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 LOS EFECTOS NO PSICOACTIVOS DEL CANNABIS CONSTITUYEN QUE EL CANNABIDIOL ES UN AGENTE QUE INDUCE A LA VIGILIA. REVISIÓN MCCR El cannabidiol (CBD) es un constituyente de la Cannabis sativa que induce efectos no psicotrópicos, y
algunas de sus acciones biológicas en el sueño han sido descritas por el grupo de los autores. Aquí,
los autores informan que cuando se administra 10 o 20 ug / 1 ul durante un periodo directamente
en cualquier hipotálamo lateral (HL) o núcleos del rafe dorsal (DRN), que son las áreas del cerebro
que inducen vigilia, el CBD ha mejorado la vigilia y la disminución de sueño de ondas lentas y el
sueño REM. Además, el CDB aumenta los espectros de potencia alfa y theta, pero disminuyó los
espectros de potencia delta. Además, el CDB aumenta la expresión de c-Fos en LH o DRN. Estos
hallazgos
sugieren
que
este
cannabinoide
es
un
compuesto
inductor
de
estela
que,
presumiblemente, activa las neuronas en LH y DRN.
El Δ 9-tetrahidrocannabinol (Δ 9-THC) y el cannabidiol (CBD) son dos componentes principales de la
Cannabis sativa. Además, Δ 9-THC es un compuesto psicoactivo y produce comportamientos
estereotipados, la activación de los receptores CB1, que se cree que es responsable de la mayoría
de los efectos en el sistema nervioso central. Por lo tanto, el interés farmacológico y farmacéutico en
este compuesto ha aumentado, lo que lleva a las investigaciones de la bioquímica de esta molécula.
Algunos de sus efectos farmacológicos han sido declarados, por ejemplo, por un lado, el CDB
presenta anticonvulsivante, sedante, y propiedades ansiolíticas.
Además, han encontrado que la administración de CDB (2,5 mg/kg-10 mg / kg) induce un efecto de
tipo ansiolítico tal como se evaluó por el ensayo de laberinto elevado en cruz, mientras que muestra
las propiedades neuroprotectoras contra la toxicidad de 6-hidroxidopamina. Por otra parte, varios
estudios han demostrado que la administración de Δ9-THC promueve el sueño, mientras que el CDB
induce resultados contradictorios. Por ejemplo, se mostró una reducción en el sueño, y más tarde
se informó de una mejora del sueño en pacientes con insomnio. Las diferencias metodológicas
entre los estudios podrían ser la razón para estos resultados contradictorios. Recientemente, se ha
demostrado en los seres humanos que el CDB aumentó la vigilia.
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En línea con estos resultados, el grupo ha informado de que las inyecciones de CBD en ratas
promovieron la vigilia y el sueño de ondas lentas disminuyeron (SWS) y el sueño REM. Si el CDB
aumenta la vigilia, uno esperaría que la administración de este compuesto en los núcleos de vigilia,
tales como el hipotálamo lateral (LH) o núcleos del rafe dorsal (DRN), provocaría una mejora en el
estado de alerta. Sin embargo, hasta la fecha esta cuestión no se ha examinado a fondo. Aquí,
hemos investigado si la micro inyección directa de CBD en cualquiera de LH o DRN aumenta la vigilia.
Aunque los efectos de CBD sobre Fos eran bastante especificativos, si la inyección de este
compuesto es un efecto primario o un efecto secundario a la activación conductual está por descrito.
En este sentido, los estudios futuros tendrán como objetivo caracterizar las neuronas activadas con
tinción doble con orexina (en el LH) o serotonina (en el DRN). Por lo tanto, se puede concluir que,
aunque CDB aumentó notablemente el estado de vigilia, este tal vez es un resultado de la activación
de las neuronas en la LH o DRN.
RESUMEN ABSTRACTO El cannabidiol (CBD) es un constituyente de la Cannabis sativa que induce efectos no psicotrópicos, y
algunas de sus acciones biológicas en el sueño han sido descritas por el grupo de los autores. Aquí,
los autores informan que cuando se administra 10 o 20 ug / 1 ul durante un periodo directamente
en cualquier hipotálamo lateral (HL) o núcleos del rafe dorsal (DRN), que son las áreas del cerebro
que inducen vigilia, el CBD ha mejorado la vigilia y la disminución de sueño de ondas lentas y el
sueño REM. Además, el CDB aumenta los espectros de potencia alfa y theta, pero disminuyó los
espectros de potencia delta. Además, el CDB aumenta la expresión de c-Fos en LH o DRN. Estos
hallazgos
sugieren
que
este
cannabinoide
es
un
compuesto
inductor
de
estela
que,
presumiblemente, activa las neuronas en LH y DRN.
INTRODUCCIÓN 9
9-
El Δ -tetrahidrocannabinol (Δ THC) y el cannabidiol (CBD) son dos componentes principales
9
de la Cannabis sativa. Además, Δ -THC es un compuesto psicoactivo y produce comportamientos
estereotipados, la activación de los receptores CB1, que se cree que es responsable de la mayoría
de los efectos en el sistema nervioso central. A pesar de que CDB de la unión al receptor CB1, esta
molécula no es psicoactiva. Por lo tanto, el interés farmacológico y farmacéutico en este compuesto
ha aumentado, lo que lleva a las investigaciones de la bioquímica de esta molécula.
Algunos de sus efectos farmacológicos han sido declarados, por ejemplo, por un lado, el CDB
presenta anticonvulsivante, sedante, y propiedades ansiolíticas.
Además, han encontrado que la administración de CDB (2,5 mg/kg-10 mg / kg) induce un efecto de
tipo ansiolítico tal como se evaluó por el ensayo de laberinto elevado en cruz, mientras que muestra
las propiedades neuroprotectoras contra la toxicidad de 6-hidroxidopamina.
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9
Por otra parte, varios estudios han demostrado que la administración de Δ -THC promueve el
sueño, mientras que el CDB induce resultados contradictorios. Por ejemplo, se mostró una
reducción en el sueño, y más tarde se informó de una mejora del sueño en pacientes con
insomnio. Las diferencias metodológicas entre los estudios podrían ser la razón para estos
resultados contradictorios. Recientemente, se ha demostrado en los seres humanos que el CDB
aumentó la vigilia.
En línea con estos resultados, nuestro grupo ha informado de que las inyecciones de CBD en ratas
promovieron la vigilia y el sueño de ondas lentas disminuyeron (SWS) y el sueño REM. Si el CDB
aumenta la vigilia, uno esperaría que la administración de este compuesto en los núcleos de vigilia,
tales como el hipotálamo lateral (LH) o núcleos del rafe dorsal (DRN), provocaría una mejora en el
estado de alerta. Sin embargo, hasta la fecha esta cuestión no se ha examinado a fondo. Aquí,
hemos investigado si la micro inyección directa de CBD en cualquiera de LH o DRN aumenta la
vigilia.
MÉTODO TEMA Ratas Wistar machos (N = 48; 250 g-300 g) fueron alojados a una temperatura constante (21 +/- 1 °
C) en un ciclo de luz-oscuridad controlado (luces encendidas 07:00-19:00). Todos los procedimientos
experimentales se realizaron de conformidad con las normas de cuidado de los animales aprobados
por los Comités de Atención Institucional y el empleo locales y seguido las Directrices para el
Cuidado y Uso de los Mamíferos en Neurociencias, las directrices publicadas por los Institutos
Mexicanos de Investigación en Salud (DOF.NOM-062 -Z00-1999), y los Institutos Nacionales de Salud
(1986) Guía para el Cuidado y Uso de Animales de Laboratorio. Se hicieron todos los esfuerzos para
minimizar el sufrimiento de los animales y para reducir el número de ratas utilizadas.
CIRUGÍA En condiciones asépticas y anestesia profunda (acepromacina [0,75 mg / kg], xilazina [2,5 mg / kg], y
la ketamina [22 mg / kg ip]), todas las ratas se les implantaron electrodos para registrar el
electroencefalograma (EEG) y electromiograma (EMG) y con una cánula unilateral (calibre 23)
dirigido en cualquiera de la LH o DRN. Justo después de las cirugías, las ratas se colocaron por
separado en las cámaras de sueño de habituación (7 días). A lo largo del experimento, las ratas
tenían comida y agua disponible, vivieron bajo una temperatura constante (21 +/- 1 ° C) y en un ciclo
de luz-oscuridad controlado (luces encendidas 07:00-19:00). Todos los procedimientos se han
reportado previamente por nuestro grupo.
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El CDB se sintetizó en nuestro laboratorio como se describe anteriormente, y se disolvió en el
vehículo (PEG / solución salina; 5:95 vol / vol).
ADMINISTRACIONES FARMACOLÓGICAS. En el día de la prueba, todas las ratas recibieron al azar los siguientes tratamientos: Vehículos (VEH,
n = 6), CBD (10 ug / ul 1, n = 6), o CBD (20 ug / 1 ul, n = 6). Un grupo adicional (tratamiento simulado,
n = 6) se incluyó para determinar si la inyección de VEH modificaría el sueño de las ratas. Las
administraciones se realizaron a las 07:00, y las drogas fueron inyectados de forma manual
utilizando una micro jeringa Hamilton 5-ul unido a través de los tubos (tubo FEP Teflón: 0.65 mm DE
x 0,12 mm id; BAS, West Lafayette, IN) a un inyector. Las micro inyecciones se realizaron lentamente
(Velocidad de flujo: 1 ul / min), y justo después de las administraciones todas las ratas se unen de
nuevo para el sistema de grabación de sueño. Se recogieron y analizaron las grabaciones de sueñovigilia de 4 horas después de la inyección de la CDB sobre la base de nuestro informe anterior.
LOS ANÁLISIS DE LOS REGISTROS DEL SUEÑO. Las señales de EEG / EMG se registraron utilizando un polígrafo Grass modelo 12, filtrado (EEG = 0,330,0 Hz, EMG = 0,3-1,0 kHz), digitalizado (frecuencia de muestreo
= 128 Hz; National Instruments, Austin, TX), y almacenada en un ordenador con la ayuda de un
software de adquisición (Icelus, Mark Opp, Universidad de Michigan, Ann Arbor, MI). Los datos de
EEG y EMG se anotaron en 12 épocas de vigilia, SWS y REMS, con la ayuda de un programa de
puntuación de sueño (Icelus, Mark Opp, Universidad de Michigan, Ann Arbor, MI) y clasificada
visualmente como se informó anteriormente.
Para evaluar si los efectos del CDB sobre el sueño estaban también en la calidad del sueño, los
espectros de potencia del EEG transformaciones rápidas de Fourier se realizaron en las señales de
EEG sin artefactos y generaron valores absolutos de potencia para las bandas de frecuencia delta
(durante SWS), theta (durante REMS) y alfa (durante la vigilia). Los datos del poder absoluto
corresponden a las medias obtenidas a través de 4 horas consecutivas en cada punto de tiempo (12
s) registrados durante el experimento. La puntuación del sueño y todos los análisis de poder se
llevaron a cabo por un solo examinador desconocido al grupo de tratamiento de la rata.
LOS ESTUDIOS INMUNOHISTOQUÍMICOS. Dos días después del final de los estudios del sueño, todas las ratas recibieron el vehículo (n = 6) o
CDB. Una hora después de la inyección de drogas, todas las ratas fueron profundamente
anestesiadas con pentobarbital (150 mg / kg ip) y se sometieron a perfusión. Las ratas fueron
decapitadas, los cerebros se retiraron y se diseccionaron (30 um) en secciones coronales que se
tiñeron para Fos como se describió anteriormente. Una persona consciente de las condiciones
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experimentales contó todas las somas inmunorreactivas en un área adyacente al sitio de inyección
(control = 6; CDB = 6), utilizando una cuadrícula de 10 cuadrados (número de cuerpos celulares por
unidad de rebanada en un 50-um cuadrado). Las secciones incluyen lo siguiente: para la LH, entre 1,30 y -4,80 mm, y para DRN, entre -7,40 y -8,30 mm. Todas las coordenadas mencionadas bregma.
EL ANÁLISIS ESTADÍSTICO. Los datos se expresaron como M + / – SEM, y la comparación entre varios grupos se realizaron
mediante análisis unidireccional de varianza seguido por el test post hoc de Scheffer, mientras que
se utilizó la prueba Student’s T para la cuantificación de células inmunorreactivas c-Fos (Statview). El
p < 0,05 fue considerado estadísticamente significativo.
RESULTADOS El CDB indujo un aumento dependiente de la dosis en el tiempo total de vigilia (p <0,0001) y SWS
disminuyo (p <0,0001) y REMS (p <0,006).
Para probar directamente si las propiedades inducidas del despertador del CDB después de su
inyección en LH la influencia del espectro de potencia del EEG, se evaluó el análisis de las
propiedades farmacológicas de este cannabinoide en -EEG delta, theta, alfa y espectros de
potencia. En comparación con la farsa y grupo VEH (grupos de control), CBD disminuye los espectros
de energía delta (p <0,0001) y theta (p <0,0001), mientras que aumentó espectros de potencia alfa.
Estos análisis evalúan los efectos relativos de la administración intrahipotalámica del CDB sobre el
sueño, pero no se ocuparon de sus propiedades farmacológicas cuando se inyecta en DRN. Por lo
tanto, se analizaron los efectos sobre el sueño de la administración CBD (10 o 20 ug / 1 ul) en DRN.
Los resultados mostraron que la micro inyección de CBD (10 o 20 ug / ul 1) mejora de forma
significativa el tiempo total de vigilia de un modo dependiente de la dosis (p <0,0003), mientras que
el SWS disminuyó (p <0,001) y REMS (p <0.0001).
A continuación, se evaluaron los efectos farmacológicos de la CDB sobre los espectros de potencia
del EEG. Como hipótesis, la inyección de CBD en DRN disminuyó delta (p <0,0004) y theta (p <0,0001)
los espectros de poder, sino una mayor espectro de potencia alfa.
Para determinar si los cambios de comportamiento observados después de la inyección en CBD LH
eran específicos de la actividad de las neuronas en esa área, se analizaron las secciones adyacentes
con anticuerpos contra Fos. Debido a que en los experimentos de sueño el vehículo utilizado para
entregar el CDB no indujo diferencias estadísticas en comparación con el grupo simulado, en esta
parte del estudio se decidió incluir sólo el grupo de vehículo como control. Se encontró que la dosis
más alta de CDB (20 ug / ul 1) inyectada directamente en el LH aumento de la expresión de c-Fos
(control, 17,62 + / – 0.9 vs CDB: 42,01 + / – 0,3, p <0,005). Por lo tanto, es razonable que los efectos
de vigilia de CDB después de su inyección en LH resultaron en una inducción de la expresión de c-
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Fos en esa zona. Este resultado podría representar la base neuroanatómica para las propiedades de
vigilia del CDB porque se ha demostrado que las neuronas del hipotálamo están activas durante la
vigilia.
Los datos complementarios mostraron que la micro inyección de la dosis más alta de CDB en DRN
tenía una mejora estadísticamente significativa de la tinción positiva para Fos (control, 25,62 + / – 3.2
vs CDB: 48,12 + / – 2,8, p <0,005). Creemos que el CDB puede inducir la activación de vigilia en las
neuronas en el DRN porque los estudios electrofisiológicos han mostrado una tasa de disparo
superior de este núcleo durante la vigilia que es acompañada por un aumento significativo en la
liberación de los niveles extracelulares de 5-HT de 5-HT.
DISCUSIÓN Este experimento es la primera caracterización de los efectos sobre el sueño del CDB inyectado en
áreas
relacionadas
específicamente
con
la
vigilia. Nuestros
datos
demuestran
que
las
administraciones de CBD en cualquiera de LH o DRN durante el periodo de las luces encendidas
aumentan la vigilia y la disminución de SWS y REMS en ratas. CDB también disminuyó los espectros
de potencia delta y theta, pero aumentó los espectros de potencia alfa.
Adoptamos un enfoque experimental para fortalecer aún más los resultados obtenidos en el
estudio del sueño. Se encontró que la micro inyección de CDB en LH induce la expresión en las
células inmunorreactivas Fos. Aunque el volumen inyectado en el estudio actual puede ser
considerado grande (1 ul) y que podría extenderse a las zonas vecinas, los datos de sueño entre la
farsa y el control (VEH) grupo no mostraron diferencias significativas. Por lo tanto, es poco probable
que esta cuestión sería el responsable de los efectos en los resultados actuales. Además, hemos
inyectado previamente este volumen y no encontró efectos en los grupos de control.
En el presente estudio, nuestros resultados sugieren que el mecanismo neuronal subyacente a la
inducción de la vigilia implicaría la actividad de las neuronas en el LH. Esta interpretación se basa en
el hallazgo de que la actividad del hipotálamo se ha asociado a la vigilia. Sobre la base de esta
hipótesis, es razonable suponer que la activación de las neuronas de LH por las inyecciones de la
CDB puede predecir vigilia.
Sin embargo, en comparación con los grupos de control, una población de neuronas en el DRN
exhibió la actividad de c-Fos después de la administración CDB. En línea con esto, se sabe que
durante la vigilia, la actividad electrofisiológica DRN es mayor. Para una mejor comprensión del
mecanismo molecular y neuroanatómico por CDB que modula el sueño, este tema debe
investigarse más. Dos hipótesis se pueden extraer de los datos actuales: En primer lugar, porque
CBD muestra actividad agonista 5-HT, se podría especular que al mejorar el sistema 5-HT CDB
modificaría el sueño. En segundo lugar, si CDB se une al receptor CB1, entonces es posible que la
activación de este receptor puede inducir el estado de alerta tal como se observa después de la
administración del antagonista de CB1 SR141716A.
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Aunque los efectos de CBD sobre Fos eran bastante especificativos, si la inyección de este
compuesto es un efecto primario o un efecto secundario a la activación conductual está por
descrito. En este sentido, los estudios futuros tendrán como objetivo caracterizar las neuronas
activadas con tinción doble con orexina (en el LH) o serotonina (en el DRN). Por lo tanto, se puede
concluir que, aunque CDB aumentó notablemente el estado de vigilia, este tal vez es un resultado
de la activación de las neuronas en la LH o DRN.
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I NFORMACIÓN MCCRID: ARKMCCR-00177
PUBMED ID: 19045957
PMCID: N/A
Nombre Original: The nonpsychoactive Cannabis constituent cannabidiol is a wake-inducing agent. 2015
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