Download acciones biológicas de glucocorticoides

ACCIONES BIOLÓGICAS DE
GLUCOCORTICOIDES
BIOQ ESP PATRICIA MAIDANA
FFYB, UBA
Los glucocorticoides (GC) son hormonas
esteroideas que se sintetizan en la
corteza adrenal a partir del colesterol.
El principal GC circulante es el cortisol.
Existen distintos GC sintéticos. A partir
de mínimos cambios en su estructura,
presentan diferencias en su potencia y
duración de acción.
Genómico: lento , con persistencia
del efecto por horas/meses
Mecanismo de acción
No Genómico: rápido y de inicio y
persistencia fugaces
MECANISMO DE ACCION GENÓMICO
GRά: posee un aa mas en el DBD que el GRα
RECEPTORES NUCLEARES
R.GC 
R.MNC
R.Pg
R.And
R.E 
ESTRUCTURA PRIMARIA DEL GR-α
RECEPTOR MINEROLOCORTICOIDE
(MR)
RECEPTOR GLUCOCORTICOIDE
(GR)
Proteína 984 aa, PM 107 KDa
Proteína 777 aa, PM 94 KDa
2 isoformas: MR-A y MR-B (la B tiene 15 aa
en el extremo N terminal por diferente
promotor)
2 isoformas: GR-α y GR-β (difieren en exón
9, la β tiene 15 aa menos en el extremo Cterminal)
Gen codificante NR3C2 en 4q31.1
Gen codificante NR3C1 en 5q31.32
Alta afinidad (Kd=0,5-2 nM)
Baja afinidad (Kd=10-20 nM)
Ligandos endógenos: Aldosterona, cortisol y
corticosterona;Agonistas:Fludrocortisona
Antagonista: Espironolactona
Ligandos endógenos: cortisol y
corticosterona;Agonistas: Dexametasona
Antagonista: Mifrepristona
Ubicación restringida:Tejidos de
recuperación de Na (TCD, colon, glándulas
salivales)
SNC(corteza límbica e hipotálamo)
Ubicación amplia en todos los tejidos
Ocupado en casi todo (90%) a bajas
concentraciones
Ocupado al pico matinal (30%) y casi todo
(90-95%) bajo estres
Mecanismo prerreceptor
Comparación entre 11-β-HSD 1 y 11-β-HSD 2
11-β-HSD 1
11-β-HSD 2
Masa molecular
34 KDa
40KDa
Función principal
Reductasa
Dehidrogenasa
Actividad (Km)
Baja afinidad
Alta afinidad
Cofactores
NADP(H)
Hexosa-6-fosfato
dehidrogenasa
NAD +
Distribución
Amplia
Hígado,tejido
adiposo,cerebro
maduro, vasculatura
Discreta
Túbulo renal, glándulas
sudoríparas, glándulas
parótidas, colon, cerebro en
desarrollo, placenta,
vasculatura
MECANISMO DE ACCION DE GLUCOCORTICOIDE
A) Mecanismo genómico clásico
Qi, D. et al. Am J Physiol Endocrinol Metab 2007 654-667
nGRE:  transcripción: represión de genes (POMC, GH, osteocalcina)
pGRE:  transcripción: inducción de genes: apertura de cromatina y síntesis
de ARNm (anexina, ez gluconeogénicas, enzimas de síntesis de surfactante);
ocurre con concentraciones más bajas de corticoides
Crosstalk: interacción con otros FT
Variantes polimórficas del RCG
• Asociaciones con parámetros metabólicos y la composición corporal
(Recent Prog Hor Res,2004)
• Aumento en la masa grasa en sujetos jóvenes (Voorhoeve PG et al. Clin
Endocrinol (Oxf), 2009)
• Disminución en la densidad mineral ósea (Szappanos A et al. Clin
Endocrinol (Oxf), 2009)
• Mayor susceptibilidad a artritis reumatoidea (Chatzikyriakidou A et al.
Scand J Rheumatol. 2009)
• Presencia de trastornos bipolares (Spijker AT et al. Bipolar Disord. 2009 )
• Influencia la respuesta al tratamiento antidepresivo (Kirchheiner Jet
Disord 2009)
B) MECANISMOS NO GENÓMICOS
Mecanismos no genómicos que no involucran GR: Se darían a altas concentraciones
de GC y serían la consecuencia de interacciones fisicoquímica con la membrana
plasmática celular y membrana mitocondrial.
Mecanismos no genómicos vía GR intracelulares clásicos: estos efectos son
sensibles a bloqueantes de los GR y no a inhibidores de la transcripción, traducción y
de la síntesis proteica.
Mecanismos no genómicos vía GR no clásicos o asociados a membrana plasmática:
Se han identificado GR unidos a membrana plasmática (mGR) tienen epitopes
similares , se unen a HSP y al DNA y un patrón de fosforilación similar
En tejido linfocitario y hepático un GR monomérico de membrana interactuaría con
la maquinaria apoptótica y según la linea celular promoveria muerte (linfocitos ) o
sobrevida (hepatocito y neuronas injuriadas)
EFECTO DE LOS GC SOBRE EL METABOLISMO DE HdeC
Los efectos de los GC en el metabolismo intermedio son protectores de los tejidos
dependientes de glucosa (cerebro, testículo, GR, médula renal) contra la inanición.
 GLUCONEOGENESIS
 GLUCOGENO
GC
 GLUCEMIA
TEJIDOS
PERIFERICOS
 CAPTACION Y USO DE GLUCOSA
Luego el glucógeno es liberado por las hormonas
glucogenolíticas (Glucagon y adrenalina)
Efecto en tejidos periféricos
Los GC son hormonas contrareguladoras de la insulina, producen disminución de la
sensibilidad a la insulina en los tejidos periféricos
MECANISMOS?
 la resistencia a la insulina en adipocitos y músculo via la disminucón de la traslocación del
GLUT-4 a la membrana plasmática.(Dimitriasis y Garvey y col)
 alteran el gradiente de concentracción de glucosa (disminuye llegada de glucosa por
disminución del flujo sanguíneo y disminuye su oxidación), aumentan la lipólisis (el aumento de
AG produce alteración en la señalización del Rc de insulina), aumentan la secreción de glucagon y
disminuyen directamente la secreción pancreática de insulina.
Efectos GC e en el hígado:
GLUCONEOGENESIS:
Síntesis de glucosa a partir de precursores de 3 o 4 átomos de C
GC  Gluconeogénesis
transcripción de enzimas e inactiva
la glucogenolisis
 movilización de sustratos : aa y glicerol
El efecto de los GC sobre la gluconeogénesis esta mediado por el aumento de la transcripción de enzimas involucradas en
este proceso (transaminasas, enzimas del ciclo de la urea, PEPCK, etc). La región promotora de estas enzimas poseen GRE
por lo tanto su expresión esta directamente regulada por los GC.
EFECTOS SOBRE EL METABOLISMO PROTEICO
1. GC  contenido celular de proteínas
 transporte aa
 síntesis proteíca y  catabolismo
 transcripción
2. GC  proteínas hepáticas
 transporte aa
 síntesis de enzimas y proteínas
EFECTOS SOBRE EL METABOLISMO LIPIDICO
A) GC  movilización de AG del TA
Mecanismos ?:
aumento de fenil etanolamina N metil transferasa (PEMT) y efecto sobre LPL
Disminución de la captación de glucosa (glicerol) y efectos permisivos sobre GH
y catecolaminas
B) GC  depósito
 crónico GC produce redistribución de grasa corporal: tronco,
región dorso cervical, supraclavicular, mediastino y área mesenterica
M ecanismos ?:
Aumento de insulina
Aumento de apetito
Aumenta la actividad de PPAR gama
Disminución de IL-6
EFECTOS SOBRE EL METABOLISMO HIDROELECTROLITICO
 GC esta relacionado con HTA
Mecanismos
•  síntesis hepática de angiotensinógeno
•  sensibilidad vascular a AngII y NA
•  VD producida PGE2 y kalicreína
•  mRNA AVP(elim H2O)
•  entrada H2O celular
Andrews et al. Clin Sci 1999;96:513-523
EFECTOS EN TEJIDO CONECTIVO Y MUSCULAR
MUSCULO ESQUELETICO:
 CATABOLISMO PROTEICO
 SINTESIS PROTEINAS
 GC: MIOPATIA
TEJIDO CONECTIVO
 PROLIFERACION FB
 SINTESIS PROTEICA FB:  colágeno, hialuronidato
elastina, fibronectina
Adelgazamiento piel, estrias,  cicatrización de heridas
“ Las fracturas espontáneas ocurren de
tiempo en tiempo, afectan el esternón,
clavículas y costillas. La autopsia
muestra osteoporosis con escoliosis de
la columna y los huesos son fácilmente
cortados con cuchillo…la parte
trabecular del hueso está muy
afectada.”
Harvey Cushing, 1932
Osteoporosis y glucocorticoides
• Es la causa más frecuente de osteoporosis secundaria.
• La afección es predominante del hueso trabecular pero también se afecta el hueso cortical
• Los glucocorticoides tienen efectos sobre el hueso:
-directos
-indirectos
• La osteoporosis ocurre en dos fases:
1- fase rápida de pérdida ósea por aumento de resorción asociada a aumento de
actividad osteoclástica.
2- fase tardía: caracterizada por disminución de la formación ósea.
The Rol of Parathyroid Hormone in the Pathogenesis of Glucocorticoid-Induced Osteoporosis:
a Reexamination of the Evidence JCEM 2002
EFECTOS SOBRE EL SISTEMA INMUNE
Bloquea etapas tempranas de inflamación: estabilización de membranas
lisosomales,
 permeabilidad capilar,  migración y fagocitosis de GB, suprime SI (LT),  fiebre (IL-1)
Inflamación instaurada: rápida resolución y cicatrización
 Inhiben la ciclooxigenasa 2 (inducible) disminuyendo la síntesis de Prostaglandinas.
Además, tienen efectos inhibitorios sobre la función y proliferación de linfocitos T y B.

Se cree que los GC participan en la regulación postranscripcional de genes
involucrados en la respuesta inflamatoria ( COX-2, Interleuquinas, Fibronectina, pNOS,
TNF, etc), interaccionan con factores de transcripción involucrados en la regulación de
genes proinflamatorios (AP1 y NfκB), Inhiben la activación de la vía de las MAP
quinasas.
OTROS FACTORES
ENDOTELINA
VEG (Factor de crecimiento endotelial)
HOMOCISTEINA
ANTITROMBINA III
Relacion del eje con otros ejes endócrinos
Los GC estimulan el desarrollo pulmonar fetal: aumentan la síntesis de surfactante.
Los GC estimulan desarrollo de SNC y médula adrenal via aumento de diferenciación de
células cromafines
Relacion del eje con eje HH gonadal
¡¡¡MUCHAS GRACIAS!!!!!