Download INDACATEROL (DCI): Calificación(*): NO SUPONE UN AVANCE

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INDACATEROL (DCI):
Calificación(*): NO SUPONE UN AVANCE TERAPEUTICO
Fecha de evaluación: agosto, 2010
Nuevo principio activo
Marca/s registrada/s (Laboratorio/s): Onbrez Breezhaler® (Novartis Farmacéutica
S.A.)
Presentación/es:
150 mcg 30 cap + inhal pol
300 mcg 30 cap + inhal pol
Fecha autorización (procedimiento): noviembre 2009 (centralizado)
Fecha comercialización: agosto 2010
Condiciones de dispensación: con receta médica
Grupo Terapéutico: R03AC18 Agonista beta2-adrenérgico de larga duración
Coste tratamiento/día comparativo:
Principio activo ................................................................................Coste diario en euros
Indacaterol……………………………………………….……….1,25
Formoterol…………………………………………………………1,07
Salmeterol………………………………………………………….1,19
Tiotropio…………………………………………………………...1,76
Fuente: Subdirección de Prestaciones. Servicio Andaluz de Salud
Resumen:
- El indacaterol (IN) es un agonista parcial y de larga duración de los receptores beta2adrenérgicos que, por medio del aumento de los niveles de AMPc, causa la relajación del
músculo liso bronquial.
- IN está indicado para el tratamiento broncodilatador de mantenimiento de la obstrucción de las
vías respiratorias en pacientes adultos con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).
- La dosis recomendada de IN es la inhalación del contenido de una cápsula de 150 mcg, una
vez al día; pudiéndose aumentar la dosis hasta 300 mcg, una vez al día (dosis máxima
autorizada).
- Los ensayos clínicos realizados con IN han sido de corta duración (menos de 1 año) y en ellos
han participado un escaso número de pacientes; siendo importantes los criterios de exclusión
empleados. En los ensayos clínicos IN no ha mostrado mayor eficacia clínica que los otros beta
2 de acción larga -salmeterol o formoterol- no siendo concluyente –por el momento- su perfil de
seguridad.
Indicaciones
Indacaterol (IN) está indicado para el tratamiento broncodilatador de mantenimiento de
la obstrucción de las vías respiratorias en pacientes adultos con enfermedad pulmonar
obstructiva crónica (EPOC) (1).
Posología / Administración
La dosis recomendada de IN consiste en la inhalación -por medio de un dispositivo
específico- del contenido de una cápsula de 150 mcg, una vez al día; pudiéndose aumentar
la dosis hasta 300 mcg, una vez al día (dosis máxima autorizada). Se debe administrar
todos los días a la misma hora; y, si se olvida una dosis, la próxima dosis debe
administrarse el día siguiente a la hora habitual (1).
Mecanismo de acción
IN es un agonista parcial y de larga duración de los receptores beta2-adrenérgicos que,
por medio del aumento de los niveles de AMPc, causa la relajación del músculo liso
bronquial (1).
Farmacocinética
Tras la inhalación, IN alcanza la concentración plasmática máxima aproximadamente a
15 minutos, presentando una biodisponibilidad absoluta del 43%. Su metabolito más
abundante en suero es un derivado hidroxilado que se produce principalmente por el
isoenzima CYP3A4. IN se excreta principalmente por las heces, principalmente de
forma inalterada (54%) y en menor grado como metabolito hidroxilado (23%). IN
presenta una semivida de eliminación de 40 - 52 horas (1).
Alternativas terapéuticas
El objetivo del tratamiento farmacológico de la EPOC es la reducción de los síntomas
y/o de las complicaciones. Debiendo ser éste progresivo y adecuarse a la gravedad de la
obstrucción y de los síntomas, así como a la respuesta del paciente. Los
broncodilatadores inhalados (agonistas beta2-adrenérgicos de acción larga y
anticolinérgicos de acción larga) son la base del tratamiento sintomático en pacientes
con EPOC y síntomas permanentes (2-4). Los beta 2 de acción larga (salmeterol y
formoterol) han demostrado disminuir las hospitalizaciones y las exacerbaciones de la
EPOC respecto al placebo, no hay evidencia de la mejora de la mortalidad, y no hay
diferencias en beneficios en salud frente a los anticolinérgicos de acción larga
(tiotropio) (5,6).
El tratamiento de elección de la EPOC consiste en la administración en inhalación de
salbutamol (dosis adulto: 200 μg/4-6 h inh [máx. 1.600 μg/d] a demanda) o terbutalina
(dosis adulto: 500 μg/4-6 h inh [máx. 6.000 μg/d] a demanda); y, en los casos en los que
no haya mejoría se asociará bromuro de ipratropio (dosis adulto: 20-40 μg/6-8 h inh
[máx. 320 μg/d]). Si la disnea es continua de pequeños-moderados esfuerzos o se
presentan síntomas nocturnos se asociará formoterol (dosis adulto: 12-24 μg/12 h inh
[máx. 48 μg/d]) o salmeterol (dosis adulto: 50 μg/12 h inh [máx. 200 μg/d]) +
budesonida en inhalación (dosis adulto: 200-400 μg/12 h inh [máx. 1.600 μg/d]); y si a
pesar de este tratamiento no hay mejoría se asociará teofilina (dosis adulto: 200-400
mg/12 h vo) (7).
Eficacia
Se han publicado cinco ensayos clínicos multicéntricos y aleatorios en los que se evaluó IN
frente a placebo en pacientes con EPOC en población caucásica (8-12) y uno en población
japonesa (13). En tres de estos ensayos había un brazo con tratamiento activo: uno con
formoterol (8), otro con salmeterol (9) y otro con tiotropio (10). Las comparaciones entre
IN y salmeterol o tiotropio fueron objetivos secundarios (9,10), mientras que la
comparación frente a formoterol fue un objetivo exploratorio (8). En estos ensayos, los
criterios de inclusión fueron: pacientes con EPOC moderada o grave (FEV1/FVC < 70% y
FEV1 ≥ 30% y < 80%), mayores de 40 años y fumadores o exfumadores de al menos 20
paquetes/año; excluyéndose, entre otros, los pacientes con exacerbaciones o infecciones en
las 6 semanas previas, diabéticos, asmáticos, con alteraciones bioquímicas importantes o
con alargamiento del QT. La variable principal fue el valor del FEV1 tras 12 semanas de
tratamiento; considerándose 120 ml como la diferencia mínima clínicamente relevante.
Como variables secundarias principales se evaluaron:
- Días de mal control, una variable no validada (14), que se definió como los días con una
puntuación ≥ 2 en una escala de 0-3 en, al menos, 2 síntomas entre los que se incluía tos,
sibilancias, modificación en el esputo y falta de aliento.
- Variaciones en el estado de salud, medidas por la escala SGRQ (St George´s Respiratory
Questionnaire). Se trata de una escala con 50 ítemes repartidos en tres dimensiones:
síntomas, actividad e impacto. El rango de posibles puntuaciones oscila entre 0 (no
alteración de la calidad de vida) y 100 (máxima alteración de la calidad de vida); siendo la
diferencia mínima clínicamente relevante de 4 unidades.
- Variaciones en la disnea, medidas por el índice transicional de la disnea (ITD), que
consiste en la suma de tres dominios (cambios en el deterioro funcional, en la capacidad de
desarrollar tareas y en la de realizar esfuerzos). El rango de posibles puntuaciones oscila
entre - 9 (máximo empeoramiento) a + 9 (máxima mejora); siendo la diferencia mínima
clínicamente relevante de 1 unidad.
- Exacerbaciones de la EPOC, definidas como el comienzo o empeoramiento de más de
uno de síntomas como disnea, tos, purulencia o volumen del esputo o sibilancias, durante
más de tres días seguidos, además de una intensificación del tratamiento (antibiótico,
corticoides sistémicos u oxigenoterapia) y/o hospitalización o atención en urgencias.
Los cambios en el FEV1 observados en los pacientes tratados con IN frente a los tratados
con placebo estuvieron comprendidos entre 130 ml y 180 ml, superando en todos los casos
los 120 ml (valor establecido como la diferencia mínima clínicamente relevante). En
relación a las variables secundarias, el IN fue estadísticamente superior al placebo en el
ITD y en el SGRQ, aunque las diferencias no se consideraron clínicamente relevantes.
Respecto a las exacerbaciones, el informe de la EMA recoge discrepancias entre los
diferentes estudios aunque un análisis conjunto de los datos mostró mejoría en las
exacerbaciones con IN frente a placebo (14). Asimismo, también se observaron
discrepancias en los días de mal control.
En el ensayo frente a placebo y con un brazo con formoterol (estudio INVOLVE) (8), se
comparó IN a las dosis de 300 mcg (n=437) ó 600 mcg (n=428) -dosis no autorizada- y
formoterol 12 mcg/12 horas (n=435) o placebo (n=432), administrados cada uno con su
propio dispositivo para inhalación, durante 52 semanas. Las dosis comparadas no eran
equivalentes puesto que se comparó la dosis máxima del IN (300 mcg/24 h) con la dosis de
mantenimiento de formoterol (12 mcg/12 h; dosis máxima: 24 mcg/12h). En el ensayo
frente a placebo y con un brazo con salmeterol (estudio INLIGHT 2) (9) se comparó IN
150 mcg (n=330) frente a salmeterol 50 mcg/12 horas (n=333) y placebo (n=335),
administrados cada uno con su propio dispositivo para inhalación, durante 26 semanas.
A las doce semanas hubo diferencias en el FEV1 de IN con formoterol (100 ml) y con
salmeterol (60 ml) que no fueron clínicamente significativas; por lo que la EMA cuestiona
la relevancia clínica de este resultado (14). En cuanto a las variables que midieron los
beneficios sintomáticos no se observaron diferencias al final del ensayo ni en los días de
mal control, ni en las variaciones en el estado de salud (escala SGRQ), ni en la disnea
(escala ITD) entre IN y formoterol o salmeterol. En alguna de las variables se observó
alguna diferencia estadísticamente significativa -aunque sin relevancia clínica- a las 12
semanas, pero desaparecían en las siguientes evaluaciones. Asimismo, tampoco se
detectaron diferencias en las exacerbaciones de la EPOC frente al formoterol y frente a
salmeterol no se da el dato.
Hay otro estudio de IN frente a salmeterol (15) en el que sólo se evaluó el FEV1 a los 14
días y otro frente a formoterol (16) en el que se evaluó el FEV1 en 30 pacientes, por lo que
no sirven para compararlos.
Se dispone de un ensayo clínico de IN frente a placebo, doble ciego, con un brazo abierto
no ciego con tiotropio, en 1.683 pacientes y con una duración de 26 semanas. En este
estudio no se detectaron diferencias clínicamente relevantes en el FEV1 (las diferencias
fueron entre 40 y 50 ml), variable principal, ni en las variables que midieron beneficios
sintomáticos para el paciente, a las 26 semanas, entre ellas las exacerbaciones entre el IN a
dosis de 150 mcg o 300 mcg y el tiotropio (10). Asimismo, se dispone de otro estudio
frente a tiotropio en el que sólo se evaluó el FEV1 a los 14 días, por lo que no sirve para la
comparación (17). En el 2011 está prevista la finalización de un ensayo (INVIGORATE,
NCT 00845728) frente a tiotropio, doble ciego, de 52 semanas de duración, en el que las
exacerbaciones de la EPOC es la variable secundaria y proporcionará más información
sobre este fármaco (18).
Se ha evaluado el comienzo de acción del IN (150 mcg y 300 mcg) frente a salbutamol
(beta2 agonista de acción rápida) y frente a salmeterol/fluticasona (50/500 mcg) en un
ensayo realizado en 89 pacientes (19); siendo la variable principal el FEV1 valle 5 minutos
después de la administración de una dosis única, sin que se utilizara ninguna variable de
trascendencia clínica para los pacientes. El IN a dosis de 150 mcg y 300 mcg presentó un
comienzo de acción similar al salbutamol y más rápido que el salmeterol/fluticasona. Al
ser IN un tratamiento de mantenimiento y no de rescate, no está claro que la rapidez en el
comienzo de la acción suponga algún beneficio clínico.
Seguridad
Los datos disponibles acerca de la seguridad de IN se refieren a periodos de tiempo no
superiores a 56 semanas. Las reacciones adversas descritas han sido en su mayoría de
carácter leve o moderado, disminuyendo su frecuencia –excepto la tos- al continuar el
tratamiento. En los ensayos clínicos -realizados en 2.154 pacientes- las reacciones adversas
descritas de forma frecuente (≥1% a <10%), fueron: rinofaringitis (9,1%), tos (6,8%),
infección de las vías respiratorias altas (6,2%), cefalea (4,8%); asimismo, también se ha
descrito sinusitis, diabetes mellitus e hiperglucemia, isquemia cardiaca, dolor
faringolaríngeo, rinorrea, congestión del tracto respiratorio, espasmos musculares, temblor
y edema periférico. De forma infrecuente (≥0,1% a <1%) se han descrito: parestesias,
fibrilación auricular, dolor torácico no cardiaco y anemia (1).
En los ensayos clínicos en fase III se observó que una media del 17-20% de los pacientes
presentaban tos esporádica que solía aparecer 15 segundos después de la inhalación y
duraba generalmente 5 segundos (aproximadamente 10 segundos en fumadores);
apareciendo más frecuentemente en mujeres que en hombres y más en fumadores que en
ex-fumadores. En general, la tos se toleraba bien, no viéndose obligado ningún paciente a
abandonar el ensayo con las dosis recomendadas. Al ser la tos un síntoma de la EPOC, tan
sólo el 6,8% de los pacientes describieron la tos como reacción adversa. Eventualmente,
esta reacción adversa podría dificultar la utilidad terapéutica del fármaco, al disminuir la
adherencia al tratamiento y afectar a la calidad de vida de los pacientes (14).
Precauciones / Contraindicaciones / Uso en situaciones especiales
IN está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al principio activo o a
alguno de sus excipientes (contiene lactosa). Asimismo, IN no debe utilizarse en el
tratamiento del asma debido a la ausencia de datos sobre resultados a largo plazo (1).
La administración de IN puede causar broncoespamo paradójico que puede suponer riesgo
vital. En caso de producirse, el IN debe interrumpirse inmediatamente y sustituirse por un
tratamiento alternativo. IN no está indicado como tratamiento de rescate ni en episodios
agudos de broncoespasmo. Si la EPOC empeora durante el tratamiento, debe evaluarse de
nuevo al paciente y el régimen de tratamiento de la EPOC. La dosis diaria no debe
aumentarse por encima de la dosis máxima de 300 microgramos (1).
En pacientes con trastornos cardiovasculares (insuficiencia coronaria, infarto agudo de
miocardio, arritmias cardiacas, hipertensión), trastornos convulsivos, tirotoxicosis y en
pacientes que responden de forma inusual a los agonistas beta2-adrenérgicos IN debe
utilizarse con precaución (1).
Al igual que otros agonistas beta2-adrenérgicos, IN puede producir en algunos pacientes
efectos cardiovasculares clínicamente significativos (aumento de frecuencia cardiaca, de la
tensión arterial, etc.); pudiendo ser necesario interrumpir el tratamiento (1).
Los agonistas beta2-adrenérgicos pueden producir alteraciones en el electrocardiograma,
así como hipocaliemia significativa; si bien, el descenso de potasio plasmático es
generalmente transitorio, no requiriéndose la administración de suplementos. No obstante,
en pacientes con EPOC grave, la hipocaliemia puede acentuarse por la hipoxia y/o por el
tratamiento concomitante (corticoides, diuréticos no ahorradores de potasio, derivados de
la metilxantina, etc.), lo que podría aumentar la susceptibilidad a las arritmias cardiacas.
Asimismo, la inhalación de dosis elevadas de agonistas beta2-adrenérgicos puede inducir
un aumento de la glucosa plasmática. Tras el inicio del tratamiento con estos fármacos
debe vigilarse estrechamente los niveles de glucosa en sangre en pacientes diabéticos (1).
En relación al uso de IN en niños (menores de 18 años) o en mujeres embarazadas no se
dispone de información. Si bien, al igual que ocurre con otros agonistas beta2adrenérgicos, podría inhibir el parto por el efecto relajante del músculo liso uterino;
debiendo utilizarse únicamente cuando los beneficios esperados superen los riesgos
potenciales. Durante la lactancia no se recomienda su uso. En pacientes ancianos o con
insuficiencia renal o hepática leve/moderada no se requiere ajuste de dosis (1).
Interacciones
La administración concomitante de IN con otros agonistas beta2-adrenérgicos de larga
duración (solos o como integrantes de un tratamiento de combinación) puede potenciar los
efectos adversos, no debiendo utilizarse conjuntamente (1).
El IN puede interactuar con fármacos con efecto hipocaliémico (derivados de la
metilxantina, corticoides o diuréticos no ahorradores de potasio) intensificándose este
efecto, por lo que habría que utilizarlo con precaución (1).
Los bloqueantes beta-adrenérgicos pueden debilitar o antagonizar el efecto de los agonistas
beta2-adrenérgicos. Por ello, IN no debe administrarse junto con bloqueantes betaadrenérgicos (incluidos colirios) a menos que su uso esté claramente justificado. En
situaciones en que sea necesaria su utilización es preferible emplear bloqueantes betaadrenérgicos cardioselectivos, aunque éstos también deben administrarse con precaución
(1).
Los fármacos inhibidores del CYP3A4 o de la glicoproteina P producen aumentos de hasta
dos veces en la exposición sistémica del fármaco (1).
Análisis comparativo
Fármacos comparador/es: tiotropio, salmeterol o formoterol.
- Eficacia: Similar. Se dispone de tres ensayos clínicos comparativos (frente a
formoterol, tiotropio y salmeterol) en los que no se observaron diferencias
clínicamente significativas entre los tratamientos en el FEV1 (variable principal), ni
en las variables secundariasd eficacia (disminución de las exacerbaciones, calidad
de vida, disnea o días de mal control). Por el momento, no se dispone de ensayos
comparativos a largo plazo (más de un año) en los que se evalúe como variable
principal la eficacia clínica.
- Seguridad: No concluyente. Los ensayos anteriormente comentados tienen
numerosos e importantes criterios de exclusión, un escaso número de pacientes y el
de mayor duración es de un año, lo que dificulta conocer suficientemente el perfil
de seguridad.
En la tabla adjunta se resumen los datos de seguridad de los ensayos en los que
se compara IN frente a otros beta2 de acción larga.
Tabla 1. VALORACIÓN DE LA SEGURIDAD COMPARADA
VALORACIÓN
GLOBAL DE
RAM
Pacientes con RAM
Tos
Infección bacteriana
del Tracto Resp Alto
IN
Beta2 de acción larga
IN 150 mcg 51,2 %
IN 300 mcg 70,9%
IN 150 mcg 17,6 %
Salmeterol 45,6%
Formoterol 65,2%
Salmeterol 0,9%
IN 300 mcg 7,3%
Formoterol 3,9%
IN 150 mcg 4,2 %
Salmeterol 0,9%
IN 300 mcg 6,6 %
Formoterol 5,3 %
Infección del Tracto
IN 150 mcg 2,7 %
Resp bajo
IN 300 mcg 6,2 %
Espasmos musculares
IN 300 mcg 5,3%
% de abandonos por
IN 150 mcg 5,4%
TASA DE
RAM de los
ABANDONOS
IN 300 mcg 8,2%
principales ECAs
Niños (SI/NO)
NO
Ancianos (SI/NO)
SI
LIMITACIONES
Embarazo (SI/NO)
NO
DE LA
Lactancia (SI/NO)
NO
POBLACION
Insuficiencia renal
No hay que ajustar dosis
ESTUDIADA
Insuficiencia.
No hay datos en Insuficiencia.
hepática
hepática grave
Inhibidores potentes Posible, incluido en el plan de
de CYP3A4:
riesgo
INTERACCIONES
EFECTO DE
CLASE
Teofilina,
glucocorticoides y/o
diuréticos
Formoterol 9,7%
SI
SI
NO
NO
Igual
Igual
Salmeterol presenta
interacciones ++
Formoterol NO
Igual
Hipocaliemia
K< 3,0 mmol/L
IN 150 mcg 0,3%
Salmeterol 0,6%
IN 300 mcg 0,5%
Formoterol 0,0%
Hiperglucemia
glucosa> 9,99
mmol/L
IN 150 mcg 5,8%
Salmeterol 9,0%
IN 300 mcg 8,0%
Formoterol 6,5%
IN 150 mcg 0,03%
Salmeterol 0,03%
IN 300 mcg 0,2%
Formoterol 0,2%
IN 150 mcg 0,03%
Salmeterol 0%
Taquicardia
PLAN DE
RIESGOS
Salmeterol 4,8%
Incremento riesgo
hipopotasemia
Alteración del QT
POSIBLES
ERRORES DE
MEDICACIÓN
Salmeterol 3,9 %
Formoterol 5,1 %
Formoterol 2,8%
IN 300 mcg 0,9%
Formoterol 0,5%
. Posible disminución de la
adherencia por la tos inducida
Relacionados con la
por la inhalación del fármaco
posología y con la
NO
. Posible utilización como tto
forma de
de rescate debido al comienzo
administración
de acción más rápido (similar
al salbutamol) (19)
No se conoce la seguridad a
Salmeterol tiene datos a tres
Seguridad a largo
largo plazo, más de un año, o
años en EPOC moderadaplazo
en pacientes con
grave (5)
comorbilidades
Asmáticos
No está indicado, no utilizar
Salmeterol y formoterol sí
RAM: reacciones adversas; ECA: en sayo clínico aleatorio; tto: tratamiento.
- Pauta: Diferente pero no concluyente. Una sola inhalación al día frente a dos de
los comparadores. No hay evidencias de que mejore la adherencia al tratamiento o
de que aporte alguna ventaja en cuanto a los resultados del tratamiento.
- Coste: Superior al de los comparadores cuando se utiliza a dosis bajas, indicadas
en la mayor parte de los pacientes; pero inferior a dosis altas, recomendadas en los
casos más graves.
Lugar en terapéutica
IN es el primer beta2 de acción larga comercializado que requiere una sola
administración diaria. En los estudios realizados ha mostrado ser clínicamente superior
al placebo en la mejora del FEV1 en los pacientes con EPOC; si bien, en dichos estudios
se observan ciertas inconsistencias, relacionadas con el efecto del tratamiento con IN
sobre la calidad de vida, la disnea y las exacerbaciones. En estudios comparativos frente
a otros beta2 de acción larga disponibles con anterioridad, IN a dosis de mantenimiento
bajas, ha mostrado una eficacia similar a formoterol y a salmeterol. Por otra parte, la
variable principal de eficacia -diferencias en el FEV1- presenta una baja correlación con
la disnea y la respuesta al ejercicio por parte de los pacientes; y de hecho, la EMA está
valorando su sustitución por otras variables, como el número de reagudizaciones, o la
mejora de la escala SGRQ (20). En cuanto a las variables secundarias -orientadas al
paciente- no se encontraron diferencias clínicamente relevantes ni en la calidad de vida,
ni en la disnea, ni en la incidencia de exacerbaciones. En el único ensayo frente a
tiotropio, tampoco se detectaron diferencias clínicamente significativas entre los
tratamientos, aunque su diseño abierto y su corta duración, no permiten establecer
conclusiones definitivas.
El perfil de seguridad de IN no ha podido ser estabecido de forma definitiva, debido al
escaso número de pacientes que participaron en los estudios y a la corta duración de los
mismos. Adicionalmente, los restrictivos criterios de exclusión empleados en los
estudios, dificultan la aplicabilidad de los datos sobre su seguridad a la práctica clínica.
Los efectos adversos asociados a IN parecen similares a los de otros beta2 de acción
larga; si bien, se desconoce la posible incidencia de los mismos. En los ensayos
realizados frente a los beta2 de acción larga, el IN a corto plazo presenta mayor
incidencia de efectos adversos, principalmente tos, infecciones del tracto respiratorio
alto y espasmos musculares.
A la vista de la información disponible, no se dispone de evidencias que apoyen la
existencia de ventajas destacables de IN frente otros beta2 de acción larga
comercializados con anterioridad. Adicionalmente, habría que tener en cuenta que no se
dispone de datos que avalen su utilización conjunta con corticosteroides en pacientes
con EPOC.
BIBLIOGRAFÍA.
1Ficha
técnica
de
Onbrez
https://sinaem4.agemed.es/consaem/.
Breezhaler®.
Disponible
en:
2- Grupo de trabajo de la guía de práctica clínica sobre Atención Integral al paciente
con Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC). Desde la Atención Primaria a
la Especializada. Sociedad Española de Medicina de Familia (SEMFyC) y Sociedad
Española de Neumología y Cirugía Torácica (SEPAR); 2010.
3- León Jiménez A et al. PROCESO EPOC: Enfermedad pulmonar obstructiva crónica:
proceso asistencial integrado, 2ª ed. Sevilla: Consejería de Salud, 2007.
4- EPOC: Tratamiento farmacológico. Bol Ter Andal Monograf. 2004; 21.
5- Calverley P et al. Salmeterol and fluticasone propionate and survival in chronic
obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2007; 356: 775-89.
6- Shukla VK et al. Long-acting ß2-agonists for the maintenance treatment of chronic
obstructive pulmonary disease in patients with reversible and nonreversible airflow
obstruction: a systematic review of clinical effectiveness [Technology report no 65].
Ottawa: Canadian Coordinating Office for Health Technology Assessment; 2006.
7- Vilaseca Canals J, coordinador. Guía Terapéutica en Atención Primaria. Basada en la
selección razonada de medicamentos. 4ª ed. Barcelona: SEMFYC, 2010. Disponible en
URL: www.guiaterapeutica.net.
8- Dahl R et al. Efficacy of a new once-daily long-acting inhaled β2-agonist indacaterol
versus twice-daily formoterol in COPD. Thorax 2010; 65: 473-479.
9- Kornmann O et al. Once-daily indacaterol vs twice-daily salmeterol for COPD: a
placebo-controlled comparison. Eur Respir J 2010. Disponible en URL:
http://erj.ersjournals.com/content/early/2010/08/06/09031936.00045810.abstract.
10- Donohue JF et al. Once-daily bronchodilators for chronic obstructive pulmonary
disease. Indacaterol versus tiotropium. Am J Respir Crit Care Med 2010; 182: 155-162.
11- Feldman G et al. Efficacy and safety of indacaterol 150 μg once-daily in COPD: a
double-blind, randomised, 12-week study. BMC Pulmonary Medicine 2010; 10:11.
Disponible en URL: http://www.biomedcentral.com/1471-2466/10/11.
12- Beier J et al. Safety, tolerability and efficacy of indacaterol, a novel once-daily beta
(2)-agonist, in patients with COPD: a 28-day randomised, placebo controlled clinical
trial. Pulm Pharmacol Ther 2007; 20: 740-9.
13- Kato M et al. Bronchodilator efficacy of single doses of indacaterol in japanese
patients with COPD: A randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Allergol Int
2010; 59: 285-293.
14- Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP). Informe Público Europeo de
Evaluación (EPAR). Onbrez Breezhaler®. DCI: indacaterol. EMEA H/C/ 001114;
2009. Disponible en URL: http://www.ema.europa.eu/.
15- LaForce C et al. (INTEGRAL study investigators). Sustained 24-hour efficacy of
once daily indacaterol (300 μg) in patients with chronic obstructive pulmonary disease:
A randomized, crossover study. Pulm Pharmacol Ther 2010 Jul 7. [Epub ahead of
print].
16- Beier J et al. Bronchodilator effects of indacaterol and formoterol in patients with
COPD. Pulm Pharmacol Ther 2009; 22(6): 492-6.
17- Vogelheimer C et al. Indacaterol provides 24-hour bronchodilatation in COPD: a
placebo-controlled blinded comparison with tiotropium. Respir Res 2010; 11:135
[doi:10.1186/1465-9921-11-135].
18- Comparison of Indacaterol and Tiotropium on Lung Function and Related
Outcomes in Patients With Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD)
(INVIGORATE). Disponible en URL: http://clinicaltrials.gov/.
19- Balint B et al. Onset of action of indacaterol in patients with COPD: Comparison
with salbutamol and salmeterol-fluticaone. Intern J Cron Obstruct Dis 2010; 5: 311-318
20- Concept paper on the need for revision of the points to consider on clinical
investigation of medicinal products in the chronic treatment of patients with chronic
obstructive
pulmonary
disease
(COPD)
(CPMP/EWP/562/98).
EMEA/CHMP/EWP/8197/2009.
(*)CALIFICACIÓN
DEFINICIÓN
La bibliografía disponible sobre la novedad es insuficiente,
No valorable:
poco concluyente o no se dispone de ensayos clínicos de
información
calidad frente a comparadores adecuados, lo que no permite
insuficiente
identificar su grado de aportación terapéutica
La novedad no aporta ventajas frente a otros medicamentos
No supone un
avance terapéutico ya disponibles en la indicación para la que ha sido autorizado
La novedad puede ser de utilidad en alguna situación clínica
Aporta en
y/o en un grupo determinado de pacientes
situaciones
concretas
La novedad aporta ventajas relacionadas con la comodidad
Modesta mejora
posológica y/o el coste del tratamiento
terapéutica
Importante mejora La novedad representa una clara ventaja en términos de
eficacia y/o seguridad frente a las alternativas terapéuticas
terapéutica
disponibles para la misma indicación o condición clínica
. Este informe ha sido realizado de acuerdo con el Procedimiento Normalizado de Trabajo de los
Comités de Evaluación de Nuevos Medicamentos de Andalucía, Aragón, Cataluña, Navarra y País Vasco;
y revisado por el Grupo Multidisciplinar de Expertos en Uso Racional de Medicamentos del Servicio
Andaluz de Salud.
. La evaluación de novedades terapéuticas en el momento de su comercialización se apoya en
información cuya validez puede verse limitada con el paso del tiempo, por lo que debe ser empleada con
precaución.
. Queda totalmente prohibido el uso de este documento con fines promocionales.
Centro Andaluz de Documentación e
Información de Medicamentos (CADIME)
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Referencia
Autor,
publicación
Dahl R et al
Thorax
2010;
65:473-479
INFORME DE INDACATEROL: TABLA RESUMEN DE ENSAYOS CLÍNICOS CONTROLADOS (ECR)
Resultados (tamaño /
Tipo de
Población
Pauta de
Variables de
Comentario
Calidad del
valores p / intervalos de
estudio (escala
estudio y
estudiada
tratamiento
medida
Jadad) (*)
(criterios de
(endpoint)
confianza)
objetivo
inclusión y
exclusión)
ECA, DC con
DE y
multicéntrico,
controlado
con PBO y un
brazo con
TTO activo
con FO.
Objetivo
principal:
Demostrar la
superioridad
frente a PBO
en el FEV1 a
las 24 horas
de la última
dosis después
de 12 semanas
de TTO.
1732 pacientes
(edad ≥40 años)
fumadores o
exfumadores
(≥20
paquetes/año) y
EPOC
moderada o
grave con
FEV1/FVC <
70% y FEV1 ≥
30% y < 80%
-IN 300 mcg
una vez al día
(n=437)
- IN 600 mcg
una vez al día
(n=428)
- FO 12 mcg
dos veces al
día (n=435)
- PBO
(n=432)
Criterios de
exclusión:
Duración:
embarazo y
52 semanas.
lactancia,
pacientes con
ingresos por
exacerbación de
EPOC o infecc.
Otros: Evaluar tracto
Variable principal:
- Valor del FEV1
tras 12 semanas de
TTO.
. Valor del FEV1 tras 12
semanas de TTO,
diferencias frente al PBO:
IN 300 mcg vs PBO
0,17 (IC 95% 0,13-0,20)
IN 600 mcg vs PBO
Variables
0,17 (IC 95% 0,13-0,20)
secundarias:
FO 12 mcg vs PBO
. Evaluar el % de
días con mal control 0,07 (IC 95% 0,04-0,10)
a las 52 semanas.
. % días de mal control: sin
. Variación del
diferencias estadísticamente
SGRQ a las 12
significativas entre IN y FO,
semanas.
. Tiempo hasta la 1ª ambos fueron > a PBO:
IN 300 mcg -4,7 (IC 95% primera
reagudización de la 8,4 a –1,0)
IN 600 mcg -8,3 (IC 95% EPOC durante 52
12,0 a –4,6)
sem
FO -4,8 (IC 95% -8,5 a –
Seguridad: Registro 1,1)
de RAM y
. % pacientes con una
abandonos.
El comparador
no es adecuado:
Se comparan
dosis altas de IN
(300 mcg, y la
dosis no
autorizada de
600 mcg) vs
dosis bajas de
mantenimiento
de FO (12
mcg/12 h)
Total: 5 puntos
(Frente a PBO)
La variable de
medida (FEV1)
no es adecuada
porque no se
correlaciona
bien con la
clínica del
paciente
-Aleatorizado: 1
-DC: 0
-Pérdidas: 1
-Aleat. apropiada: 1
-Enmascaramiento: 0
-Aleatorización: 1
-DC: 1
-Pérdidas: 1
-Aleat. propiada: 1
-Enmascaramiento: 1
Total: 3 puntos
(Frente a FO)
la eficacia y
seguridad de
IN frente a
PBO y FO a
las 52
semanas.
respiratorio (6
semanas
previas), cáncer,
oxigenoterapia
>15h/d,
diabetes,
alteraciones
bioquímicas
relevantes, s. de
alargamiento del
QT, pacientes
en TTO con
corticoides
orales o cambio
de dosis de
corticoides
inhalados el mes
previo.
exacerbación:
IN 300 mcg 32,8%
IN 600 mcg 29,3%
FO 12mcg 31,5%
PBO 36,3%
Los criterios de
exclusión son
muy extrictos
Los resultados
no se pueden
aplicar a la
práctica clínica
de forma
directa, al no ser
equivalentes
. Razón de tasas de las
exacerbaciones frente a
PBO:
IN 300 mcg 0,82 (IC 95%
0,63 – 1,06)
IN 600 mcg 0,74 (IC 95%
La evaluación
0,56-0,97)
FO 0,75 (IC 95% 0,58 -0,99) del resultado de
la variación de
la puntuación de
. Variación puntuación
SGRQ a las 52 semanas. Sin la SGRQ a las
12 semanas
diferencias significativas
estadísticamente entre IN y supone otra
FO, ambos fueron > a PBO: limitación del
estudio, cuando
IN 300 mcg -4,7 IC 95%
el periodo de
(-6,7 a –2,7)
IN 600 mcg -4,6 (IC 95% - seguimiento es
de 52 semanas
6,6 a –2,6)
FO -4,0 (IC 95% -6,0 a –
Es improbable
2,0)
que el ciego se
. Variación puntuación ITD. mantuviera
(aparatos
Sin diferencias entre IN y
dispensadores
FO estadísticamente
significativa, ambos fueron de FO e IN eran
diferentes)
superior a PBO:
IN 300 mcg 1,00 (IC 95%
Pérdidas: 26%
0,53 a 1,47)
Un 7,4% del
IN 600 mcg 0,98 (IC 95%
0,51 a 1,46)
FO 0,71 (IC 95% 0,24 a
1,19)
. % abandonos global
(446/1728): 26%
. % abandonos por RAM:
IN 300 mcg 8,2%
IN 600 mcg 5,6%
FO 12 mcg 9,7%
PBO 9,3%
. RAM más frecuentes (>
5%) en grupos de IN:
empeoramiento de la EPOC,
nasofaringitis, tos,
infecciones respiratorias de
vías altas, de vías bajas y
espasmos musculares
total por no
cumplir el
protocolo del
ensayo
Kornmann O
et al. Eur
Respir J
2010.
ECA, DC,
multicéntrico
controlado
con PBO y un
brazo abierto
con SA
Objetivo
principal:
Demostrar la
superioridad
frente a PBO
en FEV1 a las
24 horas de la
última dosis
tras 12
semanas de
TTO
1002 pacientes
(≥40 años)
fumadores o
exfumadores (≥
20 paquetes
/año) y EPOC
moderada o
grave. Con
FEV1/FVC
< 70% y
FEV1 ≥ 30% y <
80%
Criterios de
exclusión:
embarazo y
lactancia,
pacientes con
ingresos por
Otros: Evaluar exacerbación de
la eficacia y
EPOC o infecc.
seguridad del tracto
IN frente a
respiratorio (6
PBO y el SA a semanas
las 26
previas),
semanas.
oxigenoterapia
(>15 h/día),
asmáticos, otras
enf. pulmonares
concomitantes,
alteraciones
bioquímicas
relevantes, s.
alargamiento del
QT, pacientes
-IN 150 mcg
una vez al día
(n=330)
- SA 50 mcg
2 veces al día
(n=333)
- PBO
(n=335)
Duración:
26 semanas.
Variable principal:
- Valor del FEV1
tras 12 semanas de
TTO.
. Valor del FEV1 tras 12
semanas de TTO,
diferencias frente al PBO:
IN 150 mcg vs PBO 110 ml
(IC 95% 90-130)
SA vs PBO 60 ml
Variables
(IC 95% 40-80)
secundarias:
IN 150 mcg vs SA 50 ml
. Evaluar el % de
días con mal control (IC 95% 30-70)
IN fue estadísticamente
a las 26 semanas,
mejor que PBO y que SA.
. la puntuación del
La diferencia con PBO
SGRQ a las 12
alcanzó la significación
semanas.
clínica predefinida (δ= 120
Se obtienen también ml) no con SA
el índice ITD y las
puntuaciones SGRQ . % medio de días con mal
a las 26 semanas.
control: Sin diferencias
estadísticamente
significativas entre IN o FO
Seguridad: Registro y PBO:
de RAM y
IN 150 mcg 34,1 % días con
abandonos.
mal control (DE 1,82)
SA 34,1 % días con mal
control (DE 1,82)
pbo 38,1 % días con mal
control (DE 1,85)
. Variación puntuación
SGRQ:
A las 12 semanas hubo
diferencias estadísticamente
significativas entre IN 150
mcg y SA; pero a las 26
semanas no.
La variable de
medida (FEV1)
no es adecuada
porque no se
correlaciona
bien con la
clínica del
paciente
Los criterios de
exclusión son
muy extrictos
Pérdidas: 16%
Total: 5 puntos
(Frente a PBO)
-Aleatorización: 1
-DC: 1
-Pérdidas: 1
-Aleat. propiada: 1
-Enmascaramiento: 1
Total: 3 puntos
(Frente a SA)
-Aleatorizado: 1
-DC: 0
-Pérdidas: 1
-Aleat. apropiada: 1
-Enmascaramiento: 0
que no pueden
completar un
diario o con
ciclos iregulares
de sueño/vigilia,
o que no pueden
utilizar
correctamente
inhaladores en
polvo o la
realización de
espirometrías.
Diferencia media ajustada:
- A las 12 semanas:
IN 150 mcg -6,3
SA -4,2
- A las 26 semanas:
IN 150 mcg -5,0
SA -4,1
. Razón de tasas de los
pacientes con mejoras en la
escala ITD > 1 frente a
PBO:
- A las 26 semanas ambos
TTO son significativamente
mejor que PBO.
IN 150 mcg 1,87
SA 1,90
. % abandonos global
(164/1002): 16%
% abandonos por RAM:
IN 150 mcg 5,4 %
SA 4,8 %
PBO 3,9 %
. RAM más frecuentes (>
5%): Grupo IN:
Empeoramiento de la EPOC,
nasofaringitas, infecciones
respiratorias de vías altas.
. % RAM graves:
IN 150 mcg 8,8 %
SA 5,7 %
PBO 7,8 %
Donohue JF
et al. Am J
Respir Crit
Care Med
2010;182:
156 - 162
ECA, DC,
multicéntrico,
controlado
con PBO con
un brazo
abierto con TI
Objetivo
principal:
Demostrar la
superioridad
frente a PBO
en el FEV1 a
las 24 horas
de la última
dosis después
de 12 semanas
de TTO.
1.683 pacientes
(edad ≥40 años)
fumadores o
exfumadores
(≥ 20
paquetes/año) y
EPOC
moderada o
grave con
FEV1/FVC <
70% y FEV1 ≥
30% y < 80%
-IN 150 mcg
una vez al día
(n=416)
- IN 300 mcg
una vez al día
(n=416)
- TI 18 mcg
una vez al día
(n=415)
- PBO
(n=418)
Criterios de
exclusión:
Duración:
embarazo y
26 semanas.
lactancia,
pacientes con
ingresos por
Otros: Evaluar exacerbación de
la eficacia y
EPOC o con
seguridad de infecc. tracto
IN frente a
respiratorio (6
PBO y el TI a semanas
las 26
previas), cáncer,
semanas.
oxigenoterapia
Evaluar la no (>15 h/día),
inferioridad
diabetes, asma,
frente a TI en alteraciones
el FEV1 a las bioquímicas
relevantes, s. de
12 semanas
alargamiento del
QT,
antecedentes de
mal
Variable principal:
- Valor del FEV1
tras 12 semanas de
TTO.
. Valor del FEV1 tras 12
semanas de TTO,
diferencias frente al PBO:
IN 150 mcg vs PBO
0,18 (IC95% 0,14-0,22)
IN 300 mcg vs PBO
Variables
0,18 (IC95% 0,14-0,22)
secundarias:
TI vs PBO
. Evaluar el % de
días con mal control 0,14 (IC95% 0,10-0,18)
Los tres tratamientos fueron
- Evaluar el estado
superiores al PBO e IN fue
de salud (medido
no inferior con respecto a TI
con SGRQ), las
exacerbaciones y el
. Días de mal control: sin
índice ITD
diferencias estadísticamente
significativas entre IN o TI y
PBO:
Seguridad: Registro IN 150 mcg 31,5 días (1,51)
IN 300 mcg 30,8 días (1,51)
de RAM y
TI 31,0 días (1,50)
abandonos.
PBO 34,0 días (1,53)
. % pacientes con una
exacerbación:
IN 150 mcg 17,3%
IN 300 mcg 18,3 %
TI 19,0 %
PBO 21,8 %
(Diferencia estadística no
significativa)
La variable de
medida (FEV1)
no es adecuada
porque no se
correlaciona
bien con la
clínica del
paciente
Los criterios de
exclusión son
muy extrictos
Los resultados
del ensayo no
pueden ser
aplicados
directamente a
la práctica
clínica, al ser un
ensayo abierto a
sólo 26 semanas
exploratorio, en
el que se evalúa
la eficacia de IN
frente a PBO
Evaluar el
resultado del
ensayo a las 12
semanas en una
. Razón de tasas de las
patología
exacerbaciones frente a PBO crónica supone
(por ITT):
una limitación
IN 150 mcg 0,71
del estudio,
Total: 5 puntos
(Frente a PBO)
-Aleatorización: 1
-DC: 1
-Pérdidas: 1
-Aleat. apropiada: 1
-Enmascaramiento: 1
Total: 3 puntos
(Frente a TI)
-Aleatorización: 1
-DC: 0
-Pérdidas: 1
-Aleat. apropiada: 1
-Enmascaramiento: 0
cumplimiento o
pacientes que no
pueden utilizar
correctamente
los inhaladores
en polvo o la
realización de
espirometrías.
IN 300 mcg 0,65
TI 0,69
(Diferencia estadística no
significativa)
cuando el
periodo de
seguimiento es
de 26 semanas
Pérdidas: 22%
. Variación puntuación
SGRQ a las 26 semanas.
Diferencias estadísticamente
significativas entre IN 150
mcg y TI.
Las dos dosis de IN fueron
superiores a PBO pero no el
TI:
IN 150 mcg -3,3 (-5,1 a –
1,5)
IN 300 mcg -2,4 -(-4,2 a –
0,6)
TI -1,0 (-2,8 a 0,8)
. Variación puntuación ITD
a las 26 semanas. Sin
diferencias estadísticamente
significativas entre IN y TI.
Ambos fueron superiores a
PBO:
IN 150 mcg 1,00 (IC95%
0,55 a 1,46)
IN 300 mcg 1,18 (IC95%
0,73 a 1,62)
TI 0,87 (IC95% 0,42 a 1,32)
. % abandonos global
(374/1665): 22%
. % abandonos por RAM:
IN 150 mcg 7,2%
IN 300 mcg 5,8 %
TI 4,1 %
PBO 10,8 %
. RAM más frecuentes (>
5%) en grupos de IN:
empeoramiento de la EPOC,
infecciones respiratorias de
vías altas, nasofaringitis, tos
y dolor de cabeza.
ECA: ensayo clínico aleatorio; DC: doble ciego; DE: doble enmascaramiento; PBO: placebo; TTO: tratamiento; IN: indacaterol; FO: formoterol; SA:
salmeterol; TI: tiotropio; SGRQ (St George´s Respiratory Questionnaire; ITD: índice transicional de la disnea.
(*) Rango de puntuación: 0-5. Estudio de baja calidad: puntuación < 3