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'17
lnformación para Prescripción Amplia
Elidel@
Pimecrolimus
Crema al 1o/o
FORMA FARMACEUTICA Y FORMULAGION:
Cada 100 g contienen:
Pimecrolimus
Excipiente cbp
1g
100 g
INDICACIONES TERAPEUTICAS:
Dermatitis atópica (DA) (eccema)
Para el tratamiento a corto plazo (agudo) y a largo plazo de los síntomas y signos de dermatitis
atópica (eccema) en lactantes (3 a 23 meses de vida), niños (2 a 11 años de edad), adolecentes
(12 a 17 años de edad) y adultos.
FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:
PROPI EDADES FARMACODI NAM ICAS
Farmacoloq ía precl ínica:
El Pimecrolimus en un antiinflamatorio derivado de la macrolactama ascomicínica y un inhibidor
selectivo de la formación y liberación de citocinas proinflamatorias y de mediadores en linfocitos
T y los mastocitos.
El Pimecrolimus se une con gran afinidad a la macrofilina 12 e inhibe la calcineurina, una
fosfatasa dependiente de calcio. En consecuencia, inhibe la proliferación de los linfocitos T y
previene la transcripción y liberación de los linfocitos T auxiliares tipol (TH1) y linfocitos T
auxiliares tipo 2 (TH2), citocinas inflamatorias como la interleucina 2, interferón gamma,
interleucina 4, interleucina 5, interleucina 10, factor de necrosis tumoral alfa, y factor estimulante
de colonias de granulositos macrófagos. El primercrolimus y el tacrolimus tienen capacidadÉs
similares para inhibir respuestas antigénicas en colonias de linfocito
umanos
viene la
aislados de la piel de un paciente con dermatitis atópica. Además,
tras la
liberación de citocinas y de mediadores proinflamatorios de los
estimulación ocasionada por el antígeno / lgE. El pimecrolimuE,íno\afecta al crecimiento de
queratinocitos, fibroblastos ni líneas celulares del endoteìio, en contraste con los
bilidad de las
corticosteroides, no perjudica la diferenciación, maduración, funciones ni
células murinas de langerhans y células dendríticas humanas derivadas de los
En estudios donde se utilizaron varias formulaciones tópicas,
incluye
pimecrolimus y la pomada de tacrolimus, comparado con corticosteroides
pimecrolimus penetra de manera similar, pero menos por la piel in
exposición sistémica menor después de la aplicación tópica.
citos
la
mus, el
riendo una
Confidencial
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El pimecrolimus muestra una gran actividad antiinflamatoria en modelos animales de inflamación
cutánea tras la aplicación tópica y sistémica. En el modelo porcino de dermatitis alérgica de
contacto (DAC), después de la aplicación tópica, el pimecrolimus fue tan eficaz como el 17propianato de clobetasol y la fluticasona, corticosteroides de gran potencia. El pimecrolimus por
vía tópica inhibe también la respuesta inflamatoria a las sustancias irritantes, como se ha
demostrado en modelos murinos de dermatitis de contacto por irritantes. Asimismo, el
pimecrolimus, administrado tópicamente o por vía oral, reduce de forma eficaz la inflamación
cutánea y el prurito y normaliza los cambios histopatológicos en ratas lampiñas
hipomagnesémicas, un modelo que reproduce los aspectos agudos de la dermatitis atópica. En
ratas, el pimecrolimus por vía oral es cuatro veces superior a la ciclosporina A y más de dos
veces superior al tacrolimus en lo que respecta a la inhibición de la inflamación de la piel
durante la DAC.
A diferencia del 17-propionato de clobetasol, el pimecrolimus no produce atrofia en la piel de los
cerdos. A diferencia del 17-propionato de clobetasol y la fluticasona, el pimecrolimus no causa
palidez o cambios de textura cutánea en los cerdos. El pimecrolimus tópico no afecta las células
de Langerhans epidérmicas de los ratones. En contraste, el tratamiento con corticosteróides
tópicos estándar, incluyendo la hidrocortisona, resultó en la disminución de células de
Langerhans en un 96 - 100 o/o. Un análisis reciente de biopsias de piel de pacientes con
dermatitis atópica, confirmó que el tratamiento con corticosteroides beta-metasonas 0.1o/o añ
lugar de Elidel@, durante tres semanas, resulta en eliminación de células de Langerhans,
mientras que ambos fármacos reducen significativamente los linfocitos T. Los resultados de
estos estudios y de estudios in vitro indican que la aplicación tópica de pimecrolimus no interfiere
comúnmente con las células dendríticas de Langerhans en su función de modificar los linfocitos
T naturales en linfocitos T efectores, lo cual es clave para el desarrollo del sistema inmunológico
y el mantenimiento de una competencia inmune específica.
A diferencia de su eficacia en modelos de inflamación cutánea, la capacidad de pimecrolimus
para afectar las respuestas inmunitarias sistémicas es menor que la del tacrolimus y la
ciclosporina A, como muestran los modelos de inmunosupresión sistémica y basados en la
comparación de dosis. En ratas, tras la administración subcutánea la potencia del pimecrolimus
en lo referente a la inhibición de la formación de anticuerpos antieritrocitos de ovino es 48 veces
menor a la del tacrolimus. Las inyecciones subcutáneas de ciclosporina A y tacrolimus reprimen
la reacción injerto versus huésped en ratas 8 y 66 veces más que el pimecrolimus. A diferencia
de la ciclosporina A y del tacrolimus, el tratamiento oral con pimecrolimus en ratones no altera la
respuesta inmunitariâ primaria ni reduce el peso ni la celularidad de los ganglios linfáticos en la
DAC
-trt'!
ñ'
La información muestra que el pimecrolimus tópico de El idel@--, pr:êS'ità' rn" actividad
antiinflamatoria alta y selectiva en la pie yen a reabsorción pe rcutánêa mínima. Se iferencia
de los corticosteroides por su acción selectiva en linfocitos T y mastocitos, por no
udicar las
células dendríticas de Langerhans, por no provocar atrofia en la piel y por su menor
Gron
piel.
por
penetración
piel
y,
en la
Se diferencia del tacrolimus
su menor
en la
enor
capacitad para afectar las respuestas inmunitarias sistémrcas.
En los estudios con animales, la administración de dosis orales únicas de pimecrolimus no
afectaron las funciones pulmonares y cardiovasculares basales. Tampoco se vieron afectadas
las variables endocrinas y del sistema nervioso central (por ejemplo, hormona de crecimiento,
prolactina, hormona leuteinizante, testosterona, corticosterona). Considerando su n¡çcanismo de
acción, como inhibidor selectivo de la producción y liberación de citocinas pro-inYlamatorias y
'"
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mediadores de linfocitos T y mastocitos, no se prevé que el pimecrolimus pueda afectar el eje
hipotálamo-h pófisis-su prarrena
i
L
Datos clínicos:
Tratamiento a corto plazo (agudo) en pacientes pediátricos:
Niños y adolecentes: Se realizaron dos ensayos controlados con placebo, de 6 semanas de
duración, en los que participaron 403 pacientes de 2 a 17 años. Los pacientes fueron tratados
dos veces al día con Elidel@ crema al 1o/o. Se combinaron los datos de ambos estudios.
Lactantes: Se llevó a cabo un estudio similar de 6 semanas en 186 pacientes de 3-23 meses de
vida.
En estos tres estudios de 6 semanas, los resultados de eficacia al concluir los ensayos fueron
los siguientes:
Niños y Adolecentes
Lactantes
Criterio
Criterios
de
VGI*
Elidel@ 1%
(N=267)
valoración
Limpio o casi limpiol
34.8%
Placebo
(N=136)
Valor de
Elidel@ 1%
p
(N=123)
Placebo
(N=63)
Valor
18.4%
<0.001
54.5%
23.8%
<0.001
p
No
VGI*
Pru
rito
No
Mejoría2
s9.9%
33%
efectuado
68%
40%
efectuado
Ausente o leve
56.6%
33.8%
<0.001
72.4%
33.3%
<0.001
-43.6
-o.7
<0.001
-61.8
+7.35
<0.00L
-61.1
+0.6
<0.001
-74.0
+3L.48
<0.001
Global (media % de
ISAE"
cambio)
3
Cabeza y cuello (media
ISAE"
% de
cambio)
3
+Valoración Global de los lnvestigadores
"índice de Severidad de Área del Eccema (ISAE); media porcentual del cambio en signos clínicos (eritema,
infiltración, excoriación, liquenificación) y en área afectada de superficie corporal.
1 Valor de p basado en Cochran-Mantel-Haenzel (CMH) estratificada en función del centro.
2 Mejoría = menor VGI que en el punto inicial.
3 Valor de p basado en el modelo ANCOVA de ISAE el día 43 (punto final), con el centro y tratamiento como
factores y ISAE inicial (Día 1) como covariable.
En la primera semana de tratamiento, se observó una mejoría significativa del prurito en
de los niños y adolescentes y el 70% de los lactantes
el^44o/o
:,U
Tratamiento a largo plazo en pacientes pediátricos:
En dos estudios doble ciego sobre el tratamiento a largo ptazlbe la dermatitis atópica en 713
se evaluó el'uso de Elidel@
niños y adolescentes (2 a 17 años) y 251 lactantes (3 a23 meses),
''
r{r i
primerå
línea.
crema al lo/o como teràpia de
El grupo de Elidel@ recibió Elidel@ crema al 1o/o y emolientes en los primeros signos de comezón
y enrojecimiento para impedir la progresión de brotes de dermatitis atópica. Unicamente cuando
el brote no pudo controlarse con Elidel@ crema al 1o/o se inició un tratamiento con
corticosteroides tópicos de potencia media.
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El grupo control recibió un tratamiento estándar consistente en emolientes más corticosteroides
tópicos de potencia media para tratar los brotes. Se utilizó el vehículo de Elidel@ en lugar de
Elidel@ crema al 1o/o para mantener el cegamiento de los estudios.
Ambos estudios mostraron reducción en la incidencia de brotes (p < 0.001) a favor de Elidel@
crema al 1% como tratamiento de primera línea; resultó ser el más eficaz en todas las
evaluaciones secundarias (índice de Severidad en Área de Eccema, VGl, valoración del
individuo); el prurito fue controlado en una semana de tratamiento con Elidel@ crema al 1%. Un
número significativamente mayor de pacientes tratados con Elidel@ crema al 1o/o completaron 6
meses (niños: 61% Elidel@ crema al 1o/o frente 34o/o control; lactantes:7Oo/o Elidel@ frente 33%
control) y 12 meses (niños: 51% Elidel@ frente 28% control) sin brote alguno. Un número
significativamente mayor de pacientes tratados con Elidel@ crema al 1o/o no usaron
corticosteroides durante los primeros 6 meses (niños: 650/o Elidel@ frente 37o/o control;
lactantes: 70% Elidel@ frente 39% control) ó 12 meses (niños: 57% Elidel@ crema al 1o/o frente
32o/o control). La eficacia de Elidel@ crema al 1o/o se mantuvo durante todo el tiempo y previno la
progresión de la enfermedad hacia brotes severos.
Estudios especiales
Estudios de tolerabilidad demostraron que Elidel@ crema
bi lización por contacto, fototóxico o fotosensi bi liza nte.
al
1o/o
carece de poder irritante,
sensi
Se estudió el potencial antropogénico de Elidel@ crema al 1o/o en humanos comparada con
esteroides tópicos de potencia media y alta (17-valerato de betametasona crema al O.1o/o,
acetónido de triamcinolona crema al 0.1o/o) y con placebo en 16 voluntarios sanos tratados
durante 4 semanas. Ambos corticosteroides tópicos indujeron una reducción significativa del
espesor de la piel determinado por ecografía, en comparación con Elidel@ crema al 1o/o y el
placebo, los cuales no produjeron reducción en el espesor de la piel.
PROPI EDADES FARMACOCIN ETICAS
:
Datos en animales:
El pimecrolimus es lipofílico. Cuando se aplica tópicamente, su penetración a través de la piel
es muy baja. En minicerdos, todo el material relacionado con el fármaco absorbido por vía
sistémica después de una sola aplicación de 22 horas de Elidel@ crema al 1 o/o en semioclusión
fue a lo más el 1o/o de la dosis; se estimó que la biodisponibilidad de pimecrolimus sin cambio era
alrededor de 0.03%. La, cantidad de material marcado radiactivamente relacionado con el
fármaco presente en el sitio de aplicación en la piel permaneció esencialmente constante en el
intervalo de tiempo de 0 al 10 días después de una aplicación de22 horas; a los 5 días de la
administración, dicha materia consistía casi exclusivamente en pimecrolimus no modificado. La
mayor parte de la dosis tópica absorbida fue completamente metabolizada y excretada
lentamente por vía biliar en las heces.
Datos en humanos:
Absorción en adultos:
Se investigó la exposición sistémica de pime
Elidel@ crema al 1% dos veces al día durante 3 semanas. Estos pacientes tenían lesiones de
dermatitis atópica (eccema) que afectaban 15 a 59 o/o del área de la superficie oorporal (ASC). El
77.5% de las concentraciones sanguíneas de pimecrolimus estaban por debajo de 0.5 ng/ml, el
límite de ensayo de cuantificación (LoC), y 99.8% de las muestras totales estuvieron por debajo
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de l ng/ml. La concentración sanguínea más elevada de pimecrolimus medida en un pac¡ente fue
de 1.4 ng/ml.
En 40 pacientes adultos tratados hasta por 1 año con Elidel@, con 1 4 a 620/o de su ASC afectada
98o/o de las concentraciones sanguíneas de pimecrolimus fueron
consistentemente bajas, la mayoría por debajo de LoC. En la semana 6 de tratamiento se midió
la máxima concentración sanguínea de 0.8 ng/ml en sólo 2 pacientes. No hubo aumento en la
concentración sanguínea de pimecrolimus en ningún paciente durante los 12 meses tratamiento.
En 13 pacientes adultos con dermatitis en manos tratados con Elidel@ dos veces al día durante 3
semanas (se trataron superficies palmares y dorsales con oclusión nocturna) la concentración
sanguínea máxima de pimecrolimus medida fue de 0.91 ng/ml.
en el punto inicial,
Dada la elevada proporción de niveles plasmáticos de pimecrolimus por debajo de LoC después
de aplicación tópica, sólo se pudo calcular el ABC en unos cuantos individuos. En I pacientes
adultos con dermatitis atópica que presentaban por lo menos tres niveles sanguíneos
cuantificables por día de consulta, los valores de ABCIo-rz rr¡ oscilaron entre 2.5 a 11.4 ng x h/ml.
Absorción en niños:
Se estudio la exposición sistémica al pimecrolimus en 58 pacientes pediátricos con edades de 3
meses a 14 años de edad, que tenían lesiones de dermatitis atópica (eccema) en un 10 a92o/o
del total del área superficial del cuerpo. Estos niños fueron tratados con Elidel@ crema al 1% dos
veces al día durante 3 semanas y cinco de ellos fueron tratados hasta por I año en función de
las necesidades.
Las concentraciones sanguíneas medidas en estos pacientes pediátricos fueron
consistentemente bajas, independientemente de la extensión de las lesiones tratadas o de la
duración del tratamiento. Estuvieron dentro de límites similares a los medidos en pacientes
adultos tratados con el mismo régimen de administración. El 600/0 de las concentraciones
sanguíneas de pimecrolimus estuvieron por debajo de 0.5 ng/ml (LoC) y g7 o/o de todas las
muestras estuvieron por debajo de 2 ng/ml. Las concentraciones sanguíneas máximas medidas
en 2 pacientes pediátricos con edades de 8 meses a 14 años de edad fueron de 2.0 ng/ml.
En los pacientes más jóvenes (de 3 a 23 meses), a concentrac on sangur
un pac ente fue de 2.6 ng/ml. En os 5 niños tratados durante
sanguíneas fueron consistentemente bajas y la concentrac on sangu
de los pacientes fue de 1.94 ng/ml. En estos cinco pacientes no
concentración sanguínea durante los 12 meses de tratamiento.
medida en
concentraciones
ma medida en uno
bo aumento
l,þ'u
En 8 pacientes pediátricos con edades de 2 a 14 años de edad que p
tres concentraciones sanguíneas medibles por día de consulta, al
(ng x h)/ml. Los límites del ABC observados en pacientes con ASC
inicial fueron comparables a los de pacientes con ASC >40% afectada.
Comparación con datos farmacocinéticos por vía
oral:
lo menos
¡ oscilo de 5.4 a 18.8
< 4Oo/o en el punto
i
I
En pacientes con psoriasis tratados con dosis orales de pimecrollmus varÿ¡ando entre 5 mg una
vez al día y 30 mg dos veces al día durante 4 semanas, el fármaco fue bien tolerado en todas las
dosis incluso la más elevada. No se reportaron eventos adversos significativos y no se observó
ningún cambio significativo en la exploración física, signos vitales ni en parámetros analíticos de
toxicidad (incluyendo renales). La dosis más elevada estuvo asociada con un ABCIo-rz r,¡ de
294.9 (ng x h)/ml. Esta exposición es aproximadamente 26 y 16 veces mayor, respectivamente,
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l7
que la máxima expos¡ción sistémica observada en pacientes adultos y pediátricos con dermatitis
atópica (eccema) tratados tópicamente con Elidel@ crema al 1o/o dos veces al día durante 3
semanas (ABC io-rzr,¡ de 1 1 .4 (ng x h) / ml y 18.8 (ng x h) /ml, respectivamente).
Distribución
De modo congruente con su selectividad en piel, los niveles sanguíneos de pimecrolimus son
muy bajos después de su aplicación tópica. Por ello, no se pudo determinar el metabolismo de
pimecrolimus después de la administración tópica.
Estudios in vitro de la unión de proteínas en plasma han demostrado que el 99.6% del
pimecrolimus en el plasma está unido a las proteínas, la mayoría está unido a lipoproteínas.
Metabolismo
Después de la administración oral única de pimecrolimus marcado radiactivamente a individuos
sanos, el principal componente sanguíneo relacionado con el fármaco fue el pimecrolimus sin
cambio y se detectaron numerosos metabolitos secundarios de polaridad moderada que se
formaban aparentemente por O-desmetilaciones y oxigenación.
No se ha observado
el
metabolismo delfármaco en piel de humano in vitro.
Eliminación:
La radioactividad relacionada con el fármaco fue eliminada principalmente por vía fecal (78.4o/o) y
sólo una pequeña fracción (2.5Vo) fue recuperada en la orina. La recuperación media total de
radioactividad fue de 80.9%. No se detectó el compuesto de origen en la orina y menos del 1%
de radioactividad en las heces se debió al pimecrolimus inalterado.
CONTRAINDICACIONES:
Hipersensibilidad a pimecrolimus o a cualquiera de los excipientes
PRECAUCIONES GENERALES
\\
¿¡
ti'
:
Generales:
No se ha establecido la seguridad a largo plazo
Se han notificado casos esporádicos de
neo
linfoma) en pacientes que recibieron tratamiento
grupo al que pertenece Elidel@ crema al 1 o/o (véase el apartado Reacciones secundarias y
adversas), si bien no se ha establecido que exista una relación causal.
Se desconoce el efecto a largo plazo sobre la reacción inmunitaria de la piel local y sobre la
incidencia de tumores malignos en la piel, de modo que Elidel@ crema al 1o/o no debe aplicarse
en zonas con lesiones cutáneas potencialmente cancerosas o precancerosas.
il
No se deberá aplicar Elidel@ crema
la piel.
al
1o/o
en áreas afectadas por infecciones virales afoOas
\-'/
Oe
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Confidencial
En presencia de una infección dermatológica bacteriana o micótica, se deberá instituir el uso de
un antimicrobiano apropiado. Si la infección no sana, se deberá suspender la administración de
Elidel@ crema al 1o/o hasta que la infección haya sido controlada adecuadamente.
No se ha determinado la seguridad de Elidel@ crema al 1o/o en pacientes que padecen de
síndrome de Netherton o eritroderma generalizado. No se recomienda la administración de
Elidel@ en pacientes que padecen dicho síndrome o tienen la piel extremadamente inflamada o
lastimada (como en el eritroderma), pues en esas situaciones existe un riesgo de aumento de
absorción.
No se ha estudiado la seguridad ni la eficacia de Elidel@ crema al 1o/o en los pacientes
inmunodeprimidos. Por consiguiente, no se recomienda la utilización del producto en tales
pacientes.
En los estudios clínicos, se han registrado 1411544 (0.9% casos de linfadenopatía con el uso de
Elidel@ crema al 1o/o. Dichos casos generalmente se asociaban con infecciones y se resolvían
con la administración de antibióticos adecuados. La mayoría de estos 14 casos tenían un origen
evidente o bien, se resolvieron. En los pacientes tratados con Elidel@ crema al 1% que
desarrollen linfadenopatía se debe investigar la causa de dicha enfermedad. Si no se tiene
certeza de su origen o en presencia de mononucleosis infecciosa aguda, se ha de suspender la
aplicación de Elidel@. Se debe observar a los pacientes que contraen linfadenopatía para
asegurarse de que la enfermedad se resuelve.
Durante el tratamiento, conviene que los pacientes eviten o reduzcan al mínimo su exposición a
la luz solar natural o artificial, incluso si no tienen crema de Elidel@ en la piel. Se desconocen los
posibles efectos de Elidel@ crema al 1o/o sobre la reacción de la piel al daño causado por los
rayos ultravioletas (véase el apartado Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis,
mutagénesis, teratogénesis y sobre fertilidad).
,
El uso de Elidel@ crema al 1o/o puede causar reacciones leves y tra
aplicación como sensación de calor y/o ardor. Los pacientes deberán
reacción en el sitio de aplicación es severa.
rias en el sitio de
Itar a un médico si la
Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas:
Elidel@ crema
máquinas.
al
1o/o
|jI
carece de efectos conocidos sobre la capacidad de conducir
y
utilizar
lncompatibilidades:
En ausencia de estudios de compatibilidad, e
productos farmacéuticos de uso tópico.
Se pueden aplicar emolientes con Elidel@ crema al 1% (véase apartado Dosis y vía
de
administración).
RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA
Embarazo:
No hay datos adecuados sobre el uso de Elidel@ crema al 1o/o en mujeres embarazadas. Los
estudios de aplicación sobre la piel de animales no evidenciaron efectos nocivos directos o
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indirectos con respecto al embarazo, desarrollo del embrión y feto, parto o desarrollo postnatal.
(Véase el apartado Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis,
teratogénesis y sobre fertilidad ).
1o/o â mujeres embarazadas. Sin
embargo, por el grado mínimo de absorción de pimecrolimus tras la aplicación tópica de Elidel@
crema al 1%, se considera que el riesgo potencial para los humanos es limitado. (Ver apartado
de Farmacocinética y Farmacodinamia)
Se deberá tener cuidado al prescribir Elidel@ crema al
Lactancia:
No se efectuaron estudios en animales sobre la excreción láctea tras la aplicación tópica. No se
sabe si el pimecrolimus pasa a la leche tras la aplicación tópica. Puesto que muchos fármacos
propasan a la leche humana, se deberá tener precaución cuando se administra Elidel@ crema al
1o/o a muleres lactando. Sin embargo, por el grado mínimo de absorción de pimecrolimus tras de
la aplicación tópica de Elidel@ crema al 1o/o, se considera que el riesgo potencial para los
humanos es limitado. (Ver apartado Farmacocinética y Farmacodinamia)
Las madres que amamantan no se deben aplicar Elidel@ crema al1% en la senos
Fertilidad:
No hay datos clínicos de los efectos de pimecrolimus en la fertilidad de machos y hembras.
REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:
Se ha establecido el perfil de seguridad de
Eli
incluyendo lactantes (>3 meses), niños, adolecen
y fase lll. Más de 1,500 de estos pacientes fue
500 fueron tratados con tratamiento de control,
tópicos.
Los eventos adversos más comunes fueron las
por aproximadamente el 19o/o de los pacientes tr
pacientes en el grupo de control. Estas reaccion
tratamiento, fueron de intensidad leve a moderad
Estimados de frecuencia: muy comunes (> 111
(>1/1000, < 1/100), raros (> 1/10000, < 11100
aislados.
Muy comunes
Comunes:
Poco comunes:
Sensación de calor ylo ardor en el sitio de aplicación.
Reacciones en el sitio de aplicación (irritación, prurito y eritema),
lnfecciones cutáneas (foliculitis).
lmpétigo, afección agravada, herpes simple, dermatitis del herpes simple
(eccema herpeticum), molusco contagioso, alteraciones en el sitio de
aplicación como erupción, dolor, parestesia, descamación, sequedad,
edema, papiloma cutáneo, furúnculo.
Los siguientes eventos adversos se ha reportado durante la experiencia post-marketing.
La frecuencia se ha estimado a partir de las tasas reportadas. Como estos eventos se han
reportado voluntariamente por una población de tamaño incierto, la frecuencia refleja sólo un
estimado.
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Desórdenes en el s¡stema inmunológico:
Muy
raro:
Reacciones anafilácticas.
Desórdenes del metabolismo y nutrición:
Raro:
lntolerancia
al alcohol. En la
de los casos se produjo
o edema poco después de la
mayoría
enrojecimiento, erupción, escozor, prurito
ingestión de la bebida alcohólica.
Desórdenes de la piel y tejido subcutáneo:
Raro
Reacciones alérgicas (por
ej., exantema, urticaria, angioedema)
despigmentación de la piel (por
ej
y
Hipopigmentación, hiperpigmentación).
Se han notificado casos raros de neoplasia maligna, por ejemplo, linfomas cutáneos y de otros
tipos, así como cáncer de piel en pacientes que utilizaron la crema de pimecrolimus, si bien no
se ha establecido que exista una reacción causal (véase el apartado Precauciones generales).
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO EÉruCNO:
No se han evaluado sistemáticamente las posibles interacciones de Elidel@ crema al 1o/o con
otros fármacos. Por su grado mínimo de absorción, las interacciones de Elidel@ crema al lo/o con
fármacos administrados por vía sistémica son improbables. (Ver apartado de Farmacocinética y
farmacodinamia).
Un estudio en el que se incluyeron 79 lactantes tratados por dos añ
tratamiento con Elidel@ crema al 1o/o no interfiere con la respuesta inmu
vacunación en la infancia. No se ha estudiado la administración de Elide
sitios de aplicación de vacunas mientras persistan las reacciones loca
recomienda.
, mostraron que el
lógica protectora de
crema al 1o/o en los
r lo cual no se
ALTERACIONES EN RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORA
No se ha reportado ningún cambio significativo en parámetros de
(incluyendo
renales).
N RELAGIÓN CON EFECTOSDî"DE
MUTAGÉNES¡S, TERATOGÉruCS¡S Y SOBRE LA FERTILIDAD:
PRECAUCIONES
ENESIS,
Estudios de toxicología después de la aplicación cutánea:
Se efectuaron diversos estudios preclínicos de seguridad con las fórmulas de pimecrolimus en
crema en vanas especies animales. No hubo evidencia de irritación, (foto) sensibilización, o
toxicidad local o sistémica.
En un estudio de carcinogenicidad cutánea de 2 años de duración en ratas con empleo de
Elidel@ crema al 1o/o, no se observaron efectos carcinógenos cutáneos ni sistémicos hasta con la
mayor dosis posible 10 mg/kgldía o 110 mg/m2ldía, representada por una media de ABC 1o-z+r,¡
igual a 125 (ngxh)/ ml (equivalente a 3.3 veces la exposición máxima observada en pacientes
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pediátricos en estudios clínicos). En un estudio de carcinogenia dérmica con ratones en el que
se usó pimecrolimus en solución etanólica, no se observó aumento alguno de la incidencia de
neoplasia ni en la piel ni en otros órganos hasta la mayor dosis, de 4 mg/kg/días ó 12 mglm2ldía,
que corresponde a una media del ABC (0-24hs) igual a 1040 (ngxh)/ml (equivalente a 27 veces la
exposición máxima observada en los pacientes pediátricos de los ensayos clínicos).
En un estudio de fotocarcinogenicidad en ratones lampiños en los cuales se aplicó Elidel@ crema
1o/o no se observó efecto fotocarcinogénico en comparación con los animales tratados con
placebo a la dosis más alta de 10 mg/kg/día ó 30 mg/m'ldia, correspondiente al valor de una
media de ABC (0-24 hs) de 2100 (ng x h)/ml (equivalente a 55 veces la máxima exposición
observada en pacientes pediátricos en estudios clínicos).
al
En estudios de reproducción cutánea, no se observó toxicidad materna ni fetal hasta con la
mayor dosis aplicable, 10 mg/kg/dia o 110 mg/m2ldía en ratas y de 10 mg/kg/día ó 36mg/m2ldía
en conejos. En los conejos, la media correspondiente de ABC 1o-z+n,¡fue de 24.8 (ng x h) /ml. No
se pudo calcular el ABC en ratas.
Estudios toxicológicos tras la administración oral:
Las reacciones adversas no observadas en estudios clínicos, pero si en animales con
exposiciones que se consideran suficientemente superiores a la exposición máxima en seres
humanos, y que revisten escasa importancia en lo que respecta al uso clínico, fueron las
siguientes: los estudios de reproducción en ratas que recibieron dosis orales de hasta
4Smg/kg/día ó 490 mglm2ldia, que corresponden a una media extrapolada del ABC (0-24hs) de
1448 (ng x h)/ml (equivalente al menos a 63 veces la exposición máxima bservada en pacientes
adultos), revelaron una toxicidad materna escasa, trastornos del ciclo
estro, pérdidp tras la
implantación y reducción del tamaño de la camada.
Un estudio experimental de fertilidad
y
desarrollo embrional en
con pimecrolimus
administrado por vía oral reveló alteraciones en el ciclo del estro, pérdid
la implantación, y
reducción en el tamaño de la camada a las dosis de 45 mg/kg/día (38 veces la dosis máxima
recomendada para humanos basada en comparaciones del ABC). No seiapreció ningún efecto
en la fertilidad de ratas hembra con dosis de 10 mg/kg/día (12 veces la dosis máxima
recomendada para humanos basada en compa
en la fertilidad de ratas macho con dosis
recomendada para humanos basada en compa
probada durante el estudio.
En un estudio de la reproducción en conejos con pimecrolimus administrado por vía oral, se
observó toxicidad materna, pero no embriotoxicidad ni teratogenia, con la mayor dosis, de
20 mg/kg/díao72mglm2ldía, que corresponde a una media extrapolada de ABC (0-24hs) de 147
(ng x h) /ml (equivalente al menos a 6 veces la exposición máxima observada en pacientes
adultos).
En un estudio de cancinogenia con pimecrolimus por vía oral en ratones, se observó una
incidencia de linfoma un 13% mayor en comparación con los animales de control, asociada a
signos de inmunosupresión, con dosis de 45 mg/kg/día ó 135 mglm2ldía, que corresponde a una
media delABC (0-2ahs)de 9821 (ng x h) /ml (equivalente al menos 258 veces la máxima exposición
observada en pacientes pediátricos en los ensayos clínicos). Una dosis de 15 mg/kg/día ó de
45 mglm2ldía, correspondiente a una media del ABC (0-24hs) de 5059 (ng x h) /ml (equivalente a
133 veces la exposición máxima observada en pacientes pediátricos en los ensayos clínicos), no
produjo linfomas ni efectos discernibles sobre el sistema inmune. En un estudio de carcinogenia
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Confidencial
porvía oral en ratas, no se observó capac¡dad cancerígena con dosis de hasta 10 mg/kg/día ó
110 mg/m2ldía, que superaba la dosis máxima tolerada, representada por una media del
ABCIe-z+r,,¡ de 1550 (ng x h) /ml (equivalente a 41 veces la exposición máxima observada en
pacientes pediátricos en los ensayos clínicos).
En un estudio de toxicidad por vía oral en monos, de 39 semanas de duración, se observó un
trastorno linfoproliferativo relacionado con la inmunosupresión (IRLD) proporcional a la dosis,
asociado al linfocriptovirus (LCV) y a otras infecciones oportunistas, comenzando con
15mg/kg/día, loquecorrespondeaunamediadel ABC(0-24hs) de1193(ngxh)/ml (31 vecesla
exposición máxima observada en pacientes pediátricos en los ensayos clínicos). Con una dosis
de 45 mg/kg/día correspondiente a una media del ABC (0-24hs) de 3945 (ng x h) /ml (104 veces la
exposición máxima observada en pacientes pediátricos en los ensayos clínicos) el IRLD se
acompañó de mortalidad o agonía, reducción del consumo de comida y del peso, y cambios
patológicos secundarios a la inmunosupresión relacionada con el compuesto. Tras interrumpir la
administración del medicamento se produjo la recuperación o al menos la reversibilidad parcial
de los efectos.
No se evidenció ningún potencial mutágeno ni clastógeno del fármaco en una serie de pruebas
de genotoxicidad in vitro e in vivo, incluida la prueba de Ames, el ensayo de mutación génica en
células de linfoma de ratón L5178Y, el ensayo de aberraciones cromosómicas en células de
hámster chino V79 y el ensayo de micronúcleos en ratones.
DOS¡S Y VíA DE ADMINISTRAGIÓN:
Aplicar una capa delgada de Elidel@ crema al 1o/o sobre la zona afectada dos veces al día y
frotar suave y completamente hasta su absorción.
i
Elidel@ crema
áreas
al 1o/ose puede usar en todas
intertriginosas.
las áreas de la piel, inclusq cabq4ai.cËdaaí .r.iffo y
i
'\ì
u'
En el manejo a largo plazo de dermatitis atópica (eccema) el tratamie.ry;. Elidel@ crema al
1% se deberá comenzar en cuanto se manifiesten los signos y síntomas de la dermatitis atópica
para prevenir exacerbaciones de la enfermedad. Elidel@ crema al 1% se deberá administrar dos
veces al día mientras
manifestaciones perduran más de
6 semanas, se debe
irmar el diagnþstico de dermatitis
atópica. Si se suspen
a primera rec\encia de signos y
síntomas para preven
Se pueden aplicar emolientes inmediatament
embargo, después de un baño o ducha, se de
crema al lo/o.
Debido al bajo nivel de absorción sistémica, no hay restricción ni en la dosis diaria total aplicada,
ni en la extensión de la superficie corporaltratada ni en la duración deltratamiento.
Uso en pacientes pediátricos:
Para lactantes (3 a 23 meses), niños (2 a 11 años) y adolescentes (12 a 17 años) se recomienda
la misma dosis que para adultos.
No se ha estudiado su uso en lactantes de menos de 3 meses de edad.
Pagel2de17
Confidencial
Uso en adultos mayores:
En raras ocasiones se observa dermatitis atópica (eccema) en pacientes de 65 años de edad o
más. Los estudios clínicos con Elidel@ crema al 1o/o no incluyeron un número suficiente de
pacientes de estas edades para determinar si corresponden en forma distinta que los pacientes
más jóvenes.
MANIFESTACIONES
ACCIDENTAL:
Y
MANEJO DE
LA
SOBREDOSIFICACION
O
INGESTA
No hay antecedentes de sobredosis con Elidel@ crema al lo/o
PRESENTAGIONES:
Caja con tubo con 15,30,60 y 100 g. e instructivo anexo.
RECOM ENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:
Consérvese el tubo bien tapado a temperatura ambiente a no más de 25"C
Una vez abierto el contenido del tubo se conserva hasta por 12 semanas.
LEYENDAS DE PROTECCION
Consérvese el tubo bien tapado a temperatura ambiente a no más de 25"C.
Una vez abierto el contenido del tubo se conserva hasta por 12 semanas.
No se deje al alcance de los niños.
No se aplique en áreas afectadas por infecciones virales agudas en la piel.
Su uso durante el embarazo queda bajo responsabilidad del médico.
Léase instructivo anexo.
Su venta requiere receta médica.
Literatura exclusiva para médicos.
Hecho en Alemania por:
Novartis Pharma Produktions GmbH
Öfl ingerstrasse 44, D-79664
Wehr, Alemania
Para:
Laboratorios Grossman S.A.
Calz. de Tlalpan no. 2Q21,
Col. Parque San Andrés
C.P. 04040, Deleg. Coyoacán
D.F., México
Registro No. 149M2002 SSA lV
IPPA Num:
\$h ILÏ
-
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Page
Confidencial
'13
de 17
lnformación para Prescripción Reducida
Elidel@
Pimecrolimus
Crema al 1o/o
FORMA FARMACEUTICA Y FORMULAGION:
Cada 100 g contiene
Pimecrolimus
Excipiente cbp
1g
100 g
INDICACIONES TERAPEUTIGAS:
*
Dermatitis atópica (DA) (eccema).
Para el tratamiento a corto plazo (agudo) y a largo plazo de los síntomas y signos de
dermatitis atópica (eccema) en lactantes (3 a 23 meses de vida), niños (2 a 11 años de
edad), adolecentes (12 a 17 años de edad) y adultos.
CONTRAINDICACIONES:
Hipersensibilidad a pimecrolimus o a cualquiera de los excipientes.
I
PRECAUCIONES
GENERALES:
t
No se ha establecido la seguridad a largo plazo
Se han notificado casos esporádicos de
neo
linfoma). No se deberá aplicar Elidel@ al 1o/o crema en lesiones de la piel como neoplasia o preneoplasia maligna ni en áreas afectadas por infecciones virales agudas de la piel o en zonas
extremadamente inflamadas o dañadas
en
ndrome
que
de Netherton ni en pacientes inmunode
nopatía
se debe investigar la causa de dicha
n de la
ece
aplicación de Elidel@. Se debe observar a los pacientes que contraen linfadenopatía para
asegurarse de que la enfermedad se resuelve. En presencia de una infección dermatológica
incluir el
o
er el
uso
a
y
El uso de
n
ión como
consultar a un médico si la reacción en el sitio de aplicación es severa. Disminuya o evite la
exposición natural o artificial al sol mientras utilice Elidel@ crema al lo/o.
Elidel@ crema
máquinas.
al
1o/o
carece de efectos conocidos sobre la capacidad de conducir
y
utilizar
Confidencial
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RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:
Se deberá tener precaución al prescribir Elidel@ crema al
1o/o
a mujeres embarazadas y en
mujeres lactando.
Las madres que amamantan no se deben aplicar Elidel@ crema al
1o/o
en la mama
REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS
Muy común: Ardor en el sitio de aplicación. Comunes: Reacciones en el sitio de aplicación
(irritación, prurito y eritema) e infecciones cutáneas como foliculitis. Poco comunes:
Agravamiento de la enfermedad e infecciones de la piel como el impétigo, herpes simple,
dermatitis herpética, molusco contagioso, tumoraciones y furunculosis. Raras: lntolerancia al
alcohol, reacciones alérgicas (por ej., erupción cutánea leve, urticaria, angioedema), y
despigmentación de la piel (por ej., hipopigmentación, hiperpigmentación). Muy raras:
Reacciones anafilácticas.
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO CÉruENO
No se han evaluado sistemáticamente las interacciones de Elidel@ crema al 1o/o con otros
fármacos. Por su grado mínimo de absorción, las interacciones de Elidel@ crema al 1o/o con
fármacos administrados por vía sistémica son improbables. No existe interferencia sobre la
respuesta de vacunación en la infancia. No se recomienda la aplicación de Elidel@ crema al 1%
en los sitios de vacunación mientras persistan las reacciones locales.
PRECAUCIONES
EN
RELACION CON EFECTOS
NOGÉNESIS,
DE
MUTAGÉNESIS, TERATOGÉruTSIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:
Estudios de toxicología después de aplicación cutánea:
Se efectuaron diversos estudios preclínicos de seguridad con las fórmula
crema en vanas especres animales. No hubo evidencia de irritación, (
toxicidad local o sistémica.
)
pimecrolimus en
sensibilización, o
En un estudio de carcinogenicidad cutánea de 2 años de duración en
con em
Elidel@ crema al 1o/o, no se observaron efectos carcinógenos cutáneos ni
mayor dosis posible de 10 mg/kg/día o 110 mg/m2ldía, represe ntad
de ABC 1s-z+n¡
igual a 125 (ngxh)/ml (equivalente a 3.3 veces la exposición
rvada en pacientes
pediátricos en estudios clínicos). En un estudio de carcinogenia dérmica con ratones en el que
se usó pimecrolimus en solución etanólica, no se observó aumento alguno de la incidencia de
neoplasias ni en la piel ni en otros órganos hasta la mayor dosis, de 4 mg/kg/días ó
12 mglm2ldía, que corresponde a una media del ABC (0-24hs) igual a 1040 (ngxh)/ml (equivalente a
27 veces la exposición máxima observada en los pacientes pediátricos de los ensayos clínicos).
En un estudio de fotocarcinogenicidad en ratones lampiños en los cuales se aplicó Elidel@ crema
al 1% no se observó efecto fotocarcinogénico en comparación con los animales tratados con
placebo a la dosis más alta de 10 mg/kg/día ó 30 mg/m'ldía, correspondiente al valor de una
media de ABC (0-24 hs) de 2100 (ng x h)/ml (equivalente a 55 veces la máxima exposición
observada en pacientes pediátricos en estudios clínicos.
Confidencial
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En estudios de reproducción cutánea, no se observó toxicidad materna ni fetal hasta con la
mayor dosis aplicable, 10 mg/kg/día ó 110 mglm2ldía en ratas y de 10 mg/kg/día ó 36mg/m2ldía
en conejos. En los conejos, la media correspondiente de ABC 1o-z+n,¡fue de 24.8 (ng x h) /ml. No
se pudo calcular el ABC en ratas.
Estudios toxicológicos tras la administración oral:
Las reacciones adversas no observadas en estudios clínicos, pero si en animales con
exposiciones que se consideran suficientemente superiores a la exposición máxima en seres
humanos, y que revisten escasa importancia en lo que respecta al uso clínico, fueron las
siguientes: los estudios de reproducción en ratas que recibieron dosis orales de hasta
45 mg/kg/día o 490 mglm2ldía, que corresponden a una media extrapolada del ABC (0-24hs) de
1448 (ng x h)/ml (equivalente al menos a 63 veces la exposición máxima observada en pacientes
adultos), revelaron una toxicidad materna escasa, trastornos del ciclo del estro, pérdida tras la
implantación y reducción del tamaño de la camada.
Un estudio experimental de fertilidad y desarrollo embional en ratas, con pimecrolimus
administrado por vía oral reveló alteraciones en el ciclo del estro, pérdida tras la implantación, y
reducción en el tamaño de la camada a las dosis de 45 mg/kg/día (38 veces la dosis máxima
recomendada para humanos basada en comparaciones del ABC). No se apreció ningún efecto
en la fertilidad de ratas hembra con dosis de 10 mg/kg/día (12 veces la dosis máxima
recomendada para humanos basada en comparaciones del ABC). No se apreció ningún efecto
en la fertilidad de ratas macho con dosis de 45 mg/kg/día (23 veces la dosis máxima
recomendada para humanos basada en comparaciones del ABC), la cual fue la máxima dosis
probada durante el estudio.
En un estudio de la reproducción en conejos con pi mecrolimus administrado por vía oral, se
observó toxicidad materna, pero no embriotoxicidad ni teratogenia, con la mayor dosis, de
20 mg/kg/día o 72 mglm2ldía, que corresponde a una media extrapolad de ABC (o-24hs) de
en pacientes
147 (ng x h) /ml (equivalente al menos a 6 veces la exposición máxima ob
adultos).
En un estudio de cancinogenia con pimecrolimus por vía oral en rato
incidencia de linfoma, un 13o/o mãÿot en comparación con os anrma es de
signos de inmunosupresión, con dosis de 45 mg/kg/día ó 135 m glm2ldía, q ue
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media del ABC (0-2ahs) de 9821 (ng x h) /ml (equivalente al menos 258 veces la çgxir¡{ .éxposición
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45 mglm2ldía, correspondiente a una media de ABC (0-24hs) de SOtU'(ñg'x h) /ml (equivalente a
133 veces la exposición máxima observada en pacientes pediátricos en los ensayos clínicos), no
produjo linfomas ni efectos discernibles sobre el sistema inmune. En un estudio de carcinogenia
por vía oral en ratas, no se observó capacidad cancerígena con dosis de hasta 10 mg/kg/día ó
110 mg/m2ldía, que superaba la dosis máxima tolerada, representada por una media del
ABCro-z¿r.,.1 de 1550 (ng x h) /ml (equivalente a 41 veces la exposición máxima observada en
pacientes pediátricos en los ensayos clínicos).
En un estudio de toxicidad por vía oral en monos, de 39 semanas de duración, se observó un
trastorno linfoproliferativo relacionado con la inmunosupresión (IRLD) proporcional a la dosis,
asociada al linfocriptovirus (LCV) y a otras infecciones oportunistas, comenzando con
15 mg/kg/día, lo que corresponde a una media del ABC (0-24hs) de 1193 (ng x h) /ml (31 veces la
exposición máxima observada en pacientes pediátricos en los ensayos clínicos). Con una dosis
de 45 mg/kg/día, correspondiente a una media del ABC (0-24hs) de 3945 (ng x h) /ml (104 veces la
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exposición máxima observada en pacientes pediátricos en los ensayos clínicos) el IRLD se
acompañó de mortalidad o agonía, reducción del consumo de comida y del peso, y cambios
patológicos secundarios a la inmunosupresión relacionada con el compuesto. Tras interrumpir la
administración del medicamento se produjo la recuperación o al menos la reversibilidad parcial
de los efectos.
No se evidenció ningún potencial mutágeno ni clastógeno del fármaco en una seria de pruebas
de genotoxicidad in vitro e in vivo, incluida la prueba de Ames, el ensayo de mutación génica en
células de linfoma de ratón L5178Y, el ensayo de aberraciones cromosómicas en células de
hámster chino V79 y el ensayo de micronúcleos en ratones.
DOSIS Y VIA DE ADMINISTRAGION:
Aplicar una capa delgada de Elidel@ crema al 1o/o sobre la zona afectada dos veces al día y
frotar suave y completamente hasta su absorción.
Elidel@ crema al 1% se puede usar en todas las áreas de la piel, incluso cabeza y caÊ, cuello y
áreas intertriginosas.
En el manejo a largo plazo de dermatitis atópica (eccema) el tratamiento con Elidel@ crema al
1% se deberá comenzar en cuanto se manifiesten los signos y síntomas de la dermatitis atópica
para prevenir exacerbaciones de la enfermedad. Elidel@ crema al 1o/o se deberá administrar dos
veces al día mientras persistan los signos y síntomas. Si estas manifestaciones
uran más de
6 semanas, se debe volver a examinar al paciente para confirmar el diag
de dermatitis
atópica. Si se suspende, el tratamiento se deberá reanudar a la primera recurre cia de signos y
síntomas para prevenir exacerbaciones de la enfermedad
Se pueden aplicar emolientes inmediatamente después de usar Elidel@
a al 1%. Sin
embargo, después de un baño o ducha, se deberá aplicar el emoliente antes e usar Elidel@
crema al1%.
Debido al bajo nivel de absorción sistémica, no hay restricción ni en la dosis d
ni en la extensión de la superficie corporal tratada ni para la duración deltratami
MANIFESTACIONES
ACCIDENTAL:
Y
MANEJO DE
No hay antecedentes de sobredosis con Elidel@
PRESENTAGIONES:
Caja con tubo con 15, 30, 60 y 100 g. e instructivo anexo
icãdå)
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LEYENDAS DE PROTEGGION:
Consérvese el tubo bien tapado a temperatura ambiente a no más de 25'C
Una vez abierto el contenido del tubo se conserva hasta por 12 semanas.
No se deje al alcance de los niños.
No se aplique en áreas afectadas por infecciones virales agudas en la piel.
Su uso durante el embarazo queda bajo responsabilidad del médico.
Léase instructivo anexo.
Su venta requiere receta médica.
Literatura exclusiva para médicos.
Hecho en Alemania por:
Novartis Pharma Produktions GmbH
Öfl ingerstrasse 44, D-79664
Wehr, Alemania
Para:
Laboratorios Grossman S.A.
Calz. de Tlalpan no. 2021,
Col. Parque San Andrés
C.P. 04040, Deleg. Coyoacán
D.F., México
i
Registro No. 149M2002 SSA lV
IPPR Num:
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