Download Beclometasona/Formoterol / Beclomethasone/Formoterol

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BECLOMETASONA (DCI) / FORMOTEROL (DCI)
Calificación(*): NO SUPONE UN AVANCE TERAPÉUTICO
Fecha de evaluación: abril 2010.
Nueva asociación
Marca/s registrada/s (Laboratorio/s): Foster® (Chiesi España S.A.)
Formodual® (Pfizer S.A)
Presentación: inhalador presurizado con solución de partículas extrafinas (técnica
Modulite®). 100/6 mcg/pulsación, aerosol 120 pulsaciones
Fecha autorización (procedimiento): mayo 2007 (reconocimiento mutuo)
Fecha comercialización: junio 2008
Grupo Terapéutico: R03AK. Adrenérgicos y otros fármacos para enfermedades
obstructivas de las vías respiratorias.
Coste tratamiento/día comparativo
Principios activos (a) ..............................................................Coste diario en euros
Beclometasona / formoterol……………………………………1,72 (b)
Beclometasona + formoterol…………………………………….1,36
Fluticasona / salmeterol………………………………………….1,96
Budesonida / formoterol…………………………………………2,14
(a) Preparados para inhalación
(b) DDD= 4 UD (WHO Collaborating Centre for Drug Statistic Methodology)
Fuente: Subdirección de Prestaciones. Servicio Andaluz de Salud
Resumen
- La combinación de beclometasona dipropionato/ formoterol fumarato en inhalación con la
técnica Modulite® (BDP-HFA/FF), ha sido autorizada para el tratamiento del asma en
determinados casos.
- Eventualmente, esta formulación le confiere al medicamento mayor biodisponibilidad y facilita
su penetración en los bronquiolos. No obstante, la significación clínica de este hecho no ha sido
establecida hasta el momento.
- Se dispone de algunos ensayos clínicos a corto plazo, en los quela asociación BDP-HFA/FF no
ha mostrado diferencias significativas -en cuanto a eficacia, seguridad o pauta- frente a otras
asociaciones de glucocorticoides y β2-agonistas (inhalados), previamente disponibles, con los que
se ha comparado. No se dispone de información sobre su eficacia y seguridad a largo plazo.
- El ajuste de la dosis de BDP-HFA/FF podría presentar ciertos inconvenientes, cuando se
cambie el tratamiento con beclometasona en monoterapia, o al contrario. La beclometasona no
se encuentra disponible en España con la técnica Modulite®, por lo que, además tener en cuenta
la equivalencia de dosis en ambos preparados, habría que modificar la técnica de inhalación.
- A la vista de las evidencias disponibles, podría concluirse la no pertinencia de la combinación
BDP/FF-HFA en las indicaciones autorizadas en España, por lo cual, su comercialización no
presenta ventajas significativas frente a otras asociaciones previamente disponibles para el
tratamiento del asma de las que se dispone de mayor experiencia clínica.
Indicaciones
Tratamiento habitual del asma en:
- pacientes mal controlados con corticoesteroides inhalados (administrado como
tratamiento de fondo) y agonistas β2 de acción corta administrados "a demanda".
- pacientes bien controlados con corticoesteroides inhalados y agonistas β2 de acción
prolongada (1,2).
No está indicado en el tratamiento inicial del asma, ya que previamente, la dosis de los
dos componentes debe individualizarse y ajustarse a cada paciente. Tampoco debe
utilizarse como medicación de rescate en los ataques agudos de asma, para tratar los
síntomas o como tratamiento del broncoespasmo (1,2).
Posología / Administración
La formulación de beclometasona dipropionato / formoterol fumarato se presenta como
una solución de partículas extrafinas en forma de inhalador presurizado de dosis medidas
(técnica Modulite®), con hidrofluoroalcano 134a como propelente (BDP-HFA/FF).
Eventualmente, esta formulación confiere al medicamento mayor biodisponibilidad y
facilita su penetración en los bronquiolos (1,2).
La dosis recomendada en adultos a partir de los 18 años es de 1–2 inhalaciones de BDPHFA/FF (100/6 mcg), dos veces al día; siendo la dosis diaria máxima de 4 inhalaciones
al día. La dosis utilizada en los ensayos clínicos realizados con el medicamento ha sido
de dos inhalaciones dos veces al día. La asociación BDP-HFA/FF no debe utilizarse con
cámara de inhalación (1,2).
Se recomienda realizar una evaluación periódica de los pacientes tratados con BDPHFA/FF para comprobar que la dosis administrada sea la óptima y ésta sólo debe
modificarse por prescripción médica. La dosis debe ajustarse a la mínima necesaria para
mantener un control eficaz de los síntomas; y cuando dicho control se mantenga con la
dosis mínima recomendada, podría valorarse el paso a un corticoesteroide inhalado en
monoterapia (1,2).
Las características de la formulación de beclometasona con la técnica Modulite® (BDPHFA), permiten alcanzar en las vías pulmonares concentraciones superiores a las
obtenidas con la beclometasona clorofluorocarbono tradicional (BDP-CFC); lo que hace
que 100 mcg de BDP-HFA sean equivalentes a 250 mcg de BDP-CFC (1,2). Este hecho
debe ser tenido en cuenta cuando se considere pasar de un tratamiento con
beclometasona en monoterapia a uno con BDP/FF-HFA o al contrario, ya que en
España sólo está comercializada la BDP-CFC en cartucho presurizado y no se dispone
de BDP-HFA en monoterapia (3).
Mecanismo de acción
Cada uno de los fármacos de la asociación BDP-HFA/FF presenta un mecanismo de
acción diferente y actúa sobre distintos aspectos del proceso inflamatorio: la
beclometasona presenta actividad antiinflamatoria e inmunosupresora y, administrada
por vía inhalatoria, actúa localmente y provoca una reducción de la inflamación y de la
hiperreactividad bronquial; mientras que el formoterol, agonista selectivo β2adrenérgico, relaja el músculo liso bronquial en pacientes con obstrucción reversible de
las vías respiratorias. Este efecto broncodilatador tiene un inicio de acción rápido (1–3
minutos tras la inhalación) y se mantiene hasta 12 horas después de la inhalación de una
sola dosis (1,2).
Farmacocinética
Beclometasona: el profármaco inhalado es absorbido rápidamente por los pulmones, si
bien previamente, se produce una amplia conversión al metabolito activo
beclometasona-17-monopropionato por acción de las enzimas esterasas que se
encuentran en la mayoría de los tejidos. La biodisponibilidad absoluta tras la inhalación
es de aproximadamente 2% y 62% de la dosis nominal, para dipropionato de
beclometasona inalterado y beclometasona-17-monopropionato, respectivamente. Al
aumentar la dosis inhalada, se produce un aumento aproximadamente lineal en la
exposición sistémica. La vía preferente de eliminación es por excreción fecal, siendo
insignificante la excreción renal. Las semividas de eliminación final son 0,5 h y 2,7 h
para el dipropionato de beclometasona y el metabolito activo, respectivamente (1,2).
Formoterol: se absorbe de forma rápida y lineal, alcanzando la concentración máxima a
los 5 minutos de la inhalación. Se metaboliza en el hígado por glucuronidación directa,
seguida por O-desmetilación mediada por los isoenzimas CYP2D6, CYP2C19 y
CYP2C9 del citocromo P-450. El formoterol no inhibe las enzimas CYP450 a
concentraciones terapéuticas. La semivida de eliminación establecida después de la
administración oral es de 2–3 horas, excretándose en la orina (principalmente en forma
de metabolitos) un 67% de una dosis oral de formoterol (1,2).
Alternativas terapéuticas
Los objetivos del tratamiento farmacológico del asma son: el control de la
sintomatología (incluidos los síntomas nocturnos y los del asma inducida por el
ejercicio), la prevención de las crisis y la mejora de la función pulmonar; utilizando la
mínima medicación efectiva y ocasionando los menores efectos adversos posibles (4-6).
Se recomienda un tratamiento escalonado, con la adición progresiva de medicamentos,
que debe establecerse en función de la gravedad. Iniciándose en el escalón que se
considere más apropiado para cada paciente y pasando al siguiente cuando se el control
sea inadecuado, o retrocediendo al anterior, cuando se alcance un control de forma
estable (al menos 6-12 semanas) (4-6).
Diversas revisiones y guías de práctica clínica recomiendan que, en aquellos pacientes
con asma moderada, en los que los síntomas persistan tras recibir tratamiento con una
dosis estándar de un corticoesteroide inhalado, la adición de un β2 agonista de acción
prolongada inhalado, puede mejorar el control del asma nocturno, los síntomas, la
función pulmonar y las agudizaciones de la enfermedad (4-7). La utilización de
combinaciones a dosis fijas de estos medicamentos no se recomienda como terapia
inicial, aunque podrían ser útiles en pacientes con asma estable, siempre que el
inhalador combinado se ajuste a las necesidades de dosificación de cada medicamento
(4,5,7,8). Los posibles inconvenientes asociados al uso de de estas combinaciones
radican en la dificultad y nula flexibilidad para ajustar la dosificación, lo que puede
resultar especialmente complicado al pasar de un escalón de tratamiento a otro, o al
considerar la supresión de alguno de los medicamentos; existiendo el riesgo de que los
pacientes reciban más medicación de la estrictamente necesaria (4,5,7,8).
Previamente a la autorización de la asociación BDP-HFA/FF, en España se encontraban
disponibles otras combinaciones de corticoesteroides con β2-agonistas a dosis fijas, en
forma de inhaladores presurizados o polvo seco, como: salmeterol/fluticasona y
budesonida/formoterol (3).
Comparadores: beclometasona + formoterol (en preparados diferentes);
salmeterol/fluticasona; budesonida/formoterol.
Eficacia
En un estudio realizado utilizando radiomarcadores, se observó que los depósitos de BDPHFA en las vías aéreas pulmonares eran mayores que los obtenidos con la BDP-CFC (5560% con BDP-HFA frente a 4-7% con BDP-CFC) (9). Otro estudio posterior presentó
resultados similares (10). Teóricamente, la mayor cantidad de beclometasona depositada
en los pulmones con la formulación BDP-HFA permitiría reducir la cantidad administrada,
obteniendo una eficacia similar (11). Sin embargo, la significación clínica de este hecho no
ha sido establecida.
Con la asociación de BDP-HFA/FF, se han llevado a cabo tres ensayos clínicos
controlados a doble ciego:
- En el primero de ellos (12), de 12 semanas de duración y realizado en pacientes con asma
moderada-grave, se evaluó la no inferioridad de la administración de BDP-HFA (400 mcg)
/FF (24 mcg) frente a la asociación budesonida (800 mcg) / FF (24 mcg) en dispositivo de
polvo seco Turbuhaler® (BUD/FF). La variable principal de eficacia fue la variación en el
flujo espiratorio máximo (PEF) matutino, no observándose diferencias significativas al
final del estudio: 0,49 L/min; IC 95% -11,97:12,95; tampoco se apreciaron diferencias
significativas para el resto de las variables secundarias analizadas.
- Un segundo ensayo clínico (13) evaluó la no inferioridad de la asociación de BDP-HFA
(400 mcg)/FF (24 mcg) frente a la asociación de fluticasona propionato (500 mcg) /
salmeterol xinafoato (100 mcg) presurizado (FP/S). La duración del estudio y la variable
principal fueron las mismas que en el ensayo clínico anterior. La diferencia de las medias
entre los dos grupos al final del estudio fue de –3,32 L/min (IC 95% -17,9:11,3),
alcanzándose los criterios de no inferioridad. En este estudio, tampoco se observaron
diferencias en las variables de medida secundarias, exceptuando la capacidad vital forzada
(FVC) (p =0,04).
- El tercer ensayo (14) aleatorizado fue diseñado con tres brazos. En uno de ellos se evaluó
la no inferioridad de la asociación de BDP-HFA (400 mcg)/FF (24 mcg) en combinación a
dosis fija, frente a BDP-CFC (1000 mcg) presurizado + FF 24 mcg en capsula de
inhalación Aerolizer® administrados por separado. En el otro grupo se evaluó la nueva
asociación frente a BDP-CFC; realizando un análisis de superioridad de BDP-HFA (400
mcg) / FF (24 mcg) en cominación a dosis fija, frente al tratamiento con BDP-CFC (1000
mcg). Respecto al análisis de no inferioridad, se demostró que no había diferencias entre
ambos tratamientos (medias de PEF matutino: 7,3; IC95% -6,29:20,82). En cuanto a la
comparación de superioridad de BDP-HFA/FF frente a BDP-CFC, se observó un PEF
matutino significativamente más favorable para BDP-HFA/FF, con una diferencia de
medias de 30,3 (IC95% 16,22:44,23), igual que con el valor del volumen espiratorio
forzado (FEV), que presentó una diferencia de medias de 0,11 (IC95% 0,02: 0,21).
Los porcentajes de días y/o noches y/o días completos libres de síntomas, y el de los días
con control del asma, fueron significativamente mayores para la combinación a dosis fija
respecto a la administración de dos inhaladores por separado (p<0.05) o beclometasona en
monoterapia (p<0.01). Un análisis post-hoc confirmó un porcentaje significativamente
mayor de días con asma controlada en el grupo tratado con la combinación a dosis fija
respecto a la administración de monofármacos por separado (p<0.005) o la monoterapia
(p<0.0001).
En resumen, la combinación a dosis fija presentaría ciertas ventajas respecto a la
administración de monofármacos (BDP-CFC y beclometasona sola), pero no frente a otras
combinaciones a dosis fijas (fluticasona / salmeterol, budesonida / formoterol), ni frente a
la administración de los dos inhaladores por separado. Los ensayos publicados concluyen
que, tanto la eficacia como la tolerabilidad, fueron similares a otras asociaciones.
Seguridad
En los ensayos clínicos llevados a cabo con la asociación BDP-HFA/FF se registraron los
efectos adversos durante todo el periodo de estudio. También se realizó una
monitorización de la frecuencia cardiaca y la presión arterial y, al término de los ensayos,
se midió el intervalo QT (1,2).
No se observaron diferencias significativas entre los grupos de tratamiento en el número de
pacientes que refirieron efectos adversos, ni en el número de abandonos por este motivo.
Las reacciones adversas asociadas a BDP-HFA/FF son semejantes a las observadas con
cada uno de sus componentes por separado. De las reacciones adversas observadas, se
atribuyen a formoterol: hipopotasemia, cefalea, temblores, palpitaciones, tos, espasmos
musculares y prolongación del intervalo QTc. Mientras que las habitualmente asociadas a
la administración de beclometasona son: infecciones fúngicas orales, candidiasis oral,
disfonía e irritación de garganta (1,2).
Los corticoesteroides inhalados pueden producir efectos sistémicos sobre todo si se
administran a dosis altas (> 1000 mcg/día de BDP-CFC) y durante periodos de tiempo
prolongados. Entre los efectos sistémicos, se pueden incluir: supresión de la función
suprarrenal, disminución de la densidad mineral ósea, retraso del crecimiento en niños y
adolescentes, cataratas y glaucoma. También pueden producirse reacciones de
hipersensibilidad como: exantema, urticaria, prurito, eritema y edema ocular, facial, labial
y faríngeo. Al igual que sucede con otros tratamientos administrados por vía inhalatoria,
podría aparecer broncoespasmo paradójico, con aumento de las sibilancias y disnea
inmediatamente después de la inhalación (1,2).
Ya se ha señalado que, eventualmente, la inhalación del medicamento con la técnica
Modulite® conllevaría una mejor distribución y penetración del mismo en las vías aéreas
pulmonares; sin embargo, la corta duración de los estudios realizados no permite saber si
con el tratamiento continuado, a largo plazo, este hecho podría condicionar que se
alcanzasen mayores concentración sistémicas del corticoesteroide (11).
Precauciones / Contraindicaciones / Uso en situaciones especiales
No se dispone de experiencia en niños y adolescentes menores de 18 años, por lo que no
se recomienda el uso de BDP-HFA/FF en los mismos. Tampoco se dispone de
información sobre su uso en pacientes con insuficiencia renal o hepática. No se
considera necesario ajustar la dosis en ancianos. Su uso está contraindicado en caso de
hipersensibilidad a cualquiera de los componentes del fármaco (1,2).
Debido a los efectos estimulantes sobre el corazón de los agonistas ß2-adrenérgicos, BDPHFA/FF debe utilizarse con precaución en pacientes con arritmias cardíacas, estenosis
aórtica subvalvular idiopática, miocardiopatía hipertrófica obstructiva, cardiopatía grave,
especialmente infarto agudo de miocardio, cardiopatía isquémica, insuficiencia cardíaca
congestiva, vasculopatías oclusivas, especialmente arterioesclerosis, hipertensión arterial y
aneurisma (1,2).
También debe tenerse precaución al tratar a pacientes con prolongación del intervalo QTc
(>0,44 segundos) conocida o sospechada, ya sea ésta congénita o inducida por fármacos;
toda vez que el propio formoterol, puede inducir la prolongación del mismo (1,2). La
inhalación de formoterol puede provocar un aumento de la glucemia, por lo que se requiere
precaución en pacientes con tirotoxicosis, diabetes mellitus, feocromocitoma e
hipopotasemia no tratada (1,2).
Interacciones
Aunque los niveles plasmáticos alcanzados con los corticoesteroides inhalados son muy
bajos, no se pueden descartar posibles interacciones con fármacos inhibidores del enzima
CYP3A4. El efecto del formoterol puede disminuir por el uso concomitante de betabloqueantes (incluidos los colirios) (1,2).
El tratamiento concomitante con quinidina, disopiramida, procainamida, fenotiazinas,
antihistamínicos, inhibidores de la MAO y antidepresivos tricíclicos puede prolongar el
intervalo QTc y aumentar el riesgo de arritmias ventriculares. La L-dopa, la L-tiroxina, la
oxitocina y el alcohol pueden reducir la tolerancia cardiaca a los fármacos β2-agonistas. La
administración simultánea de inhibidores de la MAO, incluidos los agentes con
propiedades similares como la furazolidona y la procarbazina, puede provocar reacciones
de hipertensión (1,2).
Existe un riesgo elevado de arritmias en pacientes que sean anestesiados con hidrocarburos
halogenados. El tratamiento concomitante con derivados de xantina, esteroides o diuréticos
puede potenciar un posible efecto hipopotasémico de los β2-agonistas, lo cual podría
aumentar el riesgo de arritmias en pacientes tratados con glucósidos digitálicos. Por su
contenido en etanol, existe riesgo potencial de interacción en pacientes especialmente
sensibles que tomen disulfiram o metronidazol (1,2).
Análisis comparativo
Eficacia. La asociación BDP-HFA/FF ha demostrado ser no inferior a las asociaciones con
las que se ha comparado: salmeterol/fluticasona y budesonida/formoterol. También ha
mostrado la no inferioridad frente a la administración de cada componente por separado
en dos inhaladores, con técnicas inhalatorias distintas.
Conclusión: eficacia similar a otras asociaciones de glucocorticoides inhalados y β2agonistas de acción prolongada.
Seguridad. No se han observado diferencias en la frecuencia de los efectos adversos
descritos, ni en el número de abandonos como consecuencia de éstas, en relación a sus
comparadores.
Conclusión: seguridad similar a la de otras asociaciones de glucocorticoides inhalados y
β2-agonistas de acción prolongada.
Pauta. En los ensayos clínicos realizados la nueva asociación se admnistró con dos
inhalaciones dos veces al día, aunque la dosis recomendada en la ficha técnica es de una o
dos inhalaciones dos veces al día. Con la pauta empleada en los estudios llevados a cabo,
no se observaron diferencias en cuanto a comodidad posológica frente a las asociaciones
con las que se comparó.
Conclusión: similar a otras asociaciones de glucocorticoides inhalados y β2-agonistas de
acción prolongada.
Coste. Ligeramente inferior al de otras asociaciones de glucocorticoides inhalados y β2agonistas de acción prolongada.
Lugar en terapéutica
En los ensayos clínicos comparativos realizados, la asociación BDP-HFA/FF no ha
mostrado diferencias significativas en relación a su eficacia, seguridad o pauta, frente a
otras asociaciones de glucocorticoides y β2-agonistas (inhalados) previamente
disponibles en España. Si bien, al ser los ensayos disponibles de corta duración (3-6
meses), se precisa disponer de información sobre su eficacia y seguridad a largo plazo.
Al tratarse de dos fármacos previamente disponibles en monoterapia, se considera
procedente analizar la pertinencia de la combinación de ambos a dosis fija, para poder
establecer su lugar en la terapéutica del asma frente a otras alternativas previamente
disponibles.
En principio, se ha postulado que el menor tamaño de las partículas liberadas de la
formulación con la técnica Modulite®, conllevaría una mejor distribución y penetración
del medicamento en las vías aéreas pequeñas. Sin embargo, la significación clínica de
este hecho debería confirmarse con estudios específicamente diseñados, toda vez que la
corta duración de los estudios realizados hasta el momento, no permite saber si a largo
lazo, se podría llegar a alcanzar una concentración sistémica superior del medicamento.
También se necesitaría más información sobre el manejo del dispositivo de
administración de la cominación BDP-HFA/FF, especialmente en relación a la
adherencia de los pacientes al tratamiento.
Por otra parte, cabe señalar que en España no se encuentra disponible la beclometasona
en monoterapia con la técnica Modulite®, lo cual supondría un inconveniente en caso
de pasar –dentro del tratamiento escalonado del asma- de beclometasona en
monoterapia a la combinación BDP-HFA/FF o al contrario; ya que requeriría, no sólo
ajustar la dosis de budesonida teniendo en cuenta la equivalencia en ambos preparados,
sino modificar la técnica inhalatoria.
A la vista de las evidencias disponibles y, aunque su coste es ligeramente inferior al de
otras asociaciones de corticoesteroides inhalados con β2-agonistas, podría concluirse
que la nueva combinación a dosis fijas BDP/FF-HFA no sería pertinente en la
indicación autorizada en España; y por tanto, no supondría un avance terapéutico frente
a otras alternativas terapéuticas previamente disponibles para el tratamiento del asma.
BIBLIOGRAFÍA
1.- Ficha Técnica de Foster® (Lab. Chiesi España S.A.). Abril, 2009.
2.- Ficha Técnica de Formodual® (Lab. Pfizer S.A.). Abril, 2009.
3.- BOT Plus - Base de Datos del Medicamento. Consejo General de Colegios Oficiales
de Farmacéuticos®, 2010 mayo.
4.- Guia de Práctica Clínica sobre Asma. Osakidetza / Servicio Vasco de Salud. Disponible
en URL: http://www.respirar.org/pdf/gpcpv.pdf [consultado 28-6-2010]
5.- Global Strategy for Asthma Management and preventionn. National Institutes of
Health. National Herat, lung and Blood Institut. Revised 2008. Disponible en URL:
www.ginasthma.com [consultado 28-6-2010]
6.- GEMA 2009. Guía española para el manejo del asma (GEMA). Madrid: Área de
Asma de SEPAR, 2009.
7.- Appropiate use of inhaled corticosteroids and long-acting beta2 agonists in asthma
and COPD. NPS Prescribing Practice R 2008; (42).
8.- Inhaled corticosteroids and long-acting beta2 agonists in asthma and COPD. NPS
Newsletter 2008; (58).
9.- Leach CL et al. Improved airway targeting with the CFC-free HFA-beclomethasone
metered dose inhaler compared with CFC-beclomethasone. Eur Respir J 1998; 12: 134653.
10.- Leach CL et al. Lung Deposition of Hydrofluoroalkane-134a Beclomethasone Is
Greater Than That of Chlorofluorocarbon Fluticasone and Chlorofluorocarbon
Beclomethasone. Chest 2002; 122: 510-16.
11.- Bousquet J et al. Systemic exposure and implications for lung deposition with an
extra-fine hydrofluoroalkane beclometasone dipropionate/formoterol fixed combination.
Clin Pharmacokinet 2009; 00 (0): 0-0.
12.- Papi A et al. Beclomethasone/formoterol versus Budosenide/Formoterol combination
therapy in asthma. Eur Respir 2007; 29: 682-9.
13.- Papi A et al. Beclomethasone/formoterol vers Fluticasone/salmeterol inhaled in
moderate to severe asthma. Allergy 2007; 62: 1182-8.
14.- Huchon G et al. Lung function and asthma control with beclomethasone and
formoterol in a single inhaler. Respir Med 2009; 106: 41-9.
(*)CALIFICACIÓN
DEFINICIÓN
La bibliografía disponible sobre la novedad es insuficiente,
No valorable:
poco concluyente o no se dispone de ensayos clínicos de
información
calidad frente a comparadores adecuados, lo que no permite
insuficiente
identificar su grado de aportación terapéutica
La novedad no aporta ventajas frente a otros medicamentos
No supone un
avance terapéutico ya disponibles en la indicación para la que ha sido autorizado
La novedad puede ser de utilidad en alguna situación clínica
Aporta en
y/o en un grupo determinado de pacientes
situaciones
concretas
La novedad aporta ventajas relacionadas con la comodidad
Modesta mejora
posológica y/o el coste del tratamiento
terapéutica
Importante mejora La novedad representa una clara ventaja en términos de
eficacia y/o seguridad frente a las alternativas terapéuticas
terapéutica
disponibles para la misma indicación o condición clínica
. Este informe ha sido realizado de acuerdo con el Procedimiento Normalizado de Trabajo de los
Comités de Evaluación de Nuevos Medicamentos de Andalucía, Aragón, Cataluña, Navarra y País Vasco;
y revisado por el Grupo Multidisciplinar de Expertos en Uso Racional de Medicamentos del Servicio
Andaluz de Salud.
. La evaluación de novedades terapéuticas en el momento de su comercialización se apoya en
información cuya validez puede verse limitada con el paso del tiempo, por lo que debe ser empleada con
precaución.
. Queda totalmente prohibido el uso de este documento con fines promocionales.
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INFORME DE BECLOMETASONA/FORMOTEROL (inhalador): TABLA RESUMEN DE ENSAYOS CLÍNICOS CONTROLADOS (ECR)
Resultados (tamaño / valores p /
Referencia
Tipo de
Población estudiada
Pauta de
Variables de
Calidad del
(Autor,
(criterios de inclusión tratamiento
intervalos de confianza)
estudio (escala
estudio y
medida
Jadad) (*)
publicación)
y exclusión)
(endpoint)
objetivo
Papi A et al. Eur
Respir 2007; 29:
682-9.
EC multicéntrico,
doble ciego, dos
grupos paralelos.
Se aleatorizaron
219 pacientes
Objetivo:
Evaluar la no
inferioridad de
BDP-HFA/FF en
relación a
BUD/FF
Periodo de preinclusión: 2
semanas
Duración: 12
semanas
Criterios inclusión:
18 – 65 años
Asma moderada grave
- FEV1 entre 50-80%
Tratados con una dosis
≤1000 mcg de BUD o
equivalente y seguían
sintomáticos
Criterios de exclusión:
EPOC; fumadores o exfumadores (>10 paquetes
año); exacerbaciones
graves o infecciones
sintomáticas en las 8
semanas anteriores; más de
3 ciclos de tratamiento con
corticoides orales u
hospitalización en los 6
n= 109
BDP-HFA/FF
(200mcg/12mcg)
dos veces al día
Variable principal:
Pre-dosis PEF
matutino en las dos
últimas semanas de
tto. Límite de no
n= 110
inferioridad
BUD/FF
prefijado: –20 L/min
(400mcg/12 mcg) Variables
dos veces al día
secundarias:
Cambios observados
Salbutamol como a las 12 semanas en
medicación de
relación al basal en
rescate en ambos la población por ITT
grupos
Abandonos:
BDP-HMA/FF
(n=6)
BUD/FF (n=13)
Total: 4 puntos
BDP/FF BUD/FF
Dif de
IC
(L/min) (L/min)
medias
95% (L/min)
Aleatorización: 1
338,3
337,8
0,49 L/min -11,9 : 12,9
Doble Ciego: 1
El límite inferior de unilateralidad del IC del
Pérdidas: 1
97,5% predeterminado fue de –11,9 L/min
Aleatorización
apropiada: 0
P (entre grupos Ciego apropiado: 1
BDP/FF
BUD/FF
Media ± (DE) Media ± (DE)
a las 12
semanas)
- PEF (L/min)
56,04 (72,9)
53,16 (77,3)
0,806
- FEV1 (L)
0,28 (0,47)
0,33 (0,44)
0,354
- FVC (L)
0,26 (0,52)
0,21 (0,52)
0,557
meses anteriores;
tratamiento con beta-2agonistas de acción
prolongada,
anticolinérgicos o
antihistamínicos en las dos
semanas previas, o
corticoides intranasales o
tópicos, antileucotrienos,
o cambios en la dosis de
corticoides inhalados en
las cuatro semanas previas;
los pacientes que en el
periodo de preinclusión
sufrieron alguna
exacerbación y aquellos
que con la dosis de ≤1000
mcg de BUD mejoraban el
PEF>15%
Papi A et al.
Allergy 2007;
62: 1182-8.
EC multicéntrico,
doble ciego, dos
grupos paralelos.
Se aleatorizaron
228 pacientes
Evaluar la no
inferioridad de
BDP-HFA/FF en
relación a FP/S
Periodo de preinclusión: 2
semanas
Duración: 12
Criterios inclusión:
18 – 65 años
Asma moderada grave
- FEV1 entre 50-80%
Tratados con una dosis
≤1000 mcg de BUD o
equivalente y seguían
sintomáticos
Criterios de exclusión:
EPOC; fumadores o exfumadores (>10 paquetes
año); exacerbaciones
graves o infecciones
sintomáticas en las 8
semanas anteriores; más de
3 ciclos de tratamiento con
Síntomas:
Los dos grupos disminuyeron los síntomas
diurnos y nocturnos desde el inicio en relación al
final. El valor (Media ± (DE)
Diurnos:
- 0,93 (0,78) BDP/FF vs –0,86 (0,86) BUD/FF
Nocturnos:
-0,73(0,75) BDP/FF vs – 0,66 (0,84) BUD/FF
El uso de salbutamol disminuyó en los dos
grupos no observándose diferencias significativas
entre ambos
n= 115
BDP-HFA /FF
(200mcg/12mcg)
dos veces al dia
n= 113
FP/S
(250mcg/50mcg)
dos veces al dia
Se dieron dos
inhaladores para
garantizar el
doble ciego
Tolerabilidad:
No se observaron diferencias significativas en el
número de efectos adversos ni en la tasa de
abandonos. Ninguno de los grupos mostró
alteraciones del ECG o de la prolongación del
intervalo QT
Variable principal: BDP/FF
FP/S
Dif de
IC 95% Total: 4 puntos
Pre- dosis PEF
(L/min) (L/min)
medias
(L/min)
matutino en las dos 329,6
330,0
-3,32 L/min
-17,9 : 11,3 Aleatorización: 1
últimas semanas de
Doble Ciego: 1
tto. Lmite de no
Pérdidas: 1
El límite inferior de unilateralidad del IC del
inferioridad
Aleatorización
97,5% predeterminado fue de –17,92 L/min
prefijado: –20 L/min
apropiada: 0
Ciego apropiado: 1
P (entre
BDP-HFA/FF FP/S
Variables
Media ± (DE) Media ± (DE) grupos)
secundarias:
Cambios observados
a las 12 semanas en
relación al basal en
la población por ITT
Salbutamol como
medicación de
- PEF (L/min)
48,91 (56,1)
52,76 (65,9)
0,654
semanas
Huchon G et al.
Resp Med 2009;
106: 41-9.
EC multicéntrico,
doble ciego, tres
grupos paralelos.
Se aleatorizaron
645 pacients
Evaluar la no
inferioridad de
BDP-HFA/F en
relación a BDPCFC + FF polvo
seco (por
separado)
corticoides orales u
hospitalización en los 6
meses anteriores;
tratamiento con beta-2agonistas de acción
prolongada,
anticolinérgicos o
antihistamínicos en las dos
semanas previas o
corticoides intranasales o
tópicos, antileucotrienos, o
cambios en la dosis de
corticoides inhalados en
las cuatro semanas previas;
los pacientes que en el
periodo de preinclusión
sufrieron alguna
exacerbación y aquellos
que con la dosis de ≤1000
mcg de BUD mejoraban el
PEF> 15%
rescate en ambos
grupos
Criterios inclusión:
18 – 70 años
Asma moderada grave
- FEV1 entre 40-80% del
valor esperado
Pacientes tratados con
750-1000 mcg de BDPCFC o su equivalente solo
o asociado a un beta-2agonista de acción
prolongada durante dos
meses como mínimo
Utilización diaria de
salbutamol
n = 212
BDP-HMA /FF
(200mcg/12mcg)
dos veces al dia
Abandonos:
BDP-HMA/FF
(n=1)
(matutino)
- PEF (L/min)
(vespertino)
- FEV1 (L)
- FVC (L)
FP/S (n=2)
47,13 (57,8)
47,17 (63,2)
0,928
0,43 (0,48)
0,36 (0,38)
0,295
0,46 (0,51)
0,34 (0,44)
0,040
BDP-HMA/FF
Media ± (DE)
basal final
1,71
0,57
(0,56) (0,70)
1,21
0,44
(0,68) (0,64)
0,25
55,52
(1,88) (38,89)
Síntomas
diurnos
nocturnos
FP/S
Media ± (DE)
basal final
1,80
0,55
(0,65) (0,70)
1,20
0,48
(0,76) (0,63)
0,84
54,25
(6,55) (38,35)
P (entre
grupos
0,382
0,834
Días sin síntomas
0,706
(%)
Tolerabilidad:
No se observaron diferencias significativas en el número de efectos
adversos ni en la tasa de abandonos. Ninguno de los grupos mostró
alteraciones del ECG o de la prolongación del intervalo QT
Analisis de
no
inferioridad
en la
población por
n = 220
intención de
BDP-CFC + FF
tratar
(500mcg+12mcg) Variable
dos veces al día
principal:
PEF
n = 213
matutino1
BDP-CFC
Variable
(500mcg) dos
secundaria:
veces al día
- FEV1 (L)2
(DE)
BDP-CFC
Media ±
+FF
EEM
Media ± (DE) de la difer.
339,6
(5,099)
332,7
(5,005)
7,3 (6,891)
2,24
(0,036)
2,22
(0,035)
0,016
(0,047)
BDP-HFA
/F Media ±
IC 95% de
la difer.
Total: 5 puntos
Aleatorización: 1
Doble Ciego: 1
Pérdidas: 1
Aleatorización
apropiada: 1
-6,29 : 20,82 Ciego apropiado: 1
-0,08 : 0,109
Evaluar la
superioridad de
BDP-HFA/FF en
relación a BDPCFC
Habían presentado
síntomas en más de tres
ocasiones la semana
anterior de entrar en el
estudio
Criterios de exclusión:
Fumadores o ex fumadores
(> 20 cigarrillos día)
durante 10 años
Cada participante
recibió tres
inhaladores para
mantener el ciego
Abandonos:
BDP-HMA /FF
(n= 13)
BDP-CFC + FF
(n= 16)
BDP-CFC
(n=20)
BDP-CFC
Analisis de
IC 95% de
BDP-HFA
Media ±
+FF
la difer.
superioridad /FF Media
EEM
Media ± (DE) de la difer.
± (DE)
en la
población por
intención de
tratar
339,6
309,41
30,2
16,22: 44,23
Variable
(5,099)
(5,386)
(7,120)
principal:
PEF
matutino1
2,24
2,13
0,11
0,02 : 0,021
Variable
(0,036)
(0,048)
secundaria: (0,036)
- FEV1 (L)2
El resto de variables secundarias medidas por el paciente y en la visita
clínica (PEF matutino y nocturno; FEV1; FVC) se incluyen en un anexo
en la web de forma descriptiva y sin un análisis estadístico.
Control del asma: En los días libres de síntomas tanto diurnos como
nocturnos no hubo diferencias al final del tratamiento en relación al
basal con la BDP-CFC. En cambio aumentaron en los otros dos grupos,
en un análisis post-hoc
Exacerbaciones: Se redujeron significativamente con BDP-HFA/FF en
relación a BDP-CFC pero no frente a los dos componentes por
separado, en un análisis post-hoc.
Problemas metodológicos: El análisis estadístico no se ha realizado
ajustado por las múltiples comparaciones efectuadas.
BDP-HFA/FF: Asociación a dosis fijas de beclometasona dipropionato / formoterol fumarato (técnica inhalatoria Modulite®); BUD/FF: Asociación a dosis fija de budesonida
/ formoterol (técnica inhalatoria Turbuhaler®); FP/S: Asociación a dosis fija de fluticasona propionato / salmeterol (cartucho presurizado Seretide®); BDP-CFC:
beclometasona tradicional (cartucho presurizado); FF: formoterol fumarato (Aerolizer®); PEF: flujo espiratorio máximo (1PEF matutino antes de administrar la dosis medido
en la consulta. El límite de no inferioridad prefijado es de -20 ml/L); FEV: volumen espiratorio forzado (2FEV1 (L) medido en la consulta. Límite de no inferioridad
prefijado: -0,200 ml/L); FVC: capacidad vital forzada.
(*) Rango de puntuación: 0-5. Estudio de baja calidad: puntuación < 3