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ACCIONES BIOLÓGICAS DE GLUCOCORTICOIDES BIOQ ESP PATRICIA MAIDANA FFYB, UBA Los glucocorticoides (GC) son hormonas esteroideas que se sintetizan en la corteza adrenal a partir del colesterol. El principal GC circulante es el cortisol. Existen distintos GC sintéticos. A partir de mínimos cambios en su estructura, presentan diferencias en su potencia y duración de acción. Genómico: lento , con persistencia del efecto por horas/meses Mecanismo de acción No Genómico: rápido y de inicio y persistencia fugaces MECANISMO DE ACCION GENÓMICO GRά: posee un aa mas en el DBD que el GRα RECEPTORES NUCLEARES R.GC R.MNC R.Pg R.And R.E ESTRUCTURA PRIMARIA DEL GR-α RECEPTOR MINEROLOCORTICOIDE (MR) RECEPTOR GLUCOCORTICOIDE (GR) Proteína 984 aa, PM 107 KDa Proteína 777 aa, PM 94 KDa 2 isoformas: MR-A y MR-B (la B tiene 15 aa en el extremo N terminal por diferente promotor) 2 isoformas: GR-α y GR-β (difieren en exón 9, la β tiene 15 aa menos en el extremo Cterminal) Gen codificante NR3C2 en 4q31.1 Gen codificante NR3C1 en 5q31.32 Alta afinidad (Kd=0,5-2 nM) Baja afinidad (Kd=10-20 nM) Ligandos endógenos: Aldosterona, cortisol y corticosterona;Agonistas:Fludrocortisona Antagonista: Espironolactona Ligandos endógenos: cortisol y corticosterona;Agonistas: Dexametasona Antagonista: Mifrepristona Ubicación restringida:Tejidos de recuperación de Na (TCD, colon, glándulas salivales) SNC(corteza límbica e hipotálamo) Ubicación amplia en todos los tejidos Ocupado en casi todo (90%) a bajas concentraciones Ocupado al pico matinal (30%) y casi todo (90-95%) bajo estres Mecanismo prerreceptor Comparación entre 11-β-HSD 1 y 11-β-HSD 2 11-β-HSD 1 11-β-HSD 2 Masa molecular 34 KDa 40KDa Función principal Reductasa Dehidrogenasa Actividad (Km) Baja afinidad Alta afinidad Cofactores NADP(H) Hexosa-6-fosfato dehidrogenasa NAD + Distribución Amplia Hígado,tejido adiposo,cerebro maduro, vasculatura Discreta Túbulo renal, glándulas sudoríparas, glándulas parótidas, colon, cerebro en desarrollo, placenta, vasculatura MECANISMO DE ACCION DE GLUCOCORTICOIDE A) Mecanismo genómico clásico Qi, D. et al. Am J Physiol Endocrinol Metab 2007 654-667 nGRE: transcripción: represión de genes (POMC, GH, osteocalcina) pGRE: transcripción: inducción de genes: apertura de cromatina y síntesis de ARNm (anexina, ez gluconeogénicas, enzimas de síntesis de surfactante); ocurre con concentraciones más bajas de corticoides Crosstalk: interacción con otros FT Variantes polimórficas del RCG • Asociaciones con parámetros metabólicos y la composición corporal (Recent Prog Hor Res,2004) • Aumento en la masa grasa en sujetos jóvenes (Voorhoeve PG et al. Clin Endocrinol (Oxf), 2009) • Disminución en la densidad mineral ósea (Szappanos A et al. Clin Endocrinol (Oxf), 2009) • Mayor susceptibilidad a artritis reumatoidea (Chatzikyriakidou A et al. Scand J Rheumatol. 2009) • Presencia de trastornos bipolares (Spijker AT et al. Bipolar Disord. 2009 ) • Influencia la respuesta al tratamiento antidepresivo (Kirchheiner Jet Disord 2009) B) MECANISMOS NO GENÓMICOS Mecanismos no genómicos que no involucran GR: Se darían a altas concentraciones de GC y serían la consecuencia de interacciones fisicoquímica con la membrana plasmática celular y membrana mitocondrial. Mecanismos no genómicos vía GR intracelulares clásicos: estos efectos son sensibles a bloqueantes de los GR y no a inhibidores de la transcripción, traducción y de la síntesis proteica. Mecanismos no genómicos vía GR no clásicos o asociados a membrana plasmática: Se han identificado GR unidos a membrana plasmática (mGR) tienen epitopes similares , se unen a HSP y al DNA y un patrón de fosforilación similar En tejido linfocitario y hepático un GR monomérico de membrana interactuaría con la maquinaria apoptótica y según la linea celular promoveria muerte (linfocitos ) o sobrevida (hepatocito y neuronas injuriadas) EFECTO DE LOS GC SOBRE EL METABOLISMO DE HdeC Los efectos de los GC en el metabolismo intermedio son protectores de los tejidos dependientes de glucosa (cerebro, testículo, GR, médula renal) contra la inanición. GLUCONEOGENESIS GLUCOGENO GC GLUCEMIA TEJIDOS PERIFERICOS CAPTACION Y USO DE GLUCOSA Luego el glucógeno es liberado por las hormonas glucogenolíticas (Glucagon y adrenalina) Efecto en tejidos periféricos Los GC son hormonas contrareguladoras de la insulina, producen disminución de la sensibilidad a la insulina en los tejidos periféricos MECANISMOS? la resistencia a la insulina en adipocitos y músculo via la disminucón de la traslocación del GLUT-4 a la membrana plasmática.(Dimitriasis y Garvey y col) alteran el gradiente de concentracción de glucosa (disminuye llegada de glucosa por disminución del flujo sanguíneo y disminuye su oxidación), aumentan la lipólisis (el aumento de AG produce alteración en la señalización del Rc de insulina), aumentan la secreción de glucagon y disminuyen directamente la secreción pancreática de insulina. Efectos GC e en el hígado: GLUCONEOGENESIS: Síntesis de glucosa a partir de precursores de 3 o 4 átomos de C GC Gluconeogénesis transcripción de enzimas e inactiva la glucogenolisis movilización de sustratos : aa y glicerol El efecto de los GC sobre la gluconeogénesis esta mediado por el aumento de la transcripción de enzimas involucradas en este proceso (transaminasas, enzimas del ciclo de la urea, PEPCK, etc). La región promotora de estas enzimas poseen GRE por lo tanto su expresión esta directamente regulada por los GC. EFECTOS SOBRE EL METABOLISMO PROTEICO 1. GC contenido celular de proteínas transporte aa síntesis proteíca y catabolismo transcripción 2. GC proteínas hepáticas transporte aa síntesis de enzimas y proteínas EFECTOS SOBRE EL METABOLISMO LIPIDICO A) GC movilización de AG del TA Mecanismos ?: aumento de fenil etanolamina N metil transferasa (PEMT) y efecto sobre LPL Disminución de la captación de glucosa (glicerol) y efectos permisivos sobre GH y catecolaminas B) GC depósito crónico GC produce redistribución de grasa corporal: tronco, región dorso cervical, supraclavicular, mediastino y área mesenterica M ecanismos ?: Aumento de insulina Aumento de apetito Aumenta la actividad de PPAR gama Disminución de IL-6 EFECTOS SOBRE EL METABOLISMO HIDROELECTROLITICO GC esta relacionado con HTA Mecanismos • síntesis hepática de angiotensinógeno • sensibilidad vascular a AngII y NA • VD producida PGE2 y kalicreína • mRNA AVP(elim H2O) • entrada H2O celular Andrews et al. Clin Sci 1999;96:513-523 EFECTOS EN TEJIDO CONECTIVO Y MUSCULAR MUSCULO ESQUELETICO: CATABOLISMO PROTEICO SINTESIS PROTEINAS GC: MIOPATIA TEJIDO CONECTIVO PROLIFERACION FB SINTESIS PROTEICA FB: colágeno, hialuronidato elastina, fibronectina Adelgazamiento piel, estrias, cicatrización de heridas “ Las fracturas espontáneas ocurren de tiempo en tiempo, afectan el esternón, clavículas y costillas. La autopsia muestra osteoporosis con escoliosis de la columna y los huesos son fácilmente cortados con cuchillo…la parte trabecular del hueso está muy afectada.” Harvey Cushing, 1932 Osteoporosis y glucocorticoides • Es la causa más frecuente de osteoporosis secundaria. • La afección es predominante del hueso trabecular pero también se afecta el hueso cortical • Los glucocorticoides tienen efectos sobre el hueso: -directos -indirectos • La osteoporosis ocurre en dos fases: 1- fase rápida de pérdida ósea por aumento de resorción asociada a aumento de actividad osteoclástica. 2- fase tardía: caracterizada por disminución de la formación ósea. The Rol of Parathyroid Hormone in the Pathogenesis of Glucocorticoid-Induced Osteoporosis: a Reexamination of the Evidence JCEM 2002 EFECTOS SOBRE EL SISTEMA INMUNE Bloquea etapas tempranas de inflamación: estabilización de membranas lisosomales, permeabilidad capilar, migración y fagocitosis de GB, suprime SI (LT), fiebre (IL-1) Inflamación instaurada: rápida resolución y cicatrización Inhiben la ciclooxigenasa 2 (inducible) disminuyendo la síntesis de Prostaglandinas. Además, tienen efectos inhibitorios sobre la función y proliferación de linfocitos T y B. Se cree que los GC participan en la regulación postranscripcional de genes involucrados en la respuesta inflamatoria ( COX-2, Interleuquinas, Fibronectina, pNOS, TNF, etc), interaccionan con factores de transcripción involucrados en la regulación de genes proinflamatorios (AP1 y NfκB), Inhiben la activación de la vía de las MAP quinasas. OTROS FACTORES ENDOTELINA VEG (Factor de crecimiento endotelial) HOMOCISTEINA ANTITROMBINA III Relacion del eje con otros ejes endócrinos Los GC estimulan el desarrollo pulmonar fetal: aumentan la síntesis de surfactante. Los GC estimulan desarrollo de SNC y médula adrenal via aumento de diferenciación de células cromafines Relacion del eje con eje HH gonadal ¡¡¡MUCHAS GRACIAS!!!!!