skipping
generations, but is passed through with that 50/50
chance but the cancer itself is expressed
incompletely. And individuals are not inheriting the
cancer, but they’re rather inheriting the genes that
predispose to cancer.
And this brings us to the Two-Hit Hypothesis which
was first described by Alfred Knudson in 1971. And
this describes why individuals with a hereditary
cancer predisposition gene are developing cancer at
younger ages than an individual that does not have
this predisposition mutation. These cancer
predisposition genes come in pairs, as most of our
genes do. An individual who does not have a
hereditary cancer syndrome like this individual here
will have two copies of a gene muta --- of a gene
that has no mutations. But if we look over to an
individual here that has a cancer predisposition
mutation, one of their two genes already has a
mutation which is considered to be the first hit. And
his or her daughters are then at risk to have
inherited this hit again. However, just because this
individual’s child has inherited the first hit in their
germline this does not necessarily lead to cancer.
What leads to cancer is when this individual
develops or acquires a second hit in the other copy
of the gene and this is the second hit of the two hit
hypothesis. Once this individual ident --- develops
the second hit that leads to tumorogenesis and
cancer. And it is this reason why an individual who
has inherited a cancer predisposition gene often
develops cancer at younger ages than an individual
who is born with no gene mutations. For this
individual here, she will not develop cancer unless
two hits are acquired. And this is usually at later
ages.
Un individuo no hereda el cáncer, sino más bien
genes que predisponen al cáncer.
Esto nos lleva a la hipótesis de la doble mutación o
doble impacto, descrita por primera vez por Alfred
Knudson en 1971. Esta hipótesis describe por qué
las personas con un gen de predisposición al
cáncer hereditario desarrollan cáncer a edades más
tempranas que quienes no tienen esta mutación.
Como la mayoría de los genes, estos también
ocurren en pares. Una persona sin síndrome de
cáncer hereditario, como esta, tiene dos copias de
un gen sin mutaciones. Este individuo porta una
mutación de predisposición al cáncer, donde uno de
sus dos genes ya tiene una mutación que se
considera el primer impacto y sus hijas están en
riesgo de heredar este impacto; sin embargo,
aunque su hija haya heredado el primer impacto en
la línea germinal, ello no necesariamente conduce
al cáncer. Lo que conduce al cáncer es cuando una
persona desarrolla o adquiere un segundo impacto
en la otra copia del gen, según la hipótesis. Una vez
que ocurre, el segundo impacto resulta en
tumorogénesis y cáncer. Por esta razón, un
individuo que ha heredado un gen de predisposición
a menudo desarrolla cáncer a una edad más
temprana que una persona nacida sin mutaciones
genéticas. Esta persona no lo desarrollará si no
ocurren ambos impactos, en general a mayor edad.
5
So, when you are reviewing your patient’s family
history, the red flags that you should be looking for
that may warrant a referral to genetics include
clustering of the same cancer in close relatives.
And you want to make sure that these are on the
same side of the family. Unless a parent’s --Unless a patient’s parents are related to each other,
cancer on opposite sides of the family isn’t typically
an associated risk factor. You’re also looking for
early age of cancer onset, typically below the age of
50. If you see a patient or --- or his or her relatives
with two or more primary cancers in a single
individual, this is also a red flag for hereditary
cancer. Individuals with --- with hereditary cancer
may also have bilateral cancer impaired organs or
multifocal cancers. When you are taking the family
history, if you see that successive generations are
affected, this is potentially evidence of autosomal
dominant inheritance and could also warrant a
referral to genetics. And finally, if you yourself are
familiar with any of the hereditary cancer syndromes
and you see a family history that seems to be
consistent, this also may be an appropriate family
for genetics.
So, now, that we have reviewed some basics of
cancer genetics I will provide an overview of some
common syndromes.
Al evaluar los antecedentes familiares de un
paciente, uno de los signos de advertencia que
puede justificar un referido a un estudio genético es
el agrupamiento del mismo tipo de cáncer en
familiares cercanos, que deben ser parte del mismo
lado de la familia. A menos que los padres del
paciente estén emparentados, la ocurrencia de
cáncer en ambos lados de la familia no suele ser un
factor de riesgo asociado. También buscamos una
aparición del cáncer a temprana edad, en general
por debajo de los 50. Si se identifica a un mismo
paciente o familiar con dos o más cánceres
primarios, también es un signo de advertencia de
cáncer hereditario. Las personas con cáncer
hereditario pueden tener órganos deteriorados por
cáncer bilateral o multifocal. Si en los antecedentes
familiares hay generaciones sucesivas afectadas,
es evidencia potencial de herencia autosómica
dominante y podría justificar un referido a un
estudio genético. Por último, si usted está
familiarizado con los síndromes de cáncer
hereditario y los antecedentes familiares parecen
ser consistentes con ellos, también puede ser
apropiado un estudio.
Luego de estos conceptos básicos sobre la
genética del cáncer, veamos una descripción
general de algunos síndromes comunes.
6
And I’ll talk about three specifically. There are over
two dozen hereditary cancer syndromes. So I won’t
be discussing each of those. Of the hereditary
breast cancer syndromes, the most common is
hereditary breast and ovarian cancer or HBOC.
And this is caused by mutations in the BRCA1 and
BRCA2 genes. You may also hear these referred to
as BRCA1 and BRCA2. Moving to the hereditary
colorectal cancer world, there are two syndromes
that you may run into. The first is Lynch syndrome,
which is also referred to as hereditary nonpolyposis
colorectal cancer or HNPCC. And this condition is
caused by mutations in the DNA mismatch repair
genes. And this is considered to be the most
common hereditary form of colorectal cancer.
Lynch syndrome is contrasted with familial
adenomatous polyposis or FAP, which is caused by
mutations in the APC gene, and causes individuals
to develop hundreds to thousands of --- of colorectal
polyps. And therefore, causes an incredibly high
lifetime risk for colorectal cancer nearing 100%.
These three conditions are some that you may --that you may encounter in clinic. The other
hereditary cancer syndromes tend to be quite rare
so I won’t be reviewing those today. And today I’ll
specifically be focusing on hereditary breast and
ovarian cancer.
So as I previously stated this is causative for the
majority of hereditary breast cancers and is caused
by a germline or inherited mutations in the BRCA1
and BRCA2 genes.
Me referiré específicamente a tres de ellos, pues se
conocen más de dos docenas y no sería posible
describirlos a todos. Entre los síndromes de cáncer
de mama hereditario, el más común es el de mama
y ovario, o HBOC, causado por mutaciones en los
genes BRCA1 y BRCA2. A veces se les denomina
“braca 1” y “braca 2”. En cuanto al cáncer
colorrectal hereditario, solemos encontrar dos
síndromes. El síndrome de Lynch, que también se
conoce como cáncer colorrectal no polipósico
hereditario, o HNPCC, es causado por mutaciones
en los genes reparadores de desapareamiento del
ADN. Se considera la forma hereditaria más común
de cáncer colorrectal. El síndrome de Lynch
contrasta con la poliposis adenomatosa familiar o
FAP, causada por mutaciones en el gen APC, que
provoca el desarrollo de cientos o miles de pólipos
colorrectales. Conlleva un riesgo muy alto de por
vida de cáncer colorrectal, de casi el 100%. Estas
tres son solo algunas de las enfermedades que
vemos en el ámbito clínico. Los otros síndromes de
cáncer hereditario suelen ser bastante raros y no
los describiré, sino que me centraré en el cáncer
hereditario de mama y ovario.
Ya mencioné las causas de la mayoría de los
cánceres de mama hereditarios, provocados por
una línea germinal o mutaciones heredadas en los
genes BRCA1 y BRCA2.
7
And mutations in these genes cause quite elevated
lifetime cancer risks. Women with these mutations
have up to a 50 to 85% risk for breast cancer over
their lifetime. And they also have a risk for a second
primary breast cancer after their first breast cancer
of 40 to 60%. Women also have an elevated risk for
ovarian cancer between 15 to 45%. And it’s
important to note that this isn’t exclusively to the
ovaries. This includes fallopian tube cancers and
primary peritoneal cancers. In families with BRCA1
and BRCA2 mutations, we also see elevated risks
for male breast cancer, prostate cancer, and for
men and women with BRCA2 mutations, in
particular pancreatic cancer.
Estas mutaciones resultan en riesgos de por vida
bastante elevados. Sus portadoras tienen un riesgo
de por vida de cáncer de mama del 50 al 85%, así
como un riesgo de un segundo cáncer de mama
primario del 40 al 60% y un riesgo elevado de
cáncer de ovario del 15 al 45%. Es importante
destacar que no se limita a los ovarios, pues incluye
el cáncer de trompas de Falopio y el peritoneal
primario. En familias con mutaciones BRCA1 y
BRCA2, hay un mayor riesgo de cáncer de mama
masculino, cáncer de próstata y, en particular para
personas con mutaciones BRCA2, cáncer de
páncreas.
So if we take those red flags that I discussed
previously that was kind of a general overview for
cancer genetics and focus it in on hereditary breast
and ovarian cancer, you’ll be able to see that
families with multiple individuals with ovarian cancer
or breast cancer should be a red flag for --- for
hereditary breast and ovarian cancer. You should
also be looking out for young age of onset of breast
cancer, which is typically under the age of 50 or
when women are premenopausal. Women may
also have bilateral breast cancer. This should be a
red flag. In addition to women who develop triple
negative breast cancer, that is, estrogen,
progesterone, and HER2/Neu negative on their
tumor markers. If --- If a woman has both breast and
ovarian cancer, that should also be a red flag.
Women who are of Ashkenazi Jewish ancestry and
men of Ashkenazi Jewish ancestry may also raise a
red flag. The reason is that individuals of Ashkenazi
Jewish ancestry have BRCA1 and BRCA2
mutations at a higher carrier frequency than the
general population. Male breast cancer, which is
quite rare in the general population, is also a red
flag for hereditary breast and ovarian cancer.
Si atendemos los signos de advertencia ya
mencionados en la descripción general de la
genética del cáncer y nos centramos en el cáncer
hereditario de mama y ovario, la presencia de
varios miembros de una familia con cáncer de
ovario o mama es un indicio de cáncer hereditario
de mama y ovario. Debemos identificar un inicio del
cáncer de mama a una edad temprana, en general
menos de 50 años o en la etapa premenopáusica.
Las mujeres pueden tener cáncer de mama
bilateral, otro signo de advertencia. Mujeres con
cáncer de mama triple negativo, con marcadores
tumorales negativos al estrógeno, la progesterona y
la hormona HER2 o Neu. Tener cáncer de mama y
ovario es un signo de advertencia. Los hombres y
las mujeres de ascendencia judía asquenazí
también deben estar alertas, pues tales individuos
tienen mutaciones BRCA1 y BRCA2 con una
frecuencia de portadores mayor que la población
general. El cáncer de mama masculino, bastante
raro en la población general, es una advertencia
para el cáncer hereditario de mama y ovario.
8
And here is a pedigree or a family history that is
demonstrating a family with some typical features of
hereditary breast cancer --- breast and ovarian
cancer and this family has a BRCA1 mutation.
Here, with the arrow, is the first patient that
presented to genetics or the ProBand. She has
breast cancer at 36. And you’ll see that there are a
number of other individuals in the family who have
had breast cancer at young ages and also have
ovarian cancer. And the individuals that are shaded
in orange represent individuals that carry the
BRCA1 mutation and have been affected with
cancer. And you can see that this is demonstrating
the autosomal dominant inheritance with successive
generations being affected. And, this also
demonstrates incomplete penetrance with these
individuals here with the white with the blue stripe.
These individuals are carriers of the BRCA1
mutation in the family, but are personally unaffected
with cancer. For our patient’s father here, we often
do see men with BRCA1 or BRCA2 mutations who
are unaffected with cancer simply because the
cancer risks for men are lower than that of women.
If we move up to our patient’s father’s aunt, she is
86 and has never developed a cancer. But her
daughter developed a breast cancer and she is a
carrier of the BRCA1 mutation. She did have a riskreducing surgery in her 40s, a total abdominal
hysterectomy and bilateral salpingo-oophorectomy
which could explain why she is 86 and has never
developed any cancer.
Este árbol genealógico o historial familiar muestra
una familia con algunas de las características
típicas del cáncer hereditario de mama y ovario, con
una mutación BRCA1. La flecha señala la primera
paciente del estudio genético, o caso índice, con
cáncer de mama a los 36. Vemos que otras mujeres
de la familia también tuvieron cáncer de mama a
una edad temprana, así como cáncer de ovario. Las
mujeres indicadas con color naranja son portadoras
de la mutación BRCA1 afectadas por cáncer. Esto
demuestra la herencia autosómica dominante y su
efecto sobre las generaciones sucesivas, así como
la penetrancia incompleta en los miembros de color
blanco con la franja azul. Ellos son portadores de la
mutación BRCA1 en la familia, pero personalmente
no han sido afectados. En cuanto al padre de la
paciente, a menudo vemos hombres con
mutaciones BRCA1 o BRCA2 no afectados,
simplemente porque el riesgo de cáncer en
hombres es menor que en las mujeres. Si
ascendemos hasta la tía del padre de la paciente,
tiene 86 años y no ha tenido cáncer, pero su hija
desarrolló cáncer de mama y es portadora de la
mutación BRCA1. A los 46 se hizo una cirugía
profiláctica: una histerectomía total abdominal y una
salpingo-ooforectomía bilateral, lo que podría
explicar por qué con 86 años no ha desarrollado
ningún tipo de cáncer.
9
So for these families at high-risk for breast and
ovarian cancer, we do discuss a number of
management options with them. And these are the
management recommendations that are put forth by
the National Comprehensive Cancer Network
Clinical Practice Guidelines in --- Guidelines in
Oncology. For breast cancer, women have the
recommendation of increased surveillance,
including a breast self-exam beginning at age 18
and then mammogram plus breast --- breast MRI
every six --- [I’m sorry] --- every 12 months and this
would be rotating mammogram every six months,
then breast MRI six months later, then back to
mammogram every six months, so that this --- so
that these women are having breast imaging every
six months with alternating modalities. Women are
also recommended to have clinical breast exams
every six to 12 months, all of this beginning at age
25. Women also have the option of taking
tamoxifen or similar drugs for chemo prevention.
And women also have the option of--- of undergoing
a risk-reducing bilateral mastectomy. For ovarian
cancer, there is no proven benefit to surveillance for
ovarian cancer. But women may wish to undergo
transvaginal ultrasound along with a CA-125 blood
test for ovarian cancer marker every six months
beginning at age 30. Chemopreventative options
include oral contraceptives and women are
recommended to undergo --- to consider a bilateral
salpingo-oophorectomy. And all of these different
options are typically discussed with women at a
high-risk clinic.
En las familias con alto riesgo de cáncer de mama y
ovario evaluamos una serie de opciones de control.
Estas son las recomendaciones de control según
las pautas de práctica clínica en oncología
publicadas por la Red Nacional Integral del Cáncer.
Para el cáncer de mama, se recomienda a las
mujeres una mayor vigilancia, lo cual incluye
autoexámenes de mamas desde los 18 años,
seguidos de ciclos anuales de mamografía y
resonancia magnética de mamas alternadas cada
seis meses. De este modo, se les hará un examen
con imágenes mamarias cada seis meses, en dos
modalidades. También se les recomiendan
exámenes clínicos de mamas cada 6 a 12 meses a
partir de los 25 años de edad. Además, tienen la
opción de tomar tamoxifeno o un fármaco similar
como quimioprevención y se les ofrece la
alternativa de una mastectomía bilateral profiláctica.
Para el cáncer de ovario, la vigilancia no ofrece
ningún beneficio comprobado. A partir de los 30
años, cada seis meses pueden hacerse una
ecografía transvaginal, junto con un análisis de
sangre de antígeno CA-125 para el marcador de
cáncer de ovario. Como opción quimiopreventiva,
anticonceptivos orales y una posible salpingoooforectomía bilateral. Todas estas alternativas
suelen evaluarse en una clínica para pacientes de
alto riesgo.
10
So a summary of the implications of hereditary
cancer on families. These families have unique
family history features with young onset cancers in
multiple family members. These families are
recommended to undergo increased cancer
surveillance and management typically beginning at
younger ages and with an increased frequency over
the general population. And these family members
have a range of management options which are --which can be discussed at high risk cancer
management clinics, if available.
Ahora resumamos qué implica el cáncer hereditario
en una familia. Sus antecedentes familiares son
singulares, con cánceres de aparición temprana en
varios de sus miembros. Se les recomienda ejercer
una mayor vigilancia oncológica y comenzar el
control generalmente a edades más tempranas y
con mayor frecuencia que para la población
general. Disponen de una gama de opciones que
pueden evaluarse en clínicas de control del cáncer
de alto riesgo.
Next, we’ll move to discussing the genetic
counseling and testing process.
A continuación veremos el proceso de
asesoramiento y los estudios genéticos.
11
Genetic counseling is a process of providing
information about an inherited condition to an
individual or family, providing supportive counseling
to these families, and providing these families with
resources. And genetic counsel --- genetic
counseling is typically provided by a highly
specialized board certified genetic counselor.
El asesoramiento genético es un proceso que
proporciona información sobre una condición
hereditaria a una persona y su familia, e incluye
asesoramiento de apoyo y acceso a recursos. El
asesoramiento genético suele brindarlo un asesor
genético certificado altamente especializado.
And when a genetic counselor, like myself, meets
with a family we make sure to do a number of things
with the family. First, risk assessment. As part of
the risk assessment, we will generate a multigeneration pedigree making sure to find out who in
the family has had cancer, who in the family has not
had cancer. And we may need to obtain clarification
or documentation of the reported cancer family
history. As part of this risk assessment, we also
identify the appropriate family member to test. For
example, a patient that is sitting in front of me may
not be the appropriate family member to test. There
may be a mother, a sister, an aunt, or an uncle that
is better and would provide the most informative
genetic test result for the rest of the family. Genetic
counselors also interpret the genetic test results and
impart this information to the patient and their
family. And through this process several issues,
including psychosocial issues and insurance issues,
may arise and genetic counselors help address
those. Genetic counselors as part of the patient’s
health care team also help to provide individual --individualized screening recommendations.
Cuando un asesor genético se reúne con una
familia, debe tratar varios temas. Primero, la
evaluación de riesgos, durante la cual se prepara
un árbol genealógico de varias generaciones y se
indica qué familiares han tenido cáncer y cuáles no.
Posiblemente deban solicitarse aclaraciones o
documentación de los antecedentes de cáncer
reportados. Asimismo, se identifican los familiares
más adecuados para realizar los estudios, dado que
el paciente que realiza la consulta no siempre es el
familiar más apropiado para ello. Tal vez la madre,
una hermana, una tía o un tío sean mejores
opciones para un resultado genético más
informativo para el resto de la familia. Los asesores
genéticos también interpretan los resultados del
estudio y comunican la información al paciente y su
familia. En este proceso pueden surgir varios
problemas, como cuestiones psicosociales y de
seguros, que los asesores genéticos ayudar a
resolver. Por último, como parte del cuidado de la
salud del paciente, recomiendan exámenes de
detección individualizados.
12
So an important concept to know about genetic
testing and genetic counseling is that not all patients
that are seen by a genetic counselor are offered
genetic testing. So a referral to a genetic counselor
means that a patient will receive a comprehensive
risk assessment and recommendations. But those
recommendations may not include genetic testing.
For example, a patient may have a relatively lowrisk family for which genetic testing is not
appropriate. There may not be a gene that is known
that can explain the family cancer history. And
therefore genetic testing isn’t available or, as I had
stated previously, there may be someone else in the
family that’s more appropriate for genetic testing.
But once --- once, the appropriate patient has been
identified that patient will be provided pre-test
genetic counseling, including the implications of a
positive or negative or an inconclusive result.
These patients will undergo the informed consent
process. And after the test has been sent off, the
genetic counselor will follow up with the patient to
disclose results and provide post-test counseling
and follow-up, which very often includes not only the
patient but his or her family members.
In 2010, the American size --- the American Society
of Clinical Oncology updated their policy statement
regarding genetic testing for cancer susceptibility
and stated that --- that personal and family history
features suggestive of a hereditary cancer
syndrome is an indication for genetic testing. It’s
important that any test that is offered be adequately
interpreted and that the results of the testing will aid
in the diagnosis and medical management for the
patient. In addition, genetic testing should be done
in the setting of pre- and post-counseling.
Un concepto importante sobre los estudios y el
asesoramiento genéticos es que tales estudios no
se recomiendan a todos los pacientes. Al referirlo a
un asesor genético, el paciente recibirá una
evaluación de riesgos integral y recomendaciones
que no necesariamente incluyen estudios
genéticos; por ejemplo, si el riesgo de su familia es
relativamente bajo. Es posible que aún no se
conozca un gen que explique los antecedentes
familiares de cáncer, en cuyo caso no se dispone
de un estudio apropiado. Además, como ya he
mencionado, tal vez un familiar sea más apropiado
para un estudio genético. Tras elegir a la persona
más adecuada, se le brinda asesoramiento genético
previo a las pruebas, que incluye las implicancias
de un resultado positivo, negativo o no concluyente.
Luego comienza el proceso del consentimiento
informado. Al completar los estudios, el asesor
comunica los resultados al paciente y provee
asesoramiento y seguimiento después de las
pruebas, que a menudo incluyen al paciente y sus
familiares.
En 2010, la Sociedad Americana de Oncología
Clínica actualizó su política sobre estudios
genéticos de susceptibilidad al cáncer y declaró que
si los antecedentes personales y familiares sugieren
un síndrome de cáncer hereditario, corresponde
realizar tales estudios. Es importante interpretar
correctamente las pruebas y que sus resultados
ayuden a diagnosticar y controlar médicamente al
paciente. También debe brindarse asesoramiento
antes y después de los estudios.
13
In addition to thinking about the logistics of --- of
genetic counseling and --- and genetic testing, there
are also other considerations to think about. One of
them is the wide range of possible emotional
reactions from the patient and his or her family.
Some families may be quite assur --- reassured by
the information that they receive why oth --- while
other family members and patients may be quite
distressed. And it’s important to anticipate and be
able to address all of those possible reactions.
Something else that’s important to discuss with the
patient is how will the patient and their family
actually use this important information that you are
providing to them. It’s --- It’s a discussion that we
have is --- is sharing test results with family
members. And also to discuss how the test results
may change that patient and family --- and family’s
cancer screening and health management. A lot of
patients are concerned about the cost of genetic
testing and insurance concerns as well as genetic
discrimination. And I’ll be going into that in a little
bit.
So, “what are some benefits of genetic testing?”
Genetic testing can provide information about an
individual’s cancer risk. It can also help determine
cancer risk for family members and may assist in
making decisions about cancer screening or
management depending on the results of genetic
testing. It can also provide relief from uncertainty.
For example, if a family has been identified to have
a gene mutation that causes an increased risk for
cancer and a family member tests negative for that
mutation that’s been in the family, he or she may be
quite relieved because they don’t have the same
cancer risk as the rest of of --- of the family with the
mutation and would be at the population level risk
for cancers. And this goes back to the final point, it
may identify individuals who are not at risk in
families with known mutations.
Además de tener en cuenta la logística del
asesoramiento y los estudios genéticos, existen
otras consideraciones. Una de ellas es la amplia
gama de reacciones emocionales del paciente o su
familia. Algunas familias pueden sentirse
confortadas con la información recibida, mientras
que otras pueden sentirse muy angustiadas, por lo
que es importante anticipar y abordar todas las
reacciones posibles. También es importante
analizar con el paciente la forma en que él y su
familia utilizarán la valiosa información que
recibirán. Se evalúa cómo comunicar los resultados
del estudio a los familiares y el modo en que
pueden afectar sus exámenes de detección de
cáncer y sus controles de salud. Muchos se
preocupan por el costo de los estudios genéticos y
tienen inquietudes sobre seguros y discriminación
genética, que más adelante trataré.
¿Cuáles son los beneficios de los estudios
genéticos? Los estudios genéticos revelan el riesgo
de cáncer de una persona. Ayudan a determinar el
riesgo de los miembros de una familia y permiten
tomar decisiones sobre exámenes de detección y
control en función de los resultados. También
reducen la incertidumbre. Si una familia ha sido
identificada como portadora de una mutación
genética que aumenta el riesgo y uno de sus
miembros obtiene resultados negativos para la
mutación familiar, le aliviará saber que no tiene el
mismo riesgo de cáncer que el resto de la familia
portadora, sino el riesgo de la población general.
Por último, puede identificar a quienes no están en
riesgo en las familias con mutaciones conocidas.
14
However, there are certainly limitations in this
process. Going back to the point I made before
about incomplete penetrance, if someone tests
positive for a genetic mutation, this does not
determine with certainty if a cancer will develop,
what type of cancer will develop, or when a cancer
will develop. In addition, a negative test result
cannot rule out an increased cancer risk. For
example, there may be someone better in the family
that needs to be tested so a negative test result
doesn’t necessarily rule out a mutation in the family.
Or, the family may be at an increased risk due to the
multifactorial or the family clustering of cancer and
therefore this test result --- a negative test result
doesn’t always provide reassurance that there is a -- a lower cancer risk. In addition, the screening and
prevention measures that are available for
hereditary cancer are not 100% effective. So even
if individuals undergo the recommended screening,
they may still unfortunately develop a cancer. In
addition, all individuals have a background risk for
cancer. So even in a family in which an individual
tests negative for the BRCA1 mutation in the family,
he or she is still at the background risk for cancer.
And for example a woman in that situation would
still have the 12% lifetime risk that a woman has in
the general population to develop cancer. So these
are important concepts to discuss with patients.
So in the genetic counseling process, we need to
determine what type of test is most appropriate for
the patient that you are seeing. And this includes
full gene analysis, known mutation testing, and
multi-site testing. The first type of test was --- is full
gene analysis, [it] involves analyzing the entire gene
for mutations through sequencing of the gene and
deletion and duplication testing of the gene. This is
typically recommended to patients when there has
been no previous genetic testing in the family. And,
you need to have the most comprehensive look at
the gene to see if you can find your answer.
However, the limitations of this is that it may not
identify all mutations. Our technology isn’t perfect.
And it may identify uncertain variants for which the
clinical significance is unknown and not well
understood. For known mutation testing, this is
Sin duda este proceso tiene limitaciones. Con
respecto a la penetrancia incompleta, si una
persona da positivo para una mutación genética,
esto no determina con certeza que vaya a tener
cáncer, qué tipo desarrollará ni en qué momento.
Similarmente, un resultado negativo no descarta un
mayor riesgo. Por ejemplo, puede ser necesario
examinar a otro miembro de la familia, por lo que un
resultado negativo no excluye una mutación
familiar. La familia puede tener un mayor riesgo
debido a varios factores o a un agrupamiento de
cáncer, y un resultado negativo no siempre
proporciona la seguridad de que el riesgo sea
menor. Las medidas de detección y prevención
disponibles para el cáncer hereditario no son 100%
efectivas. Desafortunadamente, aún si se siguen las
pautas recomendadas, una persona puede
desarrollar cáncer. Toda persona tiene un riesgo de
fondo de cáncer. Aunque una persona obtenga
resultados negativos para una mutación BRCA1
presente en su familia, tiene un riesgo de fondo.
Una mujer en esa situación aún tendría un riesgo
de por vida del 12% de desarrollar cáncer, tal como
la población general. Es importante analizar estos
conceptos con los pacientes.
Durante el asesoramiento genético, es necesario
establecer qué tipo de estudio es más apropiado
para un paciente determinado. Esto incluye el
análisis de gen completo, pruebas de mutación
conocida y pruebas de sitios múltiples. El análisis
de gen completo consiste en analizar todo el gen
para localizar mutaciones a través de su
secuenciación y pruebas de deleción y duplicación.
Generalmente se recomienda en pacientes sin
pruebas genéticas previas en su familia, pues es
necesario contar con un panorama integral del gen
para encontrar una respuesta. Una limitación es
que no siempre se identifican todas las mutaciones
porque la tecnología no es perfecta. Puede
identificar variantes inciertas de significado clínico
desconocido o poco comprendido. Los estudios de
mutaciones conocidas se recomiendan cuando ya
15
recommended for individuals in a family in which a
mutation has already been identified in the family.
And this involves testing that individual only for the
specific gene mutation that has been identified in
the family as opposed to the comprehensive look at
that gene. And this is the best method once the
family mutation has been identified. And it has a
100% accuracy for family members. So if a family
member tests negative for the mutation that’s been
in the family, he or she can be quite reassured of
this information. However, if an individual tests
positive then he or she is aware of the cancer risk
and recommended screening. And finally, multisite
testing involves testing for a panel of specific
mutations. And this is typically recommended, for
example, in individuals of Ashkenazi Jewish
ancestry for the BRCA1 and BRCA2 genetic testing.
There are three common mutations in that
population. So for individuals who are Ashkenazi
Jewish as opposed to doing comprehensive genetic
testing, we’ll typically start off by testing for those
population-specific founder mutations.
Now, once the appropriate genetic test has been
recommended, the patient decides to undergo the
testing, and the test is sent off, there are several
different test results that can come back and have
imp --- an impact on the patient and his or her
family. These two results, positive and true
negative, are pretty straightforward and have some
very clear cut answers for the family. The first is a
positive result. This means that a deleterious or
disease-causing mutation has been identified in the
gene that is associated with the increased cancer
risks. This confirms the diagnosis of the cancer
syndrome in the family and other family -- family
members can definitively clarify their risk to inherit
the specific cancer syndrome. And this is done
through predictive genetic testing. The second very
clear cut result is called a true negative and this is a
result that would come from the single site or the
known mutation testing. So if you have a family
member who is being tested for the mutation that’s
already been identified in the family and he or she
has no mutation detected, meaning that they have
tested true negative for the mutation that’s already
se ha encontrado una mutación en la familia.
Consiste en comprobar si una persona es portadora
de una mutación genética específica que ya ha sido
identificada en la familia, en lugar de un estudio
integral del gen. Es el mejor método cuando se ha
identificado una mutación en la familia y tiene una
exactitud del 100% para todos los familiares. Si una
persona obtiene un resultado negativo para una
mutación presente en la familia, esta información
puede ser confortante. Si un estudio da positivo,
una persona toma conciencia del riesgo de cáncer y
los exámenes recomendados. Las pruebas de sitios
múltiples permiten identificar una serie de
mutaciones específicas. Los estudios genéticos de
BRCA1 y BRCA2 suelen recomendarse a personas
de ascendencia judía asquenazí. Esta población
presenta tres mutaciones comunes, de modo que
en lugar de hacer estudios genéticos integrales, por
lo general se comienza con pruebas para las
mutaciones fundadoras específicas de esa
población.
Una vez que se recomienda el estudio genético
apropiado, el paciente se hace el estudio y se
reciben los resultados, que pueden ser diversos y
tener un impacto en el paciente y su familia. Estos
dos resultados, positivo y negativo verdadero, son
bastante directos y conllevan respuestas muy claras
para la familia. Un resultado positivo identifica en la
familia una mutación deletérea o causante de
enfermedad en el gen asociado con el aumento de
riesgo de cáncer. Confirma el diagnóstico del
síndrome de cáncer en la familia y otros miembros
pueden determinar su riesgo de heredar ese
síndrome específico mediante estudios genéticos
predictivos. El segundo resultado claro es un
negativo verdadero, referido al sitio único o
mutación conocida que se ha estudiado. Si una
persona se hace un estudio para una mutación
presente en su familia y la mutación no es
detectada, su resultado es negativo verdadero y se
sentirá muy confortada de saber que no ha
heredado el síndrome de cáncer familiar. Sin
embargo, su riesgo de cáncer no es 0%, sino que
es similar al de la población general. Simplemente
16
been found in the family, this is very reassuring that
the individual has not inherited the cancer syndrome
in the family. And the cancer risks are not 0%.
They return to the general population risk. But they
are not the elevated cancer risk that we see in the
hereditary cancer syndromes.
These last two results, uninformative negative and
uncertain variant or variant of uncertain significance,
provide some uncertainty and are somewhat
inconclusive for these families. The first result on
this slide which is an uninformative negative comes
as the results of the comprehensive genetic testing,
which looks at the gene through the sequencing and
deletion duplication testing. And this is when a --- a
--- no mutation has been identified in the family. So
there’s no previous genetic mutation known and no
mutation is detected when you test your patient.
There’re a number of different possibilities for the
reason for this uninformative negative result. It
could mean that there is no mutation in the family
that can be found at all, because the family doesn’t
have a hereditary cancer syndrome or because our
genetic testing technology is not perfect and may
have missed it. There may be some role in
considering testing in another affected family
member. And we would work with the family to help
identify the appropriate person next. And typically
the cancer risk management is based on the family
history of cancer in these cases. Finally, the
uncertain variant result, also called a variant of
uncertain significance means that the laboratory has
identified a DNA change, but the clinical significance
of that DNA change is unknown. That is to say that
the laboratory is unsure whether this DNA change is
contributing to cancer risk or if it is just a benign
change or a polymorphism. In this case, we do not
typically clinically recommend to test other family
members, because we do not want family members
to make decisions about their health care based on
the presence or absence of this uncertain variant.
Some laboratories or research programs may
recommend testing affected family members to
determine segregation with cancer. But this, again,
is not typically a clinical recommendation that we’ll
make. And again, cancer risk management is
no tendrá el alto riesgo observado en los síndromes
de cáncer hereditario.
Estos dos resultados, negativo no informativo y
variante incierta o de significado incierto, conllevan
cierto grado de incertidumbre y no son concluyentes
para estas familias. El primero de ellos, negativo no
informativo, proviene de estudios genéticos
integrales que analizan el gen mediante pruebas de
secuenciación y deleción o duplicación. Indica que
no se ha identificado una mutación en la familia. No
hay una mutación genética conocida y no se ha
detectado ninguna en el estudio del paciente. Hay
varios motivos para este resultado negativo no
informativo. Podría indicar que no hay ninguna
mutación en la familia, ya sea porque no tiene un
síndrome de cáncer hereditario o porque la
tecnología de análisis genético no es perfecta y tal
vez no la haya detectado. Puede ser útil repetir el
estudio en otro miembro afectado de la familia, en
cuyo caso se evaluará para identificar a la persona
más apropiada. En estos casos, el control del riesgo
de cáncer dependerá de los antecedentes
familiares de la enfermedad. Por último, el resultado
de variante incierta, también llamado variante de
significado incierto, indica que el laboratorio ha
identificado un cambio en el ADN, pero que su
relevancia clínica se desconoce. Es decir, el
laboratorio no puede afirmar que el cambio en el
ADN contribuya al riesgo de cáncer o solo sea un
cambio benigno o un polimorfismo. En este caso,
no solemos recomendar clínicamente pruebas a
otros miembros de la familia, para evitar que tomen
decisiones sobre el cuidado de su salud basándose
en la presencia o ausencia de una variante incierta.
Algunos laboratorios o programas de
investigaciones pueden recomendar pruebas a
familiares afectados para analizar la segregación,
aunque en nuestro caso no suele ser una
recomendación clínica. También en este caso, el
control del riesgo de cáncer depende de los
antecedentes familiares de la enfermedad y no de
17
based on the family history of cancer rather than the
genetic test results.
And for these patients regardless if that patient
pursues genetic testing as part of their health care
team, we make sure to discuss individualized
cancer screening based on the personal and family
history, preventative measures including discussing
the national guidelines, and medical management
options including referrals to appropriate specialists.
And these recommendations are based either on
positive genetic test results or on the patient’s family
history of cancer.
los resultados de estudios genéticos.
Finally, I will review the Genetic Information NonDiscrimination act of 2008 also referred to as GINA
2008. Many patients ask me about the risk for
insurance discrimination or about employment
discrimination based on undergoing genetic
counseling or genetic testing. I find that they are
reassured when I review with them GINA, which is
federal legislation that was signed into law in 2008.
And it prohibits discrimination for individuals who
have undergone any kind of genetic workup for their
health coverage and employment based on genetic
information. And in this law, genetic information is
defined as an individual or family member’s genetic
tests, family history, and genetic counseling, genetic
testing, or education by that individual or anyone in
their family. For more specific information about the
GINA legislation, you can visit this website which is
listed down below which is the National Human
Genome Research Institute.
Por último, describiré la Ley de No Discriminación
por Información Genética de 2008, o GINA. Muchos
pacientes me preguntan sobre el riesgo de
discriminación en los seguros o en el empleo
debida al asesoramiento genético o los estudios
genéticos. Les conforta saber que existe la ley
GINA, una legislación federal promulgada en 2008
que prohíbe la discriminación de personas que se
han hecho algún estudio genético en cuanto a
cobertura de salud y empleo sobre la base de
información genética. Esta ley define la información
genética como las pruebas genéticas de una
persona o de su familia, antecedentes familiares y
asesoramiento genético, estudios genéticos o
educación de esa persona o de cualquier familiar.
Para obtener información más específica sobre la
ley GINA, visite el sitio web del Instituto Nacional de
Investigación del Genoma Humano, indicado al pie
de esta diapositiva.
Con estos pacientes, más allá de que se hayan
hecho estudios genéticos como parte del cuidado
de su salud, hablamos de exámenes de detección
de cáncer individualizados basados en los
antecedentes personales y familiares, medidas
preventivas como las pautas nacionales, y opciones
de control médico que incluyen referidos a los
especialistas apropiados. Estas recomendaciones
dependen de los resultados genéticos positivos y de
los antecedentes familiares de cáncer.
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So in summary, not everyone who comes for
genetic counseling for a risk assessment is offered
genetic testing. There may be someone more
appropriate, if there’s anyone appropriate in the
family at all. There is an emphasis as --- as
recommended by ASCO on pre- and post-test
counseling. And not all genetic test results are
unequivocal. Not all genetic test results are
straightforward. So this is where genetic counselors
are important to help make recommendations.
Genetic --- Cancer risk assessment is based on
positive test results or family history. We need to
make sure to consider the emotional and
psychological impact on the family and there is
federal and state legislation for genetic
discrimination. This is the conclusion of my talk
today. Thank you for listening and I hope that at the
conclusion that you’ll be able --- that you’ve learned
how to identify families that are at increased risk for
hereditary cancer syndromes and the impact that
this can have on families. Of course, we’d welcome
any feedback and I thank you again.
Resumiendo: no todos los que solicitan
asesoramiento genético para una evaluación del
riesgo se hacen estudios genéticos. Otras personas
pueden ser más apropiadas, si es que se identifica
alguna. La Sociedad Americana de Oncología
Clínica recomienda asesoramiento previo y
posterior a las pruebas. No todos los resultados de
los estudios genéticos son inequívocos y no todos
brindan resultados directos. Los asesores genéticos
deben ayudar a hacer recomendaciones. La
evaluación del riesgo de cáncer se basa en
resultados positivos o en los antecedentes
familiares. Deben considerarse el impacto
emocional y psicológico en la familia, y existe
legislación federal y estatal sobre la discriminación
genética. Aquí finaliza mi charla de hoy. Gracias por
su atención y espero haya aprendido a identificar
las familias con mayor riesgo de síndromes de
cáncer hereditario y el impacto que esto puede
tener en ellas. Agradeceremos sus comentarios.
Gracias nuevamente.
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