Download No existe evidencia directa de que el levonorgestrel inhiba alguno
Document related concepts
Transcript
MINISTERIO DE SALUD DIVISION DE INVERSIONES Y DESARROLLO DE LA RED ASISTENCIAL DEPARTAMENTO DE CALIDAD EN LA RED UNIDAD DE EVALUACION DE TECNOLOGIAS DE SALUD NOTA TECNICA Mecanismos de acción del Levonorgestrel utilizado como método de anticoncepción de emergencia En su boletín N°51 de 1999, el UNDP/UNFPA/WHO/World Bank Special Programme of Research, Development and Research Training in Human Reproduction, principal iniciativa de la OMS en el campo de salud reproductiva, reconoce que a la fecha “no existe información sobre el modo de acción del levonorgestrel en dosis de dos tabletas de 0.75 mg dadas con un intervalo de 12 horas”, y que se están llevando a efecto investigaciones sobre el efecto de esta régimen sobre los distintos eventos que llevan a la fertilización y al establecimiento del embarazo. Croxatto (2001), en la revisión más reciente sobre el tema disponible en la literatura, concluye tambien que “Existen pocos estudios diseñados para buscar el mecanismo de acción del levonorgestrel en la contracepción de emergencia y su modo de acción preciso sigue siendo desconocido”. Hemos citado estas afirmaciones para poner de relieve que los mecanismos íntimos por los cuales el levonorgestrel desarrolla su efecto anticonceptivo están todavía lejos de ser dilucidados. El análisis se ve complicado además por tres factores: - La dificultad para obtener evidencia directa de los efectos, por razones éticas obvias - La posibilidad de que el efecto final sea el resultado de una combinación de efectos intermedios a distintos niveles del proceso de concepción - La necesaria cautela con que deben tomarse los resultados de estudios en los que las dosis, vía y frecuencia de administración del levonorgestrel difieren significativamente de los utilizados en la anticoncepción de emergencia En Agosto de 1998 se publicaron los resultados de un ensayo clínico randomizado multicentrico de gran escala que demostró la eficacia anticonceptiva del levonorgestrel en las dosis señaladas, con una reducción cruda de los embarazos esperados de un 85%, y una asociación negativa entre la demora en la administración y su efecto preventivo sobre el embarazo (95% de eficacia antes de las primeras 12 hrs, y 47% si se administra entre las 61-72 hrs después del coito). Dada la distribución aleatoria de las pacientes en cuanto a la fase del ciclo ovulatorio en el que se encontraban al momento del coito, y la falta de claridad sobre los efectos biológicos del levonorgestrel bajo esta forma de administración, no es posible inferir, a partir de la disminución de la efectividad en el tiempo, que la acción del fármaco se produzca específica o predominantemente sobre una fase u otra del proceso de concepción. Se han hecho estimaciones estadisticas en las que se ha comparado la efectividad real del método de Yuzpe (obtenida de los ensayos clínicos publicados) con la efectividad máxima teórica que se obtendría si el método sólo derivara su efecto de un retraso o prevención de la ovulación, y las conclusiones sugieren que existe para este método algún mecanismo adicional al ovulatorio. Tales resultados, sin embargo, no son extrapolables al levonorgestrel, y es poco probable que con los escasos ensayos disponibles sobre el fármaco se puedan obtener conclusiones fehacientes utilizando este tipo de técnicas de análisis. Efectos sobre a ovulación Landgren encontró que en dosis de 0,75 mgr por 4 días, y aunque con resultados variables, el levonorgestrel podía inducir anovulación an algunos casos, si se administraba durante la fase periovulatoria. Wang (1998) por su parte, en un estudio no publicado descrito en la revisión de Croxatto, no encontró efecto sobre la incidencia de ovulación cuando el levonorgestrel era administrado dos días antes del peak de LH. Hapangama (2001) encontró un solo caso de anovulación entre 12 mujeres que tomaron evonorgestrel 0,75 mgr dos veces en el período inmedatamente anterior al que debían ovular. Efectos sobre la fertilización No se han descrito Efecto sobre el transporte de los gametos Kesseru describió a comienzos de los años 70 efectos sobre la movilidad espermática y sobre la viscosidad del moco cervical que pudieran contribuir a explicar el efecto anticonceptivo de este fármaco. Efectos sobre la función del cuerpo lúteo En el trabajo de Landgren, en dosis de 0,75 mgr por 4 días, se documentó la ocurrencia de insuficiencia lútea en algunos de los casos. En el estudio de Hapangama (2001) ya citado, la mayoría de las pacientes presentó una extensión de su fase lútea con reducción de las concentraciones totales de LH. Efectos endometriales (implantación) El trabajo de Landgren, en dosis de 0,75 mgr por 4 días, se describe la ocurrencia de cambios endometriales “menores” en un subgrupo no controlado de pacientes. Wang, en un estudio no publicado descrito en la revisión de Croxatto, y al cual no hemos tenido acceso, habría encontrado cambios bioquímicos que pudieran asociarse a una reducción en la receptividad endometrial tras la administración de levonorgestrel en las dosis habituales para anticoncepción de emergencia (0,75 mgr x 2 veces). Otro estudio (Moggia, 1974) del que no disponemos, habria sugerido también un efecto endometrial como causal de la anticoncepción. Conclusiones • No existe evidencia directa concluyente sobre el mecanismo de acción del levonorgestrel utilizado como método de anticoncepción de emergencia, en dosis de 0,75 mrg por dos veces con 12 hrs de desfase. • La evidencia disponible es escasa. Se han descrito efectos en prácticamente todas las etapas del proceso reproductivo, incluyendo la ovulación, el transporte de los gametos, la suficiencia del cuerpo lúteo, y la preparación del endometrio para la anidación, entre otros. • La ovulación no parece ser el mecanismo único de acción del fármaco; su efecto a ese nivel no explica la magnitud del efecto preventivo observado. Referencias 1. Glasier A. Drug Therapy: Emergency Postcoital Contraception. New Engand Journal of Medicine. 1997:337(15);1058-1064 2. Progress in Human Reproduction Research Newsletter 1999. N°51, 1999. 3. Croxatto HB, Devoto L, Durand M, Ezcurra E, Larrea F, Nagle C, Ortiz ME, Vantman D, Vega M, von Hertzen H. Mechanism of action of hormonal preparations used for emergency contraception: a review of the literature. Contraception 2001 Mar;63(3):111-21 4. Task Force on Postovulatory Methods of Fertility Regulation. Randomised controlled trial of levonorgestrel versus the Yuzpe regimen of combined oral contraceptives for emergency contraception. Task Force on Postovulatory Methods of Fertility Regulation. Lancet 1998 Aug 8;352(9126):428-433 5. Piaggio G, von Hertzen H, Grimes DA, Van Look PFA. Timing of emergency contraception with levonorgestrel or the Yuzpe regimen. Lancet, 1999. 353(9154):721. 6. Trussell J, Raymond EG Statistical evidence about the mechanism of action of the Yuzpe regimen of emergency contraception. Obstet Gynecol 1999 May;93(5 Pt 2):872-6 7. Hapangama D, Glasier AF, Baird DT. The effects of peri-ovulatory administration of levonorgestrel on the menstrual cycle. Contraception 2001 Mar;63(3):123-9 8. Landgren BM, Johannisson E, Aedo AR, Kumar A, Shi YE. The effect of levonorgestrel administered in large doses at different stages of the cycle on ovarian function and endometrial morphology. Contraception 1989 Mar;39(3):275-289 Agosto 2001 Dr. Miguel Araujo Unidad de Evaluación de Tecnologías de Salud