Download No existe evidencia directa de que el levonorgestrel inhiba alguno

MINISTERIO DE SALUD
DIVISION DE INVERSIONES Y DESARROLLO DE LA RED ASISTENCIAL
DEPARTAMENTO DE CALIDAD EN LA RED
UNIDAD DE EVALUACION DE TECNOLOGIAS DE SALUD
NOTA TECNICA
Mecanismos de acción del Levonorgestrel utilizado como
método de anticoncepción de emergencia
En su boletín N°51 de 1999, el UNDP/UNFPA/WHO/World Bank Special
Programme of Research, Development and Research Training in Human
Reproduction, principal iniciativa de la OMS en el campo de salud reproductiva,
reconoce que a la fecha “no existe información sobre el modo de acción del
levonorgestrel en dosis de dos tabletas de 0.75 mg dadas con un intervalo
de 12 horas”, y que se están llevando a efecto investigaciones sobre el efecto de
esta régimen sobre los distintos eventos que llevan a la fertilización y al
establecimiento del embarazo.
Croxatto (2001), en la revisión más reciente sobre el tema disponible en la
literatura, concluye tambien que “Existen pocos estudios diseñados para
buscar el mecanismo de acción del levonorgestrel en la contracepción de
emergencia y su modo de acción preciso sigue siendo desconocido”.
Hemos citado estas afirmaciones para poner de relieve que los mecanismos
íntimos por los cuales el levonorgestrel desarrolla su efecto anticonceptivo están
todavía lejos de ser dilucidados. El análisis se ve complicado además por tres
factores:
- La dificultad para obtener evidencia directa de los efectos, por razones
éticas obvias
- La posibilidad de que el efecto final sea el resultado de una combinación de
efectos intermedios a distintos niveles del proceso de concepción
- La necesaria cautela con que deben tomarse los resultados de estudios en los
que las dosis, vía y frecuencia de administración del levonorgestrel difieren
significativamente de los utilizados en la anticoncepción de emergencia
En Agosto de 1998 se publicaron los resultados de un ensayo clínico randomizado
multicentrico de gran escala que demostró la eficacia anticonceptiva del
levonorgestrel en las dosis señaladas, con una reducción cruda de los embarazos
esperados de un 85%, y una asociación negativa entre la demora en la
administración y su efecto preventivo sobre el embarazo (95% de eficacia antes de
las primeras 12 hrs, y 47% si se administra entre las 61-72 hrs después del coito).
Dada la distribución aleatoria de las pacientes en cuanto a la fase del ciclo
ovulatorio en el que se encontraban al momento del coito, y la falta de claridad
sobre los efectos biológicos del levonorgestrel bajo esta forma de administración,
no es posible inferir, a partir de la disminución de la efectividad en el tiempo,
que la acción del fármaco se produzca específica o predominantemente
sobre una fase u otra del proceso de concepción.
Se han hecho estimaciones estadisticas en las que se ha comparado la efectividad
real del método de Yuzpe (obtenida de los ensayos clínicos publicados) con la
efectividad máxima teórica que se obtendría si el método sólo derivara su efecto
de un retraso o prevención de la ovulación, y las conclusiones sugieren que existe
para este método algún mecanismo adicional al ovulatorio. Tales resultados, sin
embargo, no son extrapolables al levonorgestrel, y es poco probable que con los
escasos ensayos disponibles sobre el fármaco se puedan obtener conclusiones
fehacientes utilizando este tipo de técnicas de análisis.
Efectos sobre a ovulación
Landgren encontró que en dosis de 0,75 mgr por 4 días, y aunque con resultados
variables, el levonorgestrel podía inducir anovulación an algunos casos, si se
administraba durante la fase periovulatoria. Wang (1998) por su parte, en un
estudio no publicado descrito en la revisión de Croxatto, no encontró efecto sobre
la incidencia de ovulación cuando el levonorgestrel era administrado dos días
antes del peak de LH. Hapangama (2001) encontró un solo caso de anovulación
entre 12 mujeres que tomaron evonorgestrel 0,75 mgr dos veces en el período
inmedatamente anterior al que debían ovular.
Efectos sobre la fertilización
No se han descrito
Efecto sobre el transporte de los gametos
Kesseru describió a comienzos de los años 70 efectos sobre la movilidad
espermática y sobre la viscosidad del moco cervical que pudieran contribuir a
explicar el efecto anticonceptivo de este fármaco.
Efectos sobre la función del cuerpo lúteo
En el trabajo de Landgren, en dosis de 0,75 mgr por 4 días, se documentó la
ocurrencia de insuficiencia lútea en algunos de los casos. En el estudio de
Hapangama (2001) ya citado, la mayoría de las pacientes presentó una extensión
de su fase lútea con reducción de las concentraciones totales de LH.
Efectos endometriales (implantación)
El trabajo de Landgren, en dosis de 0,75 mgr por 4 días, se describe la ocurrencia
de cambios endometriales “menores” en un subgrupo no controlado de pacientes.
Wang, en un estudio no publicado descrito en la revisión de Croxatto, y al cual no
hemos tenido acceso, habría encontrado cambios bioquímicos que pudieran
asociarse a una reducción en la receptividad endometrial tras la administración de
levonorgestrel en las dosis habituales para anticoncepción de emergencia (0,75
mgr x 2 veces). Otro estudio (Moggia, 1974) del que no disponemos, habria
sugerido también un efecto endometrial como causal de la anticoncepción.
Conclusiones
•
No existe evidencia directa concluyente sobre el mecanismo de acción del
levonorgestrel utilizado como método de anticoncepción de emergencia, en
dosis de 0,75 mrg por dos veces con 12 hrs de desfase.
•
La evidencia disponible es escasa. Se han descrito efectos en prácticamente
todas las etapas del proceso reproductivo, incluyendo la ovulación, el
transporte de los gametos, la suficiencia del cuerpo lúteo, y la preparación del
endometrio para la anidación, entre otros.
•
La ovulación no parece ser el mecanismo único de acción del fármaco; su
efecto a ese nivel no explica la magnitud del efecto preventivo observado.
Referencias
1. Glasier A. Drug Therapy: Emergency Postcoital Contraception. New Engand
Journal of Medicine. 1997:337(15);1058-1064
2. Progress in Human Reproduction Research Newsletter 1999. N°51, 1999.
3. Croxatto HB, Devoto L, Durand M, Ezcurra E, Larrea F, Nagle C, Ortiz ME,
Vantman D, Vega M, von Hertzen H. Mechanism of action of hormonal
preparations used for emergency contraception: a review of the literature.
Contraception 2001 Mar;63(3):111-21
4. Task Force on Postovulatory Methods of Fertility Regulation. Randomised
controlled trial of levonorgestrel versus the Yuzpe regimen of combined oral
contraceptives for emergency contraception. Task Force on Postovulatory
Methods of Fertility Regulation. Lancet 1998 Aug 8;352(9126):428-433
5. Piaggio G, von Hertzen H, Grimes DA, Van Look PFA. Timing of emergency
contraception with levonorgestrel or the Yuzpe regimen. Lancet, 1999.
353(9154):721.
6. Trussell J, Raymond EG Statistical evidence about the mechanism of action of
the Yuzpe regimen of emergency contraception. Obstet Gynecol 1999
May;93(5 Pt 2):872-6
7. Hapangama D, Glasier AF, Baird DT. The effects of peri-ovulatory
administration of levonorgestrel on the menstrual cycle. Contraception 2001
Mar;63(3):123-9
8. Landgren BM, Johannisson E, Aedo AR, Kumar A, Shi YE. The effect of
levonorgestrel administered in large doses at different stages of the cycle on
ovarian function and endometrial morphology. Contraception 1989
Mar;39(3):275-289
Agosto 2001
Dr. Miguel Araujo
Unidad de Evaluación de Tecnologías de Salud