Download 0 - Departamento de Farmacología y Terapéutica

Hormonas
sexuales
A sistente Dr
a. S. Viroga
Depto. Farm
acología y T
erapéutica
Hormonas sexuales
Estrógenos
Estrógenos
• Anastrazol
Estrógenos
Hormona natural:
17 Beta estradiol
Parches y gel
Vía oral
Esteroidea naturales equinos
Esteres de estradiol (valerato)
Estrógenos sintéticos (etinilestradiol)
Estrógenos conjugados
Metabolización
hepática
Acciones Estrogénicas
 Aparato reproductor
 Efectos metabólicos
 Efectos cardiovasculares
Control del ciclo Reproductivo:
Variaciones cíclicas estrogénicas:
Genitales Femeninos
Proliferación de la mucosa uterina y vaginal
Aumento de la secreción del cuello
Turgencia de las mamas
Caída de los estrog.: atrofia y necrosis de la mucosa
uterina que se desprende
Control del ciclo Reproductivo
Eje hipotálamo-hipofisario-gonadal
frecuencia pulsátil de GnRh
inhibe secreción de Fsh y Lh ( feedback negativo)
pero el aumento progresivo de estradiol en fase folicular
facilita la secreción GnRh para provocar secreción Lh (feed
back positivo) a dosis fisiológicas
Dosis altas y mantenidas de estrogenos: inhiben secreción
Fsh y Lh inhibiendo la ovulación
Efectos metabólicos
Dosis supra fisiológicas (ACO):
•Reducen la tolerancia a la glucosa( sobretodo si páncreas
menor
capacidad de secretar insulina)
•Aumenta TG
•Favorece la retención de bilirrubina, se modifica la
composición de la bilis( litiasis)
•Incrementa eje renina angiotensinaaldosteron
•Favorece sint de factores de la coagulación II, VII, IX, X
•Disminuye actividad de antitrombina III
Efectos Cardiovasculares
Dosis sustitutivas (hipogonadismo,posmenopausia)
• aumentan HDL y TG
• disminuyen LDL
Estudio WHI: sin embargo no protegen contra
enfermedades cardiovasculares
•Aumentan prostaciclina y oxido nítrico en endotelio
•Reducen producción de tromboxano A2 en las plaquetas
•Bajan antitrombina III y elevan factores VII y X ( neutros
en la coagulación)
Aplicaciones
síntomas vasomotores
Prevención fracturas
atrofia urogenital
Efectos Adversos
Dosis: fisiológica
sustitutiva
supra fisiológica
estrógenos solos o con
gestágenos
Hombre o mujer
Duración del
tratamiento
Efectos Adversos
 Nausea y vómitos: 10%
ceden a 1-2 semanas
Evito iniciando con pequeñas dosis
 Hiperplasia endometrial (sin gestágenos)
 Acelera evolución de endometriosis o miomas
 Tensión e hipersensibilidad mamaria
 Aumenta riesgo de litiasis biliar
Efectos adversos
Carcinogénesis:
•Dietilestilbestrol : anomalía ap genitourinario en hijas mujeres
Contraindicados en neoplasia
estrógenos dependientes ( mama y endometrio)
Riesgo cardiovascular:
•La dosis actualmente utilizadas no agravan el riesgo de HTA
•Aumentan riesgo de enfermedad tromboembolica
•Estudios obs y animales : disminución del riesgo CV,
pero en grandes ECC incluso ha aumentado
(WHI: aumento ACV y TEP)
Risks and Benefits of Estrogen Plus Progestin in Healthy
Postmenopausal Women
Principal Results From the Women's Health Initiative Randomized
Controlled Trial
Estudio
WHI
1° ECC doble ciego de TRH
difusión mediática
riesgos de cáncer de mama y el incremento de efectos coronarios
alarma a nivel mundial.
Moduladores de los receptores
estrogénicos
Compuestos no esteroideos con afinidad por los
receptores estrogenicos, como agonistas en algunos tejidos
pero como antagonistas en otros
Moduladores de los receptores
estrogénicos
Inhibidores de la aromatasa
Aromatasa: complejo enzimático que
transforma andrógenos en estradiol y
estrona en ovario
Bloqueo completo
de estrógenos
Inhibidores de la aromatasa
Inhibidores no esteroideos
anastrazol
Cáncer de mama estrógenos dependientes (posmenopausia)
•Eficacia Similar al tamoxifeno
•menor riesgo de ca de endometrio y tromboflebitis
•mayor riesgo de fracturas óseas
Progestágenos
Hormona natural:
progesterona
Rápida metab hepática: no buena biod oral
Progesterona micronizada
Progesterona
Útero estrogenizado: estimula actividad del endometrio secretor y lo vuelve
receptivo de blastocito
no estrogenizado: atrofia glandular, rechazara blastocito,
descender la progesterona, se desprende la mucosa
Aumenta la actividad
de las cel ciliadas
Útero gestante:
reduce contractilidad
Impide cornificación cel que
provocan los estrog
SNC: modifica termorregulación aumento
de temp 0,5 en la segunda parte del ciclo
secreción acuosa producida
por estrógenos se transforma
en secreción viscosa.
Géstatenos Sintéticos
Cambian su actividad gestagena, antiestrogenica y androgenica
Anti
estrog
Androg
Anti
androg
glucocorticoidea
Anti-mineralo
corticoidea
Progesterona
+
-
+débil
+débil
+
Ciproterona
-
-
+
-
-
Drospirenona
-
-
+
-
+
Gestodeno
+
+
-
-
-
Levonorgestrel
+
+
-
-
-
Noretisterona
+
+
-
-
-
norgestrel
+
+
-
-
-
Medroxiprogesterona:
afinidad por receptor gestageno similar a la progesterona
pero provoca mayor actividad progesteronica, actividad antiestrog
sin actividad androg
Tibolona: efectos prog, estrog, androg
Gestodeno:
el getsageno más potente, con poca act androg, sin act estrógeno
con pequeña act antialdosteronica ( simil progset natural)
Drosperinona: mayor act antialdosteronica
Dienogest: actividad gestagena y antoandrogenica
Norgestrel: buena act gestagena y antiestrog pero tiene act
androgenica
Desogestrel : poca act androgénica
Efectos Adversos
 Acción
•
•
•
•
androgénica•:
•
•
•
•
Acné
Hirsutismo
Aumento de peso
Retraso menstrual
Menor flujo menstrual
Disminución libido
Tendencia al sueño
Atrofia mucosa vaginal
candidiasis
 Retrasos menstruales/ menor flujo menstrual
 Disminución libido
 sueño
Drospirenona y riesgo de ETEV
2012
The risk of venous thrombosis in current users of combined
oral contraceptives decreases with duration of use and
decreasing oestrogen dose.
For the same dose of oestrogen and the same length of use,
oral contraceptives with desogestrel, gestodene, or
drospirenone were associated with a significantly higher risk
of venous thrombosis than oral contraceptives with
levonorgestrel.
Progestogen only pills and hormone releasing intrauterine
devices were not associated with any increased risk of
venous thrombosis
Aplicaciones
Antagonistas de la progesterona
Mifepristona
1° fase del emb: abortiva
efecto antiprogestagenico en endometrio
( necrosis temporal y facilita acción prostaglandinas)
Fases tardías del embarazo:
contracciones uterinas y expulsión de contenido
Usos:
•Inducción de la menstruación
• anticoncepción poscoito
•Evacuación uterina HMR
•Inducción de parto
Andrógenos
Testosterona
CYP 19 aromatasa
5 alfa aromatasa
Receptor de andrógenos:
Dihidro testosterona
Receptor de andrógenos:
Genitales externos:
diferenciación y
maduración
enf. de la prósata
Folículos pilosos
Genitales internos
Músculo estriado
Eritropoyesis
huesos
estradiol
 Cierre epífisis
 Densidad ósea
 libido
Andrógenos disponibles
0 Testosterona: Parche transdérmico y en gel
0 Dehidroepiandrosterona (DHEA)
0 Aplicaciones:
 Hipogonadismo masculino
 Niños con micropene
 Deseo sexual hipoactivo
Danazol
0 Agonsita moderado del receptor de andrógenos
0 Agonista parcial gestagénico
0 Sin afinidad estrogénica
Inhibe GnRH, FSH y LH
Inhibe síntesis de estrógenos en ovarios
Suprime menstruación
inhibe ovulación
regresión de mucosa endometrial
y vaginal
Endometriosis
Enf mamaria
benigna
Pubertad temprana
Antiandrógenos
 Antagonistas: Ciproterona, espironolactona,
flutamida
Inhibidores de la 5 alfa reductasa: finasteride
0 Disminuyen tamaño de órganos dependientes de
andrógenos (próstata),
0 pubertad temprana,
0 estados de virilización de la mujer
Anticoncepción
Métodos anticonceptivos:
0 Naturales
0 Mecánicos de Barrera: preservativo
0 Mecánicos no de barrera: DIU
0 Hormonales: anticonceptivos orales
parches hormonales
hormonas parenterales
DIU
anticonceptivos de emergencia
0 Quirúrgicos : ligadura tubaria, vasectomía
Eficacia anticonceptiva
Índice de Pearl:
Numero de embarazos accidentales ocurridos en un
grupo de pacientes en porcentaje por año
Anticonceptivos hormonales
Sustancias de carácter hormonal o antihormonal que
modifican: mecanismos de ovulación, fecundación ,
implantación del huevo, inhiben espermatogénesis, o
modifican actividad de los espermatozoides.
Formas de administración
0 Orales:
Combinada: estrógenos +gestagenos
monofásico
bifásicos
trifásicos
Progestágeno
Anticoncepción de emergencia
0 Parenterales
0 DIU con hormonas, Anillo vaginal
ACO combinados
Estrógenos +
ETINIESTRADIOL o MESTRANOL
( similares potencias estrog)
Etinilestradiol:t max 1-2hs
conjugación
t en plasma 24 hs
dosis menor 50microgrs
(para reducir toxicidad)
biod 20-65%,
vida media de 13-27hs
Mestranol: es transformado a
etinilestradiol
gestágenos
19 NORDERIVADOS
Con acción androgénica
variable
Monofásicos 2° GENERACION
50 microgr etinilestradiol + 250microgrs levonorgestrel NEOGYNON
20
“
+ 100
“
APRIL FEMEXIN
30
150
MICRIGYNON
Trifasicos 2° GENERACION
30-40-30 etinilestradiol + 50-75-125 levonorgestrel
TRIQUILAR
Monofásicos 3° GENERACION
15 microgrs etinilestradiol + 60 gestodeno
SECRET 28
20
“
+ 75 gestodeno
MINIFEM FEMIANE
30
“
+ 75 gestodeno
EVACIN
20
“
+ 150 desogestrel MERCILON
Monofasicos con Drosperinona
30 etiniestradiol + 3 miligr drosperinona DIVINA 21 YASMIN
Nuevos trifásicos
valerato de estradiol + dienogest
QLAIRA RUBI
Mecanismo de acción
inhiben la secreción de gonadotrofinas
Hipotálamo-hipófisis
Ovario
útero
Estrógeno: inhibe liberación de FSH
Gestageno: suprime la secreción de Lh
Inhibe ovulación
gestagenos:
Engrosamiento de la mucosidad cervical ( perturba
penetrabilidad y motilidad de los espermatozoides)
Desequilibrio hormonal:
altera endometrio, atrofia glandular y impide anidación
modifica motilidad de las trompas
Progestágenos solos
0 Son eficaces pero bloquean la ovulación solamente en 60 –
80 % de los ciclos
0 Eficacia depende principalmente del espesamiento del moco
cervical (disminuye penetración espermatozoides) y alt del
endometrio ( alt implantación)
0 Dosis bajas minipildoras: inciden principalmente sobre el
endometrio y las trompas sin inhibir la ovulación
0 Dosis altas como medroxiprogesterona en inyecciones de
liberación prolongada reducen niveles de gonadotropinas y
evitan sus picos
Efectos beneficiosos
0 Anticoncepción
0 regularizar las menstruaciones,
0 mejoran dismenorrea,
0 disminuye perdida menstrual
0 disminuye incidencia de adenomas benignos y de enf
fibroquistica de mama,
0 reducen la incidencia de hiperplaisa endometrial,
protegen contra el cáncer de endometrio,
0 reducen la incidencia de quistes foliculares benignos y de
cáncer de ovario
Efectos adversos
Dosis supra fisiológicas:
numerosas modificaciones metabólicas, mayoría
por los estrógenos:
0 reducir al mínimo la dosis de estrógenos,
0 analizar las condiciones fisiopat en la que el
estrógeno presenta mayores riesgos,
0 utilizar cada vez mas gestagenos sin actividad
androgénica, incluso anti androgénicos
Efectos Adversos
nauseas vómitos, cefaleas: los más frecuentes, luego tolerancia
Intolerancia hidratos de carbono
Puede deberse a los gestagenos pero con las dosis actuales este riesgo
casi no está presente
Desarrollo de tumores:
están contraindicados en caso de tumores dependientes de hormonas
(no hay conclusiones de que ellos promuevan su aparición)
Alteración metabolismo lipídico
Estrógenos aumentan niveles de LDL
Litiasis Biliar
Efectos adversos: cardiovasculares
Trombosis coronaria con IAM
aumentan 2-3 veces el riesgo relativo,
riesgo aumenta con: edad, tabaco, diabetes, hiperocolesterol
no usar en >40 o >35 tabaquistas
Enfermedad trombo embolica venosa
( ha disminuido al disminuir la dosis de estro 15-45 por 100.000 mujeres al
año en relación a las que no toman 5-10 por 100000)
Estrógenos: aumentan actividad de degradación y recambio matriz elástica
vascular con perdida del tono vascular y aumento de la permeabilidad
endotelial. Esto facilita el acceso de sustancias promotoras del crecimiento
en el espacio subendotelial con hiperplasia de la intima y del endotelio,
con alteraciones del flujo venoso. Modificaciones en la hemostasis: activación
moderada de la coagulación y reducción de la sensibilidad del sistema
anticoagulante relacionado con la prot c activada
Efectos adversos: Cardiovasculares
Accidente Cerebro Vascular
relación con la dosis de estrógenos y probablemente con la de
gestageno
HTA
riesgo relativo de 2,6,
guarda relaciona con la dosis de gestagenos y el poder androgénico
el riesgo aumenta con la edad
aumenta la síntesis del sustrato angiotensinogeno
Interacciones Farmacológicas
Fármacos que aumentan su metabolismo:
rifampicina, fenobarbital, fenitoina cbz,
Antibióticos: alteran flora intestinal repercutiendo sobre
metabolismo y recirculación enterohepatica, con disminución
de las concentraciones
ACO Inhiben metabolismo: antidepresivos tricíclicos y
diazepam
ACO con drospirenona pueden provocar hiperk si se asocian
con IECA, espironolactona
Modificaciones metabólicas por ACO: pueden afectar
anticoagulantes, hipoglicemiantes, antihta
Selección de un ACO:
0 Edad de la paciente ( adolescente, perimenopausica)
0 Dosis de estrógenos: Comienzo con mínima dosis de esteroides
con eficacia anticonceptiva (30-35 microgramos)
0 Contraindicaciones a los estrógenos: usar solo con
progestágenos
0 Factores de Riesgo Cardiovasculares
0 Fármacos que recibe la pacientes ( riesgo de interacciones)
0 Actividad androgénica del progestágeno