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Tratamiento del cáncer de cérvix 2016 Amalia Gómez Bernal Complejo Asistencial Universitario de Salamanca Datos estadísticos • INCIDENCIA Es el 3º tumor más frecuente en las mujeres en el mundo y el 7º del total El 85% aparecen en lo países en desarrollo. Es el tumor más frecuente en África • MORTALIDAD El 7.5 % de muertes de todos los tumores en mujeres En las regiones en desarrollo fallecerán 9 de cada 10 casos Las tasas de cáncer de cérvix han disminuido en países desarrollados debido Los cribados y los tests de Virus del Papiloma Debido a la vacuna se espera un descenso progresivo Tratamiento estándar Los estadios localizados (I-IIA) se tratan con Cirugía y Radioterapia con altas tasas de curación. Los estadios localmente avanzados (IIb-IVa) se tratan con Radioterapia y Quimioterapia concomitante con tasas moderadas de curación. Los estadios recurrentes o metastásicos necesitan formas sistémicas de tratamiento, con un 25% de respuestas y una SV media de 12 meses Índice 1. Quimioterapia 2. Antiangiogénicos 1. Bevacizumab 2. Cediranic 3. Pazopanib 4. Sunitinib 3. Anti EGFR 1. Cetuximab 2. Erlotinib 3. Gefitinib 4. Lapatinib 4. Inhinidores m-TOR 5. Inmunoterapia Índice 1. Quimioterapia 2. Antiangiogénicos 1. Bevacizumab 2. Cediranic 3. Pazopanib 4. Sunitinib 3. Anti EGFR 1. Cetuximab 2. Erlotinib 3. Gefitinib 4. Lapatinib 4. Inhinidores m-TOR 5. Inmunoterapia La combinación es superior a cisplatino en monoterapia respecto a Respuestas, ILP y calidad de vida No hay mejoría en la supervivencia 1º estudio que demuestra aumento de SV con combinación Activo en tratados y no tratados previamente No existe diferencia en las respuestas entre los 4 grupos Cisplatino + Gemcitabina es el más tóxico El más recomendado es el Cisplatino + Paclitaxel Índice 1. Quimioterapia 2. Antiangiogénicos 1. Bevacizumab 2. Cediranic 3. Pazopanib 4. Sunitinib 3. Anti EGFR 1. Cetuximab 2. Erlotinib 3. Gefitinib 4. Lapatinib 4. Inhinidores m-TOR 5. Inmunoterapia Cáncer de cérvix HPV Hipoxia aumentada HIF-1α Oncoproteína E6 VEGF aumentado Bachtiari B Clin Cancer Res 2003;9(6):2234 Toussaint-Smith E Oncogene 2004;23(17):2988 VEGF en cáncer de cérvix • Los niveles de proteínas intratumorales de VEGF están incrementados en los pacientes con cáncer de cérvix comparados con el tejido normal de cérvix (1) • Niveles intratumorales de VEGF aumentados están correlacionados con (1): – Estadio mayor – Mayor riesgo de Invasión Vásculo-Linfática – Riesgo aumentado de ganglios metastásicos • La expresión elevada de VEGF es un factor pronóstico independiente para peor SVLP y SVG (2) (1) Cheng et al. Obstet Gynecol 2000;96:721-6 (2) Loncaster et al. Br J Cancer 2000;83(5):620-5 BEVACIZUMAB Antiangiogénicos: Bevacizumab • Antiduerpo monoclonal recombinante humanizado frente a VEGF • Reconoce todas las isoformas • Vida media estimada de 20 días (11-50 días) • Actividad en cáncer de colon, mama, pulmón y ovario Presta L. Cancer Res 1997;57:4593-4599 1º estudio con Bevacizumab • 6 pacientes con cáncer de cérvix recurrente 4 escamosos 1 adenocarcinoma 1 Indiferenciado • Todos habían recibido QT previas en recaída (2-4 líneas) Combinación de FU + Bevacizumab Capecitabina + Bevacizumab RC RP EE B. Clínico 1 (17%) 1 (17%) 2 (33%) 67% Toxicidad aceptable 5 pacientes 1 paciente TTP m 4.3 meses SV m 5 meses GOG 227 Bevacizumab 15 mg/kg c 21 días, monoterapia • 46 pacientes con cáncer de cérvix persistente/recurrente • (83% con RT previa y 1-2 lineas de QT) • RP EE > 6 m SLP m SG m DR m 10.9% 23.9% 3.4 m 7.9 m 6.21 m Objetivo 1º Objetivo 2º SVLP > 6 m, EA SV, TR Toxicidad moderada: HTA 15.2%, TVP 5 y TEP 1 , gastrointestinal 4, 1 fístula, GU en 4. T hematologica G3 en 8 Estudio GOG 240 Tewari KS et al. N Engl J Med 2014;370(8):734-743 Objetivo primario: Supervivencia y Efectos Adversos Objetivos secundarios: SV Libre de Progresión, Tasa de Respuesta Resultados según tipo de quimioterapia PFS SV SLP m Platino-Taxol ± BVZ 7.6 m Topotecan-Taxol ± BVZ 5.7 m HR SV m HR 15 m 1.39 12.5 m 1.18 QT + BVZ versus QT sola RO SLP m HR SV m HR SV m HR QT + BVZ 48% 8.2 m 0.67 17 m 0.71 16.8 m 0.765 QT 36% 5.9 m 13.3 m 13.3 m ESMO 2014 Platino Platino Topotecan Topotecan RO SV m HR QT + BVZ 50% 17.5 m 0.68 QT 45% 14.3 m QT + BVZ 47% 16.2 m QT 27% 12.7 m 0.74 Análisis por subgrupos Efectos adversos GOG 240 Criterios de MOORE Performance Status Enfermedad pélvica Raza Africana/Americana Intervalo libre de enfermedad < 1 año Tratamiento previo con platino Bajo Riesgo R Intermedio Allto Riesgo 0-1 factor 2-3 factores 4-5 factores Cáncer de cérvix avanzado Conclusiones •La asociación de BVZ mejora la supervivencia global (Objetivo principal) •La combinación de Topotecan-Paclitaxel no supera a la combinación de platino •Los efectos adversos son similares a otros tumores CEDIRANIB Fase II, Randomizado, doble ciego PFS 8.1 m 6.7 m HR 0.58 PAZOPANIB Análisis Interino de dos ramas 228 pacientes evaluables Objetivo Primario: Supervivencia Libre de Progresión Objetivos Secundarios: Supervivencia global, Beneficio clínico, Tasa de Respuestas, Duración de respuestas, Seguridad y efectos adversos Pazopanib Lapatinib HR SLP m 18.1 sem 17.1 sem 0.66 SG m 50.7 sem 39.1 sem 0.67 SG m 49.7 sem 44.1 sem 0.96 SUNITINIB Antiangiogénicos ITKinasa: Sunitinib Estudio Fase II, multicéntrico en 19 mujeres, en 2º línea Tratadas previamente con QT y RT 50 mg /día durante 4 semanas con 2 semanas de descanso N Estabilización DR m TTP m 19 84% 4.4 m 3.5 m Toxicidad habitual la mayoría grado 1-2 Destaca 9 pacientes con fístula No efectivo en monoterapia Índice 1. Quimioterapia 2. Antiangiogénicos 1. Bevacizumab 2. Cediranic 3. Pazopanib 4. Sunitinib 3. Anti EGFR 1. Cetuximab 2. Erlotinib 3. Gefitinib 4. Lapatinib 4. Inhinidores m-TOR 5. Inmunoterapia CETUXIMAB Anti EGFR: Cetuximab Actividad en cáncer de cérvix Estudios: Monoterapia Con cisplatino Con Cisplatino+Topotecan GOG 277E Estudio Fase II 35 pacientes En monoterapia semanal 250 mg/m2 IV (1º dosis 400 mg/m2) • • Objetivo Primario: PFS a 6 meses Objetivos secundarios: OS, Duración de Respuesta, Toxicidad SLPm SV m 1.97 m 6.7 m SLP > 6 m: 14% Buena tolerancia pero limitada actividad Cetuximab + Platino Cetuximab: 250 mg/m2 semanal, 1º, 8º, 15º Cisplatino: 30 mg/m2, 1º y 8º IV Cada 21 días 69 pac EGFR expresado en el 98% de los analizados Resultados similares a Cisplatino en monoterapia RR SLP m SV m 16% 3.91 m 8.77 m Buena tolerancia pero limitada actividad Fase II abierto 19 mujeres de 44 planeadas Cetuximab 400 mg/m2 IV 1º sem, seguido de 250 mg/m2 semanal Cisplatino 50 mg/m2 día 1 cada 21 días Topotecan 0.75 mg/m2 IV 1º, 2º y 3º día cada 21 días RP EE 6 (32%) 6 (32%) Toxicidad excesiva a pesar de la actividad ERLOTINIB Anti EGFR: Erlotinib Erlotinib 150 mg día, oral Inactivo en monoterapia N RO EE EE > 6 m ILP m SV m 28 0% 16% 4% 1.87 m 4.96 m Toxicidad aceptable GEFITINIB AntiEGFR: Gefitinib Gefitinib 500 mg, oral Pacientes en 2º-3º línea de recurrentes o metastásicos Alta EGFR 86.7% No activo en monoterapia N RO EE TTP m SV m 30 0% 20% 37 días 107 días No existe correlación entre la expresión de EGFR y las respuestas LAPATINIB Anti Her2: Lapatinib Inactivo en monoterapia Índice 1. Quimioterapia 2. Antiangiogénicos 1. Bevacizumab 2. Cediranic 3. Pazopanib 4. Sunitinib 3. Anti EGFR 1. Cetuximab 2. Erlotinib 3. Gefitinib 4. Lapatinib 4. Inhinidores m-TOR 5. Inmunoterapia Inhibidor M-TOR Temsirolimus 38 pacientes con cáncer de cérvix recurrente, localmente avanzado o metastásico Temsirolimus 25 mg IV, semanal x 12 semanas N RC RP EE 33 0 1 (3%) 19 (57.6%) (DRm 6.5 m) PFS m 3.52 m Presenta actividad modesta Nuevos estudios necesarios Índice 1. Quimioterapia 2. Antiangiogénicos 1. Bevacizumab 2. Cediranic 3. Pazopanib 4. Sunitinib 3. Anti EGFR 1. Cetuximab 2. Erlotinib 3. Gefitinib 4. Lapatinib 4. Inhinidores m-TOR 5. Inmunoterapia Inmunoterapia • Vacunas Terapéuticas • Terapia con células TIL • Inhibición Puntos de Control Virus Papiloma Humano INMUNOTERAPIA: VACUNAS TERAPÉUTICAS Eskander RN et al. Clinical therapeutics 2015;37(1): ADXS-11-001 inmunotherapy targeting HPV-E7 Estudio Fase II en 110 pacientes indias con cáncer de cérvix recurrente o refractario tratados previamente con QT, RT o ambos ADXS11 1x109 CFU 3 – 4 dosis con o sin cisplatino ASCO 2013 SV 12 m SV 18 m 36% 22% Efectos adversos G 1-2 Efectos adversos G 3 46% 2% ASCO 2014 SV 12 m SV 18 m 36% 28% Resp global 11%: 6 RC y 6 RP EE > 3 meses: 35 pacientes Beneficio clínico: 43% DR m: 10.5 m Petit RG. JCO 2013;31 (Suppl) Abst 5529 Basu P. JCO 2014;32(Suppl) Abst 5610 A phase 2 study of live-attenuatted listeria monocytogenes cancer inmunotherapy (AXDS11-001) in persistent or recurrent cervical cancer GOG 0265 ADXS11-001 1x109 CFU día 1º Objetivo 1º: Tolerabilidad y seguridad Objetivo 2ª: PFS, OS y tasa de respuestas Nivel 1: 26 pacientes Todos PFS m 3.1 m OS m 7.7 m cada 28 días x 3 dosis 3 dosis 69% 2 dosis 15.5% 1 dosis 15.5% Con 3 dosis 12.1 m Nivel 2: 65 pacientes En marcha Huh WK JCO 2014;32 (Suppl 5). Abst TPS 5617 J Clin Oncol 33:1543-1550 Tratamiento Quimioterapia de acondicionamiento: Ciclofosfamida: 60 mg/m2 IV x 2 días Fludarabina 25 mg/m2 IV x 5 días Infusión de HPV-TIL en única dosis Aldesleukina 720.000 UI/kg IV en bolo, cada 8 h hasta tolerancia (15 dosis máximo) Inhibidores de puntos de control inmune Ongoing Phase II trial study (NCT01693783), ipilimumab’s safety and efficacy are being tested in patients with metastatic or recurrent cervical cancer. Objetivo 1º: Efectos de dosis limitante Objetivo 2º: RR, PFS, OS, Efectos adversos Cisplatino IV, 1º, 8º, 15º, 22º, 29º y 36º Radioterapia 5 días/sem x 6 sem seguido de BQT x 2 sem Ipilimumab IV 1 dosis cada 3 semanas x 4 dosis En fase de reclutamiento Conclusiones de Inmunoterapia La inmunoterapia representa la 5º opción terapéutica tras cirugía, radioterapia, quimioterapia, y antiangiogénicos No está claro aún si , a pesar de que el virus HP es la causa del cáncer de cérvix, la terapia inmune beneficie a este tumor Tras los primeros resultados prometedores con esta terapia, en la actualidad hay varios estudios en marcha de inmunoterapia en cáncer de cérvix Tratamiento del cáncer de cérvix 2016 Amalia Gómez Bernal Complejo Asistencial Universitario de Salamanca
