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PIMECROLIMUS Una nueva forma de abordar el eccema atópico ¿ Qué es la atopia ? ¿Qué atopia? La atopia puede definirse como una manera de ser que condiciona en determinadas familias el desarrollo de procesos de hipersensibilidad frente a sustancias ambientales, afectándose epitelios como la piel y diferentes mucosas. Suele asociarse a incrementos en la IgE y / o una reactividad no específica alterada. 1 Manifestaciones Clínicas de la Atopia Atopia Asma bronquial extrínseco Rinitis Urticaria Alergia Alimentaria ATOPIA ES UNA CONDICIÓN SISTÉMICA Conjuntivitis Eccema Atópico Eccema atópico: definición Eccema atópico El eccema atópico es la manifestación cutánea de la atopia 2 Eccema atópico: definición El eccema o dermatitis atópica es un transtorno inflamatorio de la piel crónico e intermitente (que cursa a brotes), que se caracteriza inicialmente por piel seca y prurito intenso. Cursa con prurito el cual produce un inevitable rascado de las lesiones que puede dar lugar a eccematización de la piel, sobreinfección y con el tiempoa producir una liquenificación de la misma. Eccema atópico: epidemiología Afecta del 3 al 20 % de la población general. Afecta a cualquier raza. 10 primeras causas de consulta dermatológica. Predomina en niños y adolescentes Casi el 30 % de los pacientes permanecen en la edad adulta Arenas R. Dermatología, Atlas Diagnóstico y tratamiento. México: Mc Graw-Hill, 1996 3 Eccema atópico: signos y síntomas Eccema agudo: propio del lactante, se caracteriza por lesiones eritematosas y exudativas Eccema subagudo: propio de la infancia, se caracteriza por presentar eritema y descamación Eccema crónico: propio de la edad adulta, sus signos clínicos son básicamente liquenificación e hiperqueratosis Los tres tipos de eccema pueden coincidir en el mismo paciente Williams HC. Boca Raton: CRC Press, 1997. Linnet J. Br J Dermatol 1999;140:268–72. Eccema atópico: distribución de las lesiones 4 Eccema atópico: cronología 1. La del lactante: Se inicia en cara, durante los primeros meses de vida. Predomina en mejillas, cuello y pliegues, respetando el triángulo central de la cara. Afectando también tercio superior de tronco y superficies de extensión de las extremidades. Predomina el eccema agudo (+ exudativa) 2. La del escolar o infantil: De los 4 a los 14 años de edad Las lesiones (placas eccematosas o liquenificadas) afectan pliegues de flexión de codos, huecos popliteos, cuello, muñecas, párpados o región peribucal. Predomina el eccema subagudo y crónico (+ liquenificado) Eccema atópico: cronología 3. La del Adulto: Se presente de los 15 a los 23 años de edad Fundamentalmente afecta a cara, cuello, superficies de flexión de extremidades y dorso de manos y pies Puede presentar placas de liquenificación debido al rascado crónico de las lesiones 5 Eccema atópico: evolución clínica Inicia durante la lactancia en 80% de los afectados, no siempre se observan todas las fases, ni sigue la secuencia mencionada, la severidad y extensión varían con el paciente En la fase aguda predominan las lesiones exudativas y en la crónica la liquenificación como consecuencia del rascado. En un elevado porcentaje de pacientes la evolución natural tiende a la mejoría o a la curación en la pubertad. Eccema atópico: manifestaciones en el niño y adulto Eccema en cara o cuello Eccema en pliegues antecubitales o poplíteos Eccema en muñecas o tobillos Eccema en manos o pies Pitiriasis alba, o eccema numular en brazos o piernas, o eczema en porción superior de tronco incluyendo eczema del pezón Arenas R. Dermatología, Atlas Diagnóstico y tratamiento. México: Mc Graw-Hill, 1996 6 Eccema atópico: diagnóstico diferencial El El diagnóstico diagnóstico diferencia diferencia depende depende de de la la edad edad del del paciente, paciente, debe debe realizarse realizarse con: con: Dermatitis Dermatitis seborreica seborreica básicamente básicamente en en la la primera primera infancia infancia Psoriasis Psoriasis Infecciones Infecciones fúngicas: fúngicas: básicamente básicamente con con dermatitis dermatitis plantar plantar yy acrovesiculosis acrovesiculosis Dermatitis Dermatitis de de contacto contacto alérgica: alérgica: se se circunscribe circunscribe aa la la zona zona de de contacto contacto con con el el alergeno. alergeno. Grupo Grupo de de síndromes síndromes complejos complejos que que asocian asocian lesiones lesiones semejantes semejantes aa la la dermatitis dermatitis atópica atópica como como el el Sindrome Sindrome ee Wiscott Wiscott Aldrich, Aldrich, Sd. Sd. Hiper Hiper IgE,… IgE,… Sarna, Sarna, afecta afecta aa la la espalda, espalda, palmas palmas yy plantas, plantas, áreas áreas generalmente generalmente no no afectadas afectadas en en la la DA, DA, prurito prurito en en otros otros miembros miembros de de la la familia, familia, demostración demostración del del ácaro ácaro y/o y/o huevos huevos en en el el raspado raspado de de las las vesículas vesículas Eccema atópico: tratamiento convencional Tratamiento sintomático Emolientes para la piel seca Corticoides tópicos administrados de manera intermitente para los signos y los síntomas del eccema atópico (tratamiento convencional) Otros tratamientos incluyen: – antihistamínicos – fototerapia – derivados del alquitrán – corticoides sistémicos Hepburn D. Adv Dermatol 1994;9:225–54. Raimer SS. Clin Pediatr 2000;39:1–14. 7 ¿ Qué es Pimecrolimus ? ¿Qué Pimecrolimus es un fármaco de naturaleza no corticoidea que actúa de forma selectiva inhibiendo las citocinas inflamatorias, y que ha sido específicamente desarrollado para tratar las enfermedades inflamatorias de la piel. Stuetz A. Seminars Cutan Med Surg 2001;20(4):233–41. Pimecrolimus actúa sobre un paso crucial en la patogenia del eccema atópico m Pi lim ro ec us Pimecrolimus crema 1% inhibe la sintesis y liberación de las citocinas inflamatorias en los linfocitos T. De esta forma, reduce el picor y eritema asociados al eccema atópico Stuetz A. Seminars Cutan Med Surg 2001;20(4):233–41 Griffiths CEM. British Journal of Dermatololgy 2001; 144: 679 - 681 8 Esquema del mecanismo de acción Linfocito T Pimecrolimus Pimecrolimus Célula Presentadora Antígeno Macrofilina-12 Inhibe Receptor de la Célula T Calcineurina Calcineurina cNF-AT cNF cNF-AT X Defosforilación cNF-AT P P cNF cNF-AT P Citocinas (IL(IL-2,IL2,IL-4) NF-AT NF NF-AT Transcripción Nuclear Citocina Citocina IL-4... IL IL-4... cNF-AT: factor nuclear de linfocitos T activadas Receptor Citocinas Proliferación Proliferación Stuetz A. Seminars Cutan Med Surg 2001;20(4):233–41. PIMECROLIMUS Perfil de seguridad y tolerabilidad 9 Pimecrolimus actúa selectivamente en la piel Penetración Penetración yy permeabilidad permeabilidad en en la la piel piel Permeabilidad Permeabilidad aa través través de de la la piel piel11 8,0 8,0 0,40 0,40 7,0 7,0 0,35 0,35 6,0 6,0 0,30 0,30 Flujo (µg/ml/h) (µg/ml/h) Flujo Concentración en en la la piel piel (µg/cm (µg/cm22)) Concentración Penetración Penetración dentro dentro de de la la piel piel11 5,0 5,0 4,0 4,0 3,0 3,0 2,0 2,0 0,25 0,25 0,20 0,20 0,15 0,15 0,10 0,10 0,05 0,05 1,0 1,0 0,0 0,0 0,00 0,00 Pimecrolimus Pimecrolimus Tacrolimus Tacrolimus Pimecrolimus Pimecrolimus Tacrolimus Tacrolimus 11Piel humana Piel humana in in vitro vitro Billich Billich et et al, al, JID JID 119:346, 119:346, Ann Ann Dermatol Dermatol Venereol Venereol 129: 129: 1S692 1S692 (2002) (2002) 00 22 44 66 88 10 10 Día Día 11 66 66 Día Día 13 13 Día 55 Día Concentraciones sanguineas sanguineas de de Tacrolimus Tacrolimus (ng/ml) (ng/ml) Concentraciones Concentraciones sanguineas sanguineas de de Pimecrolimus Pimecrolimus (ng/ml) (ng/ml) Concentraciones Pimecrolimus actúa selectivamente en la piel Tiempo Tiempo (Horas) (Horas) 00 22 44 66 88 10 10 Día Día 11 66 66 Día Día 55 Día Día 13 13 Tiempo Tiempo (Horas) (Horas) La La línea línea de de puntos puntos suspensivos suspensivos indica indica el el límite límite de de cuantificación cuantificación Draelos Z D et al. AAD 2004; P13 10 Pimecrolimus tiene un elevado perfil lipofílico Pimecrolimus Pimecrolimus es es 88 veces veces más más lipofílico lipofílico que que tacrolimus tacrolimus Hidrofílico Lipofílico Tacrolimus 100 80 60 40 20 0 I I 6.88 15.67 I 0 Pimecrolimus Tiempo (min) Incremento de Lipofilicidad Stuetz et al, Seminars Cutan Med Surg 2001;20:233-241 Billich et al, JID 119:346, Ann Dermatol Venereol 129: 1S692 (2002) Pimecrolimus tiene un mecanismo de acción selectivo Efecto Pimecrolimus Corticosteroides Tópicos Linfocitos T Si Si Queratinocitos No Si Células de Langerhans No Si Fibroblastos No Si Células Endoteliales No Si Atrofia en la piel No Si Telangiectasias Permeabilidad a través de la Piel No Si Mínima Si No Si Efectos adversos Sistémicos* • Pueden producir supresión del eje Hipotálamo – Hipofisario-suprarrenal Stuetz A et al. Semin Cutan Med Surg 2001;20:233–41 Grassberger M et al. Br J Dermatol 1999;141:264–73 Stuetz A et al. J Invest Dermatol 2002;119:347 Billich A et al. Ann Dermatol Venereol 2002;129:IS693 Meingassner JG et al. Br J Dermatol 1997;137:568–76 Queille-Roussel C et al. Br J Dermatol 2001;144:507–13 Billich A et al. J Invest Dermatol 2002;119:346 11 Pimecrolimus no produce depleción de las células de Langerhans en contraste con los corticoides Células/unidad de área 1.000 724 800 705 600 400 200 34 0 0 Controles* Pimecrolimus (1,0%) Clobetasol (0,05%) 16 Betametasona Hidrocortisona (0,1%) (1,0%) Número de células dendríticas en capas epidérmicas de origen murino tras 5 días de tratamiento tópico *Tratamiento con solvente Aberer W. J Immunol 1984;133:792–7 (Ratón). Ashworth J. Br J Dermatol 1988;118:457–69 (Hombre). Cambio en grosor de la piel (Ultrasonidos), % Pimecrolimus no causa atrofia en la piel 0 0 8 15 22 29 Pimecrolimus 1% Vehículo -2 -4 -6 -8 Betametasona -10 -12 -14 (p<0.001 vs Elidel) Días Triamcinolona (p<0.001 vs Elidel) -16 Pimecrolimus Queille-Roussel C et al. Br J Dermatol 2001;144:507–13 12 Pimecrolimus: Perfil de seguridad No es Genotóxico No es Antigénico No es Fototóxico No es Fotoalérgico No es Fotocarcinogénico No es Atrofogénico Ficha Ficha Técnica Técnica Pimecrolimus: resumen perfil de seguridad En lactantes, niños y adultos tratados por más de 1 año en un 92% de su área corporal: Mínima absorción sistémica Amplio margen de seguridad Inexistencia de efectos adversos clínicamente relevantes La respuesta de recuerdo antigénico en los pacientes pediátricos tratados con Pimecrolimus es comparable a la de los pacientes tratados con terapia convencional 13 Pimecrolimus: buen perfil de tolerabilidad Pimecrolimus puede usarse en todas las partes del cuerpo, incluidas cara y cuello Debido al bajo nivel de absorción sistémica no existen restricciones: En la dosis diaria total aplicada En la extensión de la superficie corporal a tratar En la duración del tratamiento Ficha técnica Efectos adversos más comunes en la zona de aplicación Efectos Efectos adversos adversos en en la la zona zona de de aplicación aplicación En En lactantes lactantes Eritema Eritema En En niños niños Sensación Sensación de de quemazón quemazón En En adultos adultos Sensación Sensación de de quemazón quemazón Valor Valor P P11 Pimecrolimus Pimecrolimus (n (n == 204) 204) Vehículo Vehículo (n (n == 46) 46) 6,5 6,5 % % 14,7 14,7 % % Pimecrolimus Pimecrolimus (n (n == 474) 474) Vehículo Vehículo (n (n == 237) 237) 10,5 10,5 % % 9,3 9,3 % % Pimecrolimus Pimecrolimus (n (n == 96) 96) Vehículo Vehículo (n (n == 96) 96) 3,2 3,2 % % 2,9 2,9 % % 0,104 0,104 0,484 0,484 -- 11Valor P desde la primera visita para análisis; log-rank test; Valor P desde la primera visita para análisis; log-rank test; Kapp A et al. J Allergy Clin Immunol 2002;110::277–84 Wahn U et al. Pediatrics 2002;110:e2,158–9 Meurer M et al. Dermatology 2004; 208: 365-372 14 PIMECROLIMUS Perfil de eficacia PIMECROLIMUS Control Control de de la la sintomatología sintomatología aguda aguda 15 Pimecrolimus, control de la sintomatología aguda (niños) Eficacia analizada según la evaluación del prurito en niños: 61,4 % Pimecrolimus, n=267 70 Sujetos con prurito leve o sin prurito (%) Vehículo, n=136 60 *** *** *** P≤ 0,001 50 *** *** *** 40 30 20 10 0 Situación Basal 8* 15 22 29 43 Día *Día 8 = primera visita Eichenfield F. J Am Acad Dermatol 2002;46:495–504. Pimecrolimus, control de la sintomatología aguda (niños) Resolución del prurito en niños Pimecrolimus Vehículo 40 Porcentaje de Pacientes P=0.008 30 p=0.04 p=0.008 20 P=0.003 p=0.02 10 0 1 2 3 4 Días 5 6 7 FowlerJ et al. AAD 2004; P235 16 Pimecrolimus, control de la sintomatología aguda (lactantes) Pimecrolimus Eficacia analizada según la gravedad prurito en lactantes *** 80 *** *** Vehículo *** *** Sujetos con prurito leve o sin prurito (%) 70 60 50 *** P≤ 0,001 40 30 20 10 0 Situación Basal 8* 15 22 Día 29 43 Ho V et al. J Pediatrics 2003;142:155–62 Pimecrolimus, control de la sintomatología aguda (adultos) Resolución del prurito adultos (pacientes con DA moderada) Pimecrolimus Pimecrolimus crema crema 11 % % Control Control Pacientes % % Pacientes ** pp << 0,01 0,01 ** ** pp << 0,001 0,001 *** *** pp << 0,0001 0,0001 Días Días Meurer M et al. Dermatology 2004; 208: 365-372 17 Pimecrolimus, control de la sintomatología aguda (niños) En En niños, niños, Pimecrolimus Pimecrolimus es es especialmente especialmente eficaz eficaz en en el el tratamiento tratamiento de de la la dermatitis dermatitis atópica atópica en en cara cara yy cuello cuello Cambio medio del EASI desde la situación basal (%) 30 20 Cara/c uello Todo el cuerpo 10 0 Vehículo cara/cuello Vehículo global Pimecrolimus global Pimecrolimus cara/cuello -10 -20 -30 -40 Todo el cuerpo -50 Cara/cuello -60 -70 Situación Basal 8* 15 22 29 43 Día *Día 8 = primera visita Eichenfield F. J Am Acad Dermatol 2002;46:495–504. Pimecrolimus, control de la sintomatología aguda (niños) Eficacia analizada según el índice IGA en niños: 35 30 IGA ( 0 – 1) Éxito del tratamiento (%)1 40 25 Pimecrolimus, n=267 *** Vehículo, n=136 * * P≤ 0,05 ** P≤ 0,01 *** P≤ 0,001 *** *** 20 15 ** 10 5 0 Situación Basal 8* 15 22 29 43 Día 1Evaluación global del investigador (IGA) de 0 (ausencia de sintomatología) o 1 (casi ausencia de sintomatología) *Día 8 = primera visita Eichenfield F. J Am Acad Dermatol 2002;46:495–504. 18 Pimecrolimus, control de la sintomatología aguda (lactantes) Eficacia analizada según el índice EASI estudio en lactantes: Fase doble ciego Cambio medio del EASI1 desde la situación basal (%) 0 Fase abierta ‡ -10 Vehículo -20 Pimecrolimus, n=68 -30 Pimecrolimus, n=130 -40 -50 -60 -70 -80 -90 Todos los pacientes pimecrolimus desde día 43 -100 Situación Basal 43 71 99 Día 141 183 1EASI: Índice de intensidad y área del eccema ‡Valor P al día 43 (P< 0,001) para comparar el tratamiento (Pimecrolimus vs vehículo) basándose en el índice EASI, y ajustando el centro y la situación base con ANCOVA Ho V et al. J Pediatrics 2003;142:155–62 Pimecrolimus, control de la sintomatología aguda (adultos) Proporción de pacientes evaluados como éxito terapéutico IGA 0 - 2 (%) Proporció ón de xito (IGA –2) Proporci 00–2) Proporción de pacientes pacientes adultos adultos tratados tratados con con ééxito (IGA 0– 80 Pimecrolimus, n=96 Tratamiento convencional, n=96 70 60 50 40 30 20 10 0 Situación Basal 4 8 12 16 20 24 Semana Meurer M. Póster (P108) pag 43. Presentado en 60th Annual Meeting of the American Academy of Dermatology 2002. New Orleans (EE.UU.). Meurer M. Ann Dermatol Venereol 2002;129 (cahier 1):1S247 (IC1244). Meurer M. Dermatology August 2002 19 Pimecrolimus, control de la sintomatología aguda (adultos) Mejora del EASI (sub-estudio en pacientes con DA moderada) Control Control Cambio medio medio del del EASI EASI (%) (%) Cambio Pimecrolimus Pimecrolimus crema crema 11 % % ** pp << 0,01 0,01 ** ** pp << 0,001 0,001 *** *** pp << 0,0001 0,0001 Semanas Semanas Meurer M et al. Dermatology 2004; 208: 365-372 PIMECROLIMUS Eficacia Eficacia en en la la prevención prevención de de brotes brotes yy en en el el control control de de la la sintomatología sintomatología aa largo largo plazo plazo 20 Pimecrolimus, control de la aparición de brotes a largo plazo En adultos el tiempo hasta la aparición del primer brote fue 5 veces más largo con pimecrolimus respecto al grupo control Pimecrolimus Pimecrolimus 1 % Tratamiento convencional 144 días X5 Control 26 días Meurer M et al. Dermatology 2002;205:271–277 Pimecrolimus, control de la aparición de brotes a largo plazo Pacientes que finalizaron 6 meses de estudio con 0 brotes Pacientes (%) con 0 brotes 80 70 60 Pimecrolimus *** *** 68 Control 61 50 *** 40 45 30 30 34 20 19 10 0 Lactantes 1 *** p < 0.001: Van Elteren test Niños 2 Adultos 3 Kapp A et al. J Allergy Clin Immunol 2002;110:277–84 Wahn U et al. Pediatrics 2002;110:e2,158–9 Meurer M et al. Dermatology 2002;205:271–7 21 Pimecrolimus, control de la aparición de brotes a largo plazo Análisis del tiempo transcurrido hasta el primer brote (en lactantes) Proporción de individuos con 0 brotes Pimecrolimus Control Kapp A et al. J Allergy Clin Immunol 2002;110:277–84 Días Pimecrolimus, control de la sintomatología a largo plazo En ños: ón rrápida ápida yy sostenida ínicos yy de ni os: reducció reducci cl En niñ niños: reducción sostenida de de los los signos signos clí clínicos de las las ááreas reas afectadas ( Datos 1 a ñ o ) afectadas (Datos 1 año) Pimecrolimus, n = 474 Tratamiento convencional, n = 237 Cambio medio del EASI desde la situación basal (%) 0 -10 -20 -30 -40 -50 -60 -70 Situación Basal 43 99 183 Día 267 365 Wahn U et al. Pediatrics 2002;110:e2,158–9 22 Pimecrolimus, disminuye la necesidad de corticoides tópicos D ías de ón de pacientes adultos ópico) utilizaci At Días de utilizació utilización de corticoides corticoides ((pacientes adultos con con E. E. Ató Atópico) Pimecrolimus, n=96 Tratamiento convencional, n=96 * 70 60,9 60 Días 50 40 30 22,3 20 10 0 Adultos Meurer M. Póster (P108) pag 43. Presentado en 60th Annual Meeting of the American Academy of Dermatology 2002. New Orleans (EE.UU.). Meurer M. Ann Dermatol Venereol 2002;129 (cahier 1):1S247 (IC1244). Meurer M. Dermatology August 2002 Eficacia Facial en adultos Antes Después 23 Eficacia de Elidel en adultos Después Antes Resumen de eficacia El nuevo tratamiento con Pimecrolimus fue más efectivo que el tratamiento convencional Pimecrolimus, cuando es usado desde los primeros signos o síntomas de la DA previene la aparición de brotes Pimecrolimus es el primer tratamiento “no corticoideo” de uso tópico clínicamente probado, que previene los brotes y reduce o elimina el uso de corticoides tópicos Eficacia demostrada en lactantes , niños y adultos. Kapp A et al. J Allergy Clin Immunol 2002;110:277–84 Wahn U et al. Pediatrics 2002;110:e2,158–9 Meurer M et al. Dermatology 2002;205:271–7 24 Manejo global del paciente con Pimecrolimus Pauta terapéutica de Pimecrolimus Tratamiento del brote En el tratamiento del brote , pimecrolimus debe usarse dos veces al día mientras persistan los signos y síntomas. Tratamiento preventivo de los brotes Para prevenir la aparición de brotes de la enfermedad , pimecrolimus debe utilizarse ante la primera aparición de signos y síntomas . Mientras persistan los signos y síntomas se recomienda la aplicación de pimecrolimus dos veces al día. Ficha técnica 25 Pimecrolimus: conclusiones generales Es un tratamiento eficaz, “no corticoideo” y con selectividad cutánea. Tiene un buen perfil de seguridad y tolerabilidad. Tambien indicado para el tratamiento de zonas sensibles, cara y cuello. Mejora el prurito de forma significativa en los tres primeros días. Previene la aparición de los brotes si se aplica ante los primeros signos y síntomas. Se presenta en crema al 1% que debe aplicarse dos veces al día. back-up 26 Pimecrolimus: mecanismo de acción Pimecrolimus actúa de forma selectiva en la piel inhibiendo la activación de: Î Linfocitos T (células esenciales en la patogenia de la dermatitis atópica) Î Mastocitos Stuetz A. Seminars Cutan Med Surg 2001;20(4):233–41. Pimecrolimus, ausencia de interacción con vacunas Porcentaje de pacientes con valores de anticuerpos protectores Pimecrolimus Literatura 70,1 Rubeola 84,4 79 Sarampión 88,5 86 88,6 Difteria 92 Tetanos 93,6 % positivos Kapp A JEADV 2003. Vol 17 suppl 3 Abs P 22-40 27 Pimecrolimus: Perfil de seguridad Fotobiología Foto-carcinogenicidad en ratón – Pimecrolimus no tiene efecto en la aparición de tumores en la piel vs vehículo – Pimecrolimus no tiene potencial fotocarcinogénico según este modelo No existe evidencia de potencial fototóxico en el modelo animal y en voluntarios sanos Según el conocimiento actual, no se requieren medidas específicas de fotoprotección en humanos, más allá de la medidas normales de protección Ebelin ME. JEADV 1998;11 (Suppl 2):S270. Queille-Roussel C. Br J Dermatol 2001;144:507–13. 28
